Geodon

Para el manejo de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos

ComposiciÓn cualitativa y cuantitativa

: Ingredientes activos: Cápsulas que contienen monohidrato de hidrocloruro de ziprasidona equivalente a 40, 60 y 80 mg de ziprasidona.

Forma farmacÉutica

: Ziprasidona está disponible en cápsulas para la administración oral: 40 mg, cápsulas azules, núm. 4, marcadas con el nombre ?Pfizer? y ZDX 40.
60 mg, cápsulas blancas, núm. 3, marcadas con el nombre ?Pfizer? y ZDX 60.
80 mg, cápuslas blancas/azules, núm. 2, marcadas con el nombre ?Pfizer? y ZDX 80.
Indicaciones terapéuticas : Ziprasi­dona está indicado en el manejo de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, en el mantenimiento de la mejoría clínica y prevención de la recaída durante una terapia de continuación.
La eficacia de ziprasidona en el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de esquizofrenia fue establecida en estudios clínicos, controlados, activos y con placebo, en un periodo de 4 y 6 semanas de duración, en pacientes hospitalizados que experimentaron una exacerbación aguda de la enfermedad.
En un estudio clínico controlado con placebo, de 52 semanas, en pacientes internos estables crónicos, ziprasidona fue significativamente efectivo frente a placebo en la prevención de la recaída de esquizo­frenia, y demostró una mejoría continua en los síntomas negativos primarios y en el funcionamiento global (psicológico, social y ocupacional).
Se realizó un análisis del efecto de ziprasidona en pacientes con síntomas depresivos clíni­camente significativos, definido como ³ 14 en la Escala de Puntuación de la Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), en dos estudios multicéntricos controlados con placebo en esquizofrenia aguda. Una mejoría estadís­ticamente significativa frente a placebo (p > 0.05) en MADRS, se observó en estos estudios en los pacientes que recibieron 60 y 80 mg dos veces al día.

PosologÍa y mÉtodos de administraciÓn

: Oral.
Adultos: La dosis recomendada es de 40 mg dos veces al día, ingerida con alimentos (véase Propiedades farmacocinéticas). La dosificación diaria puede, posteriormente, ser ajustada de acuerdo con el estado clínico individual hasta un máximo de 80 mg dos veces al día. Si se indica, la dosis máxima recomendada puede alcanzarse, incluso, al tercer día de tratamiento.
Niños: La eficacia y seguridad en niños menores de 18 años no han sido establecidas.
Ancianos: No se requiere ningún ajuste en la dosificación para pacientes ancianos (65 años y mayores).
En deficiencia renal: No se requiere ningún ajuste en la dosificación para pacientes con deficiencia renal.
En deficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática, de leve a moderada, deben considerarse dosis más bajas. No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática severa, por lo tanto, ziprasidona debe ser utilizado con precaución en este grupo (véase Propiedades farmacociné­ticas).
En fumadores: No se requiere ningún ajuste en la dosificación para pacientes que fuman.

Contraindicaciones

: Hipersensibilidad conocida a ziprasidona o a cualquiera de los excipientes.
Prolongación conocida del intervalo QT, incluyendo el síndrome QT prolongado. Infarto agudo del miocardio, insuficiencia cardiaca descom­pensada, arritmias cardiacas que requieren tratamiento con medicamentos antiarrítmicos de clase I y III (véase Advertencias y precauciones especiales para el uso).

Advertencias y precauciones especiales para el us

: Intervalo QT: Ziprasidona produce una prolongación de leve a moderada en el intervalo QT. En la base de datos de estudios clínicos, previos al mercadeo, con la formulación oral, la incidencia de la prolongación QTc superior a 500 msec fue de 2 en un total de 3,095 (0.06%) de los pacientes tratados con ziprasidona, y uno en un total de 440 (0.23%) en los pacientes tratados con placebo. Algunos medicamentos, incluyendo los antiarrítmicos de clase I y III, que prolongan el intervalo QT mayor a 500 msec han sido asociados con una aparición rara de brote de ondas (torsades de pointes), una arritmia que pone en peligro la vida. La bradicardia, el desequilibrio de electrólitos o el uso concomitante con otros medicamentos que prolongan el QT pueden aumentar el riesgo de aparición de arritmia. Por lo tanto, ziprasidona debe ser utilizado con precaución en pacientes con estos factores de riesgo. Si los síntomas cardiacos sugestivos de arritmias son observados o reportados durante el tratamiento, entonces, debe efectuarse un diagnóstico cardiaco apropiado. Si el intervalo QTc es mayor a 500 msec, se recomienda que el tratamiento sea suspendido (véase Contraindicaciones).
Así como con otras drogas antipsicóticas y placebo, muerte súbita inexplicada ha sido reportada en pacientes que están tomando ziprasidona a las dosis recomendadas. La experiencia de premercadeo de la ziprasidona no ha revelado aumento de riesgo de mortalidad comparada con muchas de las otras drogas antipsicóticas o placebo, pero el tiempo de exposición fue limitado. Sin embargo, dado que la ziprasidona produciría mayor prolongación del QT, comparada con otras drogas antipsicóticas, esto podría aumentar la posibilidad de muerte súbita con ziprasidona, comparado con otros medicamentos disponibles para el tratamiento de esquizofrenia. Esta posibilidad debe tomarse en cuenta a la hora de decidir entre las drogas alternativas.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM): En los estudios clínicos previos al mercadeo, no hubo casos reportados de SNM en pacientes que recibieron ziprasidona. El SNM, es un complejo potencialmente fatal que ha sido reportado en asociación con medicamentos antipsicóticos. Las manifestaciones ­clínicas del SNM son: hiperpirexia, rigidez muscular, ­alteración del estado mental y evidencia de la inestabilidad auto­nómica (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y disritmia cardiaca). Otros signos adicionales son: creatininfosfoci­nasa elevada, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM, o presenta fiebre elevada inexplicable, sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo ziprasidona, deben ser suspendidos.
Discinesia tardía: Al igual que con otros antipsicó­ticos, existe un potencial de que ziprasidona ocasione discinesia tardía y otros síndromes tardíos extrapira­midales después del tratamiento a largo plazo. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, debe considerarse la reducción de la dosis o suspensión de ziprasidona.
Convulsiones: Al igual que con otros anti­psicóticos, se recomienda precaución cuando se trata a pacientes con una historia de convulsiones.
Medicamentos del SNC/alcohol: Dado los efectos primarios de ziprasidona en el sistema nervioso central (SNC) debe tenerse precaución cuando se toma en combinación con otros agentes que actúan centralmente, incluyendo alcohol y medicamentos que actúan en los sistemas dopaminérgico y serotonérgico.

Interacciones con otros medicamentos y otras form

­RACCIÓN: Efecto de ziprasidona en otros medicamentos: En la utilización de microsomas hepáticos humanos, ziprasidona no demostró un efecto inhibitorio sobre CYP1A2, CYP2C9 ó CYP2C19. La concentración de ziprasidona requerida para inhibir el CYP2D6 y CYP3A4 in vitro es por lo menos 1,000 veces más alta que la concentración libre que puede esperarse in vivo. No es probable que ziprasidona ocasione interacciones del medicamento, clínicamente importantes, medidas por estas enzimas.
Dextrometorfano: Consistente con los resultados in vitro, un estudio en voluntarios sanos normales demostró que ziprasidona no alteró el metabolismo CYP2D6 mediado del dextro­metorfano a su metabolito principal, dextrorfano.
Anticonceptivos orales: La administración de ziprasidona no produce un cambio significativo en la farmacocinética del estrógeno (etinilestradiol, un sustrato CYP3A4) o componentes de progesterona.
Litio: La coadministración de ziprasidona no tiene efecto alguno en la farmacocinética del litio.
Enlace a proteínas: Ziprasidona se une extensamente a las proteínas del plasma. El enlace in vitro de proteínas del plasma de ziprasidona no fue alterado por warfarina o propranolol, dos medicamentos altamente enlazados a proteínas, ziprasidona tampoco alteró la unión de estos medicamentos en el plasma humanos. Por lo tanto, no es probable que exista potencial para las interacciones medicamentosas con ziprasidona debido a desplazamiento.
Efectos de otros medicamentos en ziprasi­dona: Ziprasidona es metabo­lizada por aldehído oxidasa y a una menor extensión por CYP3A4. No se conocen inhibidores clínicamente relevantes o induc­tores de aldehído oxidasa. Ketoconazol (400 mg/día), un inhibidor CYP3A4 potente, produjo un incremento de aproximadamente 35% en la exposición a ziprasi­dona (ABC y Cmáx). Carbamacepina 200 mg dos veces al día, un inductor del CYP3A4, produjo una reducción de 36% en la exposición a ziprasidona. Estos cambios ocasionados por ketoconazol o carba­macepina no tienen probabilidad de ser clínicamente importantes. Cimetidia, un inhibidor no específico del CYP, no afectó significativamente la farmacocinética de ziprasidona.
Antiácidos: Dosis múltiples de antiácidos que contienen aluminio y magnesio no afectaron la farmacocinética de ziprasidona.
Benzatropina, propranolol, lorazepam: La evaluación farmacocinética de las concentraciones séricas de ziprasidona de pacientes en estudios clínicos no han revelado evidencias de interacciones clínicamente significativas con benzatropina, propranolol o lorazepam.

Embarazo y lactancia

: Los estudios de toxicidad reproductiva con ziprasidona oral no han demostrado efectos adversos sobre los procesos de reproducción, además de aquellos secundarios a la toxicidad materna resultante de un efecto farmacológico exagerado con dosis iguales o mayores, 17.5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD). No existe evidencia de teratogenicidad en ningún nivel de dosis (véase Datos preclínicos de seguridad).
Uso en el embarazo: No se han llevado a cabo estudios en mujeres embarazadas. Por lo tanto, las mujeres con potencial de procreación, que reciben ziprasidona, deben recibir la recomendación de utilizar un método anticonceptivo apropiado. En vista de que la evidencia humana es limitada, la administración de ziprasidona no se recomienda durante el embarazo, a menos que el beneficio esperado para la madre sobrepase el potencial de riesgo del feto.
Uso en la lactancia: No se conoce si ziprasidona es excretada en la leche materna. Debe aconsejarse a las pacientes no amamantar a un infante si están recibiendo ziprasidona.
Efectos sobre la capacidad de manejo y uso de maquinaria: Al igual que con otros medicamentos psicoactivos, ziprasidona puede ocasionar somnolencia. Los pacientes deben ser advertidos acerca de la operación de maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que razonablemente estén seguros que ziprasidona no los afecta adversamente.

Efectos indeseables

: Ziprasidona es generalmente bien tolerada. En estudios clínicos controlados con placebo a corto plazo, la frecuencia de eventos adversos asociados con el uso de ziprasidona (que tuvieron lugar en una frecuencia de ³ 3% y excedieron a placebo en ³ 2%) se identifican a continuación: Generales: Astenia.
Sistema nervioso periférico, central: Síndrome extrapiramidal (parkinsonismo).
Gastrointestinal: Náuseas.
Psiquiátrico: Somnolencia.
Respiratorio: Trastorno respiratorio (incluyendo síntomas gripales).
La incidencia de convulsiones fue rara, teniendo lugar en menos del 1% de los pacientes tratados con ziprasidona.
En estudios clínicos, a doble ciego, activos ­controlados, la escala de la carga del trastorno del movimiento, una medida compuesta de síntomas extrapiramidales, fue estadísticamente significativa (p £ 0.05) a favor de ziprasidona, frente a haloperidol y risperidona. Cambios comparables fueron observados en las escalas de Acatisia de Simpson Angus y Barnes para ziprasidona y para los pacientes tratados con placebo. Además, la incidencia de acatisia reportada y el uso de medicamentos anticolinérgicos fue mayor en los pacientes tratados con haloperidol y risperidona con respecto a ziprasidona.
La incidencia de aumento de peso corporal, registrada como un evento adverso en los estudios clínicos controlados con placebo, de dosis ajustada, a corto plazo de 4 y 6 semanas de duración, fue baja e idéntica a los pacientes tratados con ziprasidona y con placebo (ambas 0.4%). Hubo un incremento pequeño en el peso medio en los pacientes tratados con ziprasidona (0.5 kg), pero no en los que recibieron placebo. En un estudio clínico, controlado con placebo, de 52 semanas de duración, un aumento de peso medio de 0.5 kg fue observado en los pacientes de ziprasidona. En un estudio controlado con placebo durante un año se observó una pérdida del peso medio de 1-3 kg en los pacientes tratados con ziprasidona, en comparación con una pérdida media de 3 kg en los pacientes tratados con placebo.
Hubo únicamente incrementos transitorios de prolac­tina observados durante la dosificación crónica con ziprasidona, en un estudio clínico controlado con pla­-ce­bo de 52 semanas de duración. La tasa de suspensión de vida de eventos adversos fue similar en pacientes tratados con ziprasidona a aquellos tratados con placebo.

Sobredosis

: La experiencia con la sobredosis de ziprasidona es limitada. Con la sobredosis más grande ahora reportada, un paciente experimentó sedación, lenguaje confuso e hipertensión transitoria que tuvo lugar (200-95 mmHg) después de la ingestión de 3,240 mg, confirmados, de ziprasidona oral. El intervalo QTc máximo observado fue 478 msec, seis horas después de la ingestión. No se observaron cambios clínicamente significativos en el ritmo o función cardiacos, y el paciente recibió la orden de salida después de una observación nocturna en la sala de emergencia.
En los casos que se sospeche sobredosis, debe considerarse la posibilidad de una participación múltiple de medicamentos. No existe un antídoto específico para ziprasidona. En los casos de sobredosis aguda, debe establecerse y mantenerse la vía aérea y ase­gurar una ventilación y oxigenación adecuadas.
Debe considerarse el lavado gástrico (después de incubación, sí el paciente está inconsciente) y administración de carbón activado, en conjunto con un laxante.
La posibilidad de embotamiento, convulsiones y reacción distónica de la cabeza y cuello después de una sobredosis, puede crear un riesgo de aspiración con emesis inducida. El monitoreo cardiovascular debe comenzar inmediatamente y debe incluirse una vigilancia electrocar­diográfica continua para detectar posibles arritmias. Dado el alto enlace a proteínas de ziprasidona, no es probable que la hemodiálisis sea beneficiosa en el tratamiento de una sobredosis. Debe continuarse un monitoreo médico próximo y supervisión hasta que el paciente se recupere.

Propiedades farmacolÓgicas

: Propiedades farmacodinámicas: Estudios de enlace a receptores: Ziprasidona posee alta afinidad para los receptores de dopa­mina tipo 2 (D 2 ), y una afinidad sustancialmente más alta para los receptores de serotonina tipo 2 A (5HT 2A ). Ziprasidona también interactúa con los receptores de serotonina 5HT 2c , 5HT 1D y 5HT 1A donde su afinidad para estos sitios es igual o mayor que su afinidad para el receptor D 2 . Ziprasidona posee una afinidad moderada para los transportadores de serotonina neuronal y norepinefrina. Ziprasidona demuestra una afinidad moderada por los receptores de histaminas H (1) y alfa (1). El antagonismo en estos receptores ha estado asociado con somnolencia e hipotensión ortostá­tica, respectivamente. Ziprasidona demuestra una afinidad insignificante por los receptores muscarínicos M (1). El antagonismo en este receptor ha estado asociado con deficiencia de la memoria.
Estudios de receptores funcionales: Los estudios preclínicos adicionales fueron realizados para identificar los efectos agonistas o antagonistas de los receptores, en los cuales ziprasidona se enlaza con alta a moderada afinidad. Ziprasidona ha demostrado ser un antagonista, tanto en receptores de serotonina tipo 2 A (5HT 2A ) y dopamina tipo 2 (D 2 ). Se propone que la actividad antipsicótica está mediada en parte, a través de su combinación de actividades antagonistas. Ziprasidona también es un potente antagonista de los receptores 5HT 2c y 5HT 1D , un agonista potente en el receptor 5HT 1A , e inhibe la recaptación neuronal de norepinefrina y serotonina. Las propiedades de recaptación neuronal y serotonérgicas de ziprasidona están asociadas con la actividad antidepresiva. Además, el agonismo 5HT 1A ha estado asociado con efectos ansiolíticos. El antagonismo potente en el receptor 5HT 2c ha sido asociado con una actividad antipsicótica.
Estudios PET en humanos: Doce horas después de una dosis oral de ziprasidona, el bloqueo del receptor fue mayor a 80% para 5HT 2A y mayor que 50% para D 2 utilizando la tomografía de misión de positrones (PET).
Propiedades farmacocinéticas: Después de la administración oral de dosis múltiples de ziprasidona con alimentos, las concentraciones séricas pico ocurren típicamente de 6 a 8 horas después de la dosis. Ziprasidona demuestra una cinética lineal sobre la escala de dosificación terapéutica de 40-80 mg dos veces al día en individuos alimentados. La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 20 mg es 60% en estado de alimento. La absorción de ziprasidona se reduce 50% cuando ziprasidona es administrada bajo condiciones de ayuno.
La dosificación diaria, dos veces al día, generalmente conduce al alcance del estado de equilibrio en un lapso de tres días. Las exposiciones sistémicas en estado de equilibrio se relacionan con la dosis.
En estado de equilibrio, la vida media promedio de eliminación terminal de ziprasidona es aproximadamente 6.6 horas después de la dosificación oral. El aclaramiento sistémico promedio de ziprasidona administrado intra­venosamente es de 7.5 ml/min/kg y el volumen de distribución es aproximadamente de 1.5 l/kg. Ziprasidona se enlaza extensamente (> 99%) a las proteínas del plasma y su unión parece ser independiente de la concentración.
Ziprasidona se metaboliza extensamente después de la administración oral con una pequeña cantidad únicamente (< 1%) excretada en la orina o heces (< 4%), como droga, sin cambio alguno. Ziprasidona se aclara principalmente por medio de tres rutas metabólicas para producir cuatro metabolitos circulantes importantes, sulfóxido benzisotiazol piperazina (BITP), sulfona BITP, sulfóxido ziprasidona y S-metil-dihidro-zipra­sidona. Aproximadamente 20% de la dosis es excretada en la orina, con casi 66% eliminado en las heces. La ziprasidona sin cambio representa cerca de 44% del material total relativo a la dosis en el suero.
Los estudios in vitro indican que el CYP3A4 es el principal citocromo P-450 que cataliza el ­metabolismo oxidativo de ziprasidona. S-metil-dihidro-ziprasidona es generado en dos pasos catalizados por el aldehído oxidasa y tiolmetil­transferasa.
Ziprasidona, S-metil-dihidro-ziprasidona y sulfóxido de ziprasidona, cuando se probaron in vitro, comparten propiedades que pueden predecir el efecto que prolonga el QTc. S-metil-dihidro-ziprasidona es principalmente eliminado por excreción fecal y metabolismo CYP3A4 catalizado. El sulfóxido es eliminado a través de la extracción renal y por medio del metabolismo secundario catalizado por CYP3A4.
En un estudio clínico de fase I, ketoconazol inhibidor CYP3A4 (499 mg/día) incrementó < 40% las concentraciones séricas de ziprasidona. La concentración sérica de S-metil-dihidro-ziprasidona, en la Tmáx esperada de ziprasidona,­ aumentó 55% durante el tratamiento de keto­conazol. No se observó ninguna prolongación adicional QTc.
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de ziprasidona en individuos de ambos sexos, jóvenes y ancianos, después de la administración oral. La evaluación farmacocinética de las concentraciones séricas de ziprasidona, de los pacientes tratados oralmente, no ha revelado ninguna diferencia farmacocinética significativa entre los fumadores y no fumadores.
No se han observado diferencias marcadas en la farmacocinética de ziprasidona oral en pacientes con deficiencia moderada a severa en la función renal, en comparación con individuos que tienen función renal normal. Se desconoce si las concentraciones en el suero se incrementan en estos pacientes.
En casos de deficiencia de función hepática leve a moderada (Child-Pugh A o B) las concentraciones séricas de ziprasidona, después de la administración oral, fueron 30% más altas, y la vida media terminal fue aproximadamente 2 horas más prolongada que en individuos normales.
Datos preclínicos de seguridad : Los datos preclínicos de seguridad en ziprasidona no revelaron un peligro especial para los humanos, de acuerdo con estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico. La actividad de las enzimas hepáticas incrementadas y colestasis intra­hepática se observó en un estudio con perros, durante un periodo de seis meses, con una dosis de 40 mg/kg/día (12 veces la MRHD), en tanto que estos hallazgos no fueron observados en un es­tu­dio de un año con una dosis de 20 mg/kg/día (6 veces la MRHD). En estudios de reproducción en ratas y conejos, ziprasidona no demostró evidencias de teratogenicidad. Los efectos adversos sobre la fertilidad y número incrementado de cachorros ­nacidos muertos, pesos reducidos de los cachorros y desarrollo funcional retardado, se observaron con dosis que ocasionaron toxicidad maternal (p. ej. sedación, aumento de peso corporal disminuido).

Particularidades farmacÉuticas

: Lista de excipientes: Monohidrato de lactosa, almidón de maíz pregelatinizado, estearato de magnesio, gelatina, dióxido de titanio, indigotina.
Incompatibilidades principales: Ninguna conocida.
Durabilidad: 3 años.

Precauciones especiales para el almacenamiento

: Almacenamiento y manejo: Las cápsulas de Ziprasidona deben ser almacenadas a temperatura ambiente controlada, 15-30°C (59-86°F).

Naturaleza y contenidos del envase

: Lámina blister: Las cápsulas de ziprasidona se presentan en láminas blister de aluminio/en cajas que contienen 28 cápsulas.

Instrucciones para uso

/MANEJO: Ningún requisito especial.