Galvus Met Comprimidos Recubiertos

GALVUS MET

COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Tratamiento de diabetes tipo 2

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.

–

Denominacion generica:

Vildagliptina y metformina.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada comprimido contiene:
Vildagliptina	50 mg	50 mg	50 mg
Clorhidrato de metformina	500 mg	850 mg	1,000 mg
Excipiente, cbp	1 comp.	1 comp.	1 comp.

Indicaciones terapeuticas:

GALVUS MET^® está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, cuya diabetes no pueda controlarse suficientemente con una monoterapia de clorhidrato de metformina o de vildagliptina, o que ya estén en tratamiento con ambos fármacos, pero en comprimidos separados.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacocinética:

Absorción:

GALVUS MET^®: En los estudios de bioequivalencia de GALVUS MET^® con tres niveles de dosis (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg y 50 mg/1,000 mg), comparado con la asociación de comprimidos sueltos de vildagliptina y clorhidrato de metformina en las dosis correspondientes, se comprobó que el área bajo la curva de concentraciones en función del tiempo (AUC) y la concentración máxima (Cmáx.) de la vildagliptina y el clorhidrato de metformina que componen los comprimidos de GALVUS MET^® eran bioequivalentes a los de los comprimidos de estos componentes por separado.

Los alimentos no afectan ni el grado de absorción, ni la tasa de absorción de la vildagliptina de GALVUS MET^®. La Cmáx., y el AUC del clorhidrato de metformina de GALVUS MET^® disminuían 26 y 7%, respectivamente, cuando se administraba éste con alimentos. La administración con alimentos también retrasa la absorción del clorhidrato de metformina, como quedó reflejado en la Tmáx., (de 2.0 a 4.0 horas). Estas variaciones de la Cmáx. y el AUC son coherentes, pero inferiores a las observadas cuando el clorhidrato de metformina se administra en monoterapia con alimentos. Los efectos de los alimentos sobre la farmacocinética de la vildagliptina y el clorhidrato de metformina contenidos en GALVUS MET^® fueron similares a los que se observaron en la farmacocinética de cada uno de estos componentes cuando se administraban en monoterapia con alimentos.

Vildagliptina: Tras la administración oral en ayunas, la vildagliptina se absorbe rápidamente; las concentraciones plasmáticas máximas se registran a las 1.75 horas. La co-administración con alimentos reduce ligeramente la tasa de absorción de vildagliptina, lo cual se refleja en un descenso de 19% de las concentraciones máximas y en una demora del pico de concentración plasmática hasta las 2.5 horas. El grado de absorción no varía y los alimentos no modifican la exposición general (AUC).

Clorhidrato de metformina: La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg de clorhidrato de metformina administrado en ayunas es de 50 a 60%. En los estudios en que se han administrado dosis orales únicas de clorhidrato de metformina en comprimidos de 500 mg a 1,500 mg, y 850 mg a 2,250 mg, indican una ausencia de proporcionalidad con la dosis al aumentar la dosis, lo que se atribuye a una menor absorción y no a una alteración de la eliminación. Los alimentos reducen el grado de absorción y demoran ligeramente la absorción del clorhidrato de metformina, como demuestra el hecho de que la concentración plasmática máxima (Cmáx.) media descienda 40%, el área bajo la curva de concentración plasmática a lo largo del tiempo (AUC) descienda 25% y el tiempo en alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx.) se prolongue 35 minutos tras la administración de un único comprimido de 850 mg de clorhidrato de metformina con alimentos, comparado con la administración de un comprimido de idéntica dosis farmacéutica en ayunas. Se desconoce la trascendencia clínica de estos descensos.

Linealidad: La vildagliptina se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad oral absoluta de 85%. Las concentraciones plasmáticas máximas de vildagliptina y el AUC aumentan de forma casi proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéuticas.

Distribución:

Vildagliptina: La unión de la vildagliptina a proteínas plasmáticas es reducida (9.3%); la vildagliptina se distribuye por igual entre el plasma y los eritrocitos. El volumen medio de distribución de la vildagliptina en el estado estacionario tras la administración intravenosa (Vss) es de 71 lt., lo que indica que hay distribución extravascular.

Clorhidrato de metformina: El volumen aparente de distribución (V/F) del clorhidrato de metformina tras dosis orales únicas de 850 mg es, en promedio, de 654 ± 358 lt. Solamente un porcentaje insignificante de clorhidrato de metformina se une a las proteínas del plasma, a diferencia de las sulfonilureas, que se unen en 90% a dichas proteínas. El clorhidrato de metformina se distribuye entre los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y pautas de administración habituales del clorhidrato de metformina, las concentraciones plasmáticas estacionarias de este principio activo se alcanzan en un plazo de 24 a 48 horas y son generalmente inferiores a 1 µg/ml. En los ensayos clínicos controlados del clorhidrato de metformina, las concentraciones plasmáticas máximas de este principio activo no superaron los 5 µg/ml, incluso a las dosis máximas.

Metabolismo:

Vildagliptina: El metabolismo es la vía de eliminación principal de la vildagliptina en el ser humano y da cuenta de 69% de la dosis. El metabolito principal, LAY151, farmacológicamente inactivo, es el producto de la hidrólisis del grupo ciano; representa 57% de la dosis, seguido por el producto de la hidrólisis amídica (4% de la dosis). La DPP 4 contribuye parcialmente a la hidrólisis de la vildagliptina, como se ha constatado en un estudio in vivo en el que se utilizaron ratas con deficiencia de DPP 4. La vildagliptina no es metabolizada en grado cuantificable alguno por las enzimas del citocromo P450. Estudios in vitro han demostrado que la vildagliptina no inhibe, ni induce las enzimas del citocromo P450.

Excreción y eliminación:

Vildagliptina: Tras la administración oral de [¹⁴C]-vildagliptina, aproximadamente 85% de la dosis se elimina en la orina y 15% de la dosis se recupera en las heces. La excreción renal de la vildagliptina inalterada representa 23% de la dosis administrada por vía oral. Tras la administración intravenosa a sujetos sanos, la depuración plasmática total y la depuración renal de la vildagliptina son de 41 y 13 lt./hora, respectivamente. La semivida de eliminación tras la administración intravenosa es, en promedio, de unas 2 horas. La semivida de eliminación tras la administración oral es, en promedio, de unas 3 horas e independiente de la dosis.

Clorhidrato de metformina: Los estudios de administración intravenosa de dosis únicas a sujetos normales demuestran que el clorhidrato de metformina se elimina inalterado en la orina y no es metabolizado en el hígado (no se ha identificado ningún metabolito en el ser humano), ni excretado en la bilis. La depuración renal es unas 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo cual indica que la vía de eliminación principal es la secreción tubular. Tras la administración oral, aproximadamente 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal durante las primeras 24 horas, con una semivida de eliminación plasmática de cerca de 6.2 horas. En la sangre, la semivida de eliminación es de unas 17.6 horas, lo que indica que la masa eritrocítica puede ser un compartimento de distribución.

Poblaciones especiales:

Sexo:

Vildagliptina: No se observaron diferencias en la farmacocinética de la vildagliptina entre varones y mujeres de edades e índices de masa corporal (IMC) ampliamente distintos. El sexo biológico no afecta la inhibición de la DPP 4 ejercida por la vildagliptina.

Clorhidrato de metformina: Los parámetros farmacocinéticos del clorhidrato de metformina no presentaron diferencias significativas entre los sujetos normales y los pacientes con diabetes de tipo 2 cuando se analizaron según el sexo (hombres = 19, mujeres = 16). Asimismo, en los estudios clínicos controlados que se realizaron en pacientes con diabetes de tipo 2, el efecto antihiperglucemiante del clorhidrato de metformina en los varones fue comparable al de las mujeres.

Obesidad:

Vildagliptina: El IMC no repercute en absoluto en los parámetros farmacocinéticos de la vildagliptina. El IMC no afecta la inhibición de la DPP 4 que ejerce la vildagliptina.

Insuficiencia hepática:

Vildagliptina: Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de la vildagliptina en sujetos con insuficiencia hepática de grado leve, moderado y grave según la puntuación de Child-Pugh (desde 6 puntos para la insuficiencia leve hasta 12 para la grave), comparados con sujetos con función hepática normal. La exposición a vildagliptina (100 mg) tras una sola dosis descendió en los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada (20 y 8%, respectivamente), mientras que en los aquejados de insuficiencia hepática grave aumentó 22%. La variación máxima (aumento o disminución) de la exposición a vildagliptina es de 30% aproximadamente, lo cual no se considera clínicamente significativo. No se observó ninguna correlación entre el grado de insuficiencia hepática y las variaciones de exposición a la vildagliptina.

No se recomienda el uso de vildagliptina en pacientes con daño hepático incluyendo pacientes con ALT o AST > 2 veces por arriba del límite superior normal.

Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios farmacocinéticos del clorhidrato de metformina en sujetos con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal:

Vildagliptina: En los individuos con insuficiencia renal leve, moderada o grave y pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis la exposición sistémica a la vildagliptina era más elevada (Cmáx., de 8 a 66%; AUC de 32 a 134%) que en los que tenían la función renal normal. La exposición al metabolito inactivo (LAY151) crecía a medida que aumentaba el grado de insuficiencia renal (AUC: entre 1,6 y 6,7 veces). Las variaciones de exposición a la vildagliptina no se correlacionaban con el grado de insuficiencia renal, a diferencia de las variaciones de exposición al metabolito inactivo, que sí se correlacionaban. La insuficiencia renal no afecta la semivida de eliminación de la vildagliptina. Tomando como base la evaluación de la seguridad, la tolerabilidad y la efectividad de la vildagliptina en los pacientes de los ensayos clínicos cuyas filtraciones glomerulares (TFG) eran inferiores a 60 ml/min., no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se recomienda el uso de vildagliptina en los pacientes con insuficiencia renal grave, ni en los pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis.

Clorhidrato de metformina: En los pacientes con disminución de la función renal (basado en las cifras de depuración de creatinina), la semivida plasmática y sanguínea del clorhidrato de metformina se prolonga y la depuración renal disminuye de forma proporcional a la disminución de la depuración de creatinina.

Ancianos:

Vildagliptina: En ancianos sanos (? 70 años), la exposición general a la vildagliptina (100 mg una vez al día) aumentó 32%, con un incremento de la concentración plasmática máxima de 18%, en comparación con los sujetos sanos más jóvenes (de entre 18 y 40 años). Estos cambios no se consideran clínicamente significativos. En los grupos de edades estudiados, la edad no afecta la inhibición de la DPP 4 por parte de la vildagliptina.

Clorhidrato de metformina: Datos limitados procedentes de estudios farmacocinéticos controlados de administración de clorhidrato de metformina a sujetos ancianos sanos indican que la depuración plasmática total del clorhidrato de metformina disminuye, la semivida se prolonga y la Cmáx., aumenta, en comparación con los sujetos jóvenes sanos. Estos datos indican que los cambios que experimenta la farmacocinética del clorhidrato de metformina con el envejecimiento se deben fundamentalmente a una alteración de la función renal.

No se debe instaurar un tratamiento con GALVUS MET^® en pacientes de 80 años en adelante, salvo que la depuración de creatinina demuestre que no hay una disminución de la función renal.

Población pediátrica:No se dispone de datos farmacocinéticos.

Grupo étnico:

• Vildagliptina: No hay evidencia de que el origen étnico afecte la farmacocinética de la vildagliptina.
• Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios sobre los parámetros farmacocinéticos del clorhidrato de metformina según la raza. En los estudios clínicos controlados de administración de clorhidrato de metformina a pacientes con diabetes de tipo 2, el efecto antihiperglucemiante era comparable en las personas de raza blanca (n = 249), negra (n = 51) y de origen hispánico (n = 24).

Farmacodinamia:

GALVUS MET^®: GALVUS MET^® combina dos antihiperglucémicos con modos de acción diferentes para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes de tipo 2: la vildagliptina, un miembro de la clase de los inhibidores de la DPP 4 (dipeptidil-peptidasa 4), y el clorhidrato de metformina, que pertenece a la clase de las biguanidas.

No se han realizado estudios de eficacia clínica con GALVUS MET^®. Sin embargo, la eficacia y la seguridad de cada uno de los componentes por separado ya están establecidas y en dos estudios clínicos se evaluó la eficacia y la seguridad de la administración simultánea de dichos componentes sueltos. Tales estudios clínicos permitieron confirmar el beneficio adicional de la vildagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con clorhidrato de metformina.

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con la dosis máxima de clorhidrato de metformina en monoterapia, la adición de vildagliptina (50 mg una vez al día o 100 mg diarios repartidos en dos tomas) durante 24 semanas demostró reducciones estadísticamente significativas de HbA1c, e incrementó la proporción de pacientes que lograron una reducción de HbA1c de por lo menos 0.7% en comparación con los pacientes que siguieron tomando solamente clorhidrato de metformina. La HbA1c (%) basal media del grupo variaba entre 8.3% (placebo más clorhidrato de metformina) y 8.4% (en los dos grupos que recibieron vildagliptina y clorhidrato de metformina). La vildagliptina asociada con el clorhidrato de metformina dio lugar a reducciones medias adicionales estadísticamente significativas de HbA1c en comparación con placebo (diferencias intergrupales de -0.7 a -1.1% con 50 y 100 mg de vildagliptina, respectivamente). La proporción de pacientes que lograron un descenso clínicamente significativo y robusto de HbA1c (definido como un descenso igual o superior a 0.7% con respecto al valor basal) fue significativamente más elevada en los dos grupos tratados con vildagliptina más clorhidrato de metformina (46 y 60%, respectivamente) que en el grupo que recibió clorhidrato de metformina más placebo (20%). Los pacientes tratados con la asociación de vildagliptina más clorhidrato de metformina no experimentaron cambios significativos de peso corporal respecto al basal. Al cabo de 24 semanas, tanto la tensión arterial sistólica como la diastólica habían descendido respecto a los valores básales en los grupos tratados con vildagliptina más clorhidrato de metformina. Las variaciones medias respecto a los valores básales fueron -2.0/-0.8 mmHg, -3.5/-2.2 mmHg y -0.8/-0.1 mmHg en los pacientes que recibieron clorhidrato de metformina combinado con 50 mg de vildagliptina una vez al día, 50 mg de vildagliptina dos veces al día o placebo, respectivamente. La incidencia de efectos secundarios gastrointestinales variaba entre 10 y 15% en los grupos que recibieron vildagliptina más clorhidrato de metformina, frente al 18% en el grupo tratado con clorhidrato de metformina y placebo.

Se evaluó el efecto de la vildagliptina combinada con clorhidrato de metformina en otro estudio clínico, doble ciego, controlado con placebo de 52 semanas de duración en total (estudio básico de 12 semanas más la extensión de 40 semanas) en el que participaron 132 pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento estable con clorhidrato de metformina (con dosis de entre 1,500 y 3,000 mg diarios). Con la adición de vildagliptina (50 mg una vez al día) al clorhidrato de metformina se obtuvo una reducción adicional estadísticamente significativa de la HbA1c media (-0.6%) respecto al valor basal en comparación con el placebo más clorhidrato de metformina (+0.1%) al final del intervalo de estudio de 12 semanas (HbA1c basal media de 7.7 y 7.9%, respectivamente). De estos pacientes, 71 siguieron recibiendo tratamiento complementario con vildagliptina o placebo unas 40 semanas más (extensión con doble ciego y controlado con placebo). Al cabo de 52 semanas, la variación media de la HbA1c respecto al valor basal era significativamente mayor y constante en los pacientes tratados con vildagliptina (50 mg) más clorhidrato de metformina que en los que siguieron tomando clorhidrato de metformina solo (diferencia intergrupal: -1.1%), lo cual evidencia un efecto duradero sobre el control de la glucemia. En cambio, en el grupo del clorhidrato de metformina más placebo, el control de la glucemia empeoró durante el estudio.

Vildagliptina: La vildagliptina, un miembro de la clase de los potenciadores de los islotes, es un inhibidor potente y selectivo de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP 4) que mejora el control de la glucemia.

La administración de vildagliptina produce una inhibición rápida y completa de la actividad de la DPP 4. En los pacientes con diabetes de tipo 2, la administración de vildagliptina inhibió la actividad de la enzima DPP 4 durante un período de 24 horas. Dicha inhibición de DPP 4 aumentó las concentraciones endógenas, posprandiales y en ayunas, de las hormonas incretinas GLP 1 (péptido similar a glucagon 1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa).

Al aumentar las concentraciones endógenas de estas hormonas incretinas, la vildagliptina potencia la sensibilidad de las células beta (?) a la glucosa, lo cual resulta en una mejor secreción de insulina dependiente de glucosa. El tratamiento con 50 o 100 mg diarios en pacientes con diabetes tipo 2 mejora significativamente los marcadores de la célula beta.

El grado de mejora de la función de dichas células depende del grado inicial de deficiencia; en los individuos no diabéticos (normoglucémicos), la vildagliptina no estimula la secreción de insulina ni reduce las concentraciones de glucosa.

Al aumentar las concentraciones endógenas de GLP 1, la vildagliptina potencia la sensibilidad de las células alfa (?) a la glucosa, y da lugar a una secreción de glucagón más apropiada para la glucosa. A su vez, la reducción del glucagón inadecuado durante las comidas atenúa la resistencia a la insulina.

El incremento de la proporción insulina/glucagón, que tiene lugar durante la hiperglucemia debido al aumento de la concentración de las hormonas incretinas, hace que se reduzca la producción de glucosa hepática posprandial y en ayunas, lo cual conduce a la disminución de la glucemia.

Durante el tratamiento con vildagliptina no se observa el conocido efecto de las concentraciones elevadas de GLP 1 consistente en demorar el vaciamiento gástrico. Por otro lado, se ha observado una disminución de la lipidemia posprandial, aunque sin relación alguna con el efecto de mejora que la vildagliptina ejerce sobre la función de los islotes por mediación de las incretinas.

En total, 5,795 pacientes con diabetes de tipo 2 participaron en 13 estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo o principio activo, durante por lo menos 12 semanas de duración.

En dichos estudios se administró vildagliptina a 3,784 pacientes a dosis diaria de 50 mg una vez al día (n=1,102), 50 mg dos veces al día (n=2,027) ó 100 mg una vez al día (n=655). El número de hombres y mujeres recibiendo vildagliptina 50 mg una vez al día o 100 mg una vez al día fue 2,069 y 1,715 respectivamente. El número de pacientes recibiendo vildagliptina 50 mg una vez al día ó 100 mg una vez al día mayores a 65 años de edad fue de 664 y 121 de los pacientes fueron mayores a 75 años de edad.

En estos estudios, se administró vildagliptina como monoterapia en pacientes vírgenes a tratamiento con diabetes tipo 2 o en combinación en pacientes no controlados adecuadamente por otros medicamentos antidiabéticos.

En términos generales, la vildagliptina mejoró el control glucémico cuando se administró en monoterapia o se utilizó combinada con clorhidrato de metformina, medido por las reducciones clínicamente relevantes de la HbA1c y de la glucosa plasmática en ayunas desde el inicio hasta la conclusión del estudio. Cuando se administró en monoterapia o asociada con el clorhidrato de metformina en estudios de hasta 52 semanas de duración, estas mejoras de la homeostasis de la glucosa fueron duraderas.

Clorhidrato de metformina: El clorhidrato de metformina mejora la tolerancia a la glucosa en los pacientes con diabetes tipo 2, lo que reduce tanto la glucosa plasmática basal como la posprandial. El clorhidrato de metformina reduce la producción hepática de glucosa y la absorción intestinal de glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el incremento de la captación y la utilización de la glucosa en los tejidos periféricos. A diferencia de las sulfonilureas, el clorhidrato de metformina no produce hipoglucemia ni en los pacientes con diabetes tipo 2, ni tampoco en los sujetos normales (salvo en circunstancias especiales), y no causa hiperinsulinemia. Con el clorhidrato de metformina, la secreción de insulina permanece inalterada, mientras que las concentraciones de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática a lo largo del día pueden, incluso, descender.

El clorhidrato de metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno-sintetasa e incrementar la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de membrana de glucosa (GLUT 1 y GLUT 4).

En los seres humanos, independientemente de su efecto en la glucemia, el clorhidrato de metformina ejerce efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos. Esto ha quedado demostrado con la administración de dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración intermedia o larga: el clorhidrato de metformina reduce las concentraciones de colesterol total, cLDL y triglicéridos.

Un estudio aleatorizado y prospectivo (UKPDS) ha demostrado el beneficio extendido del control intenso de la glucosa sanguínea en la diabetes tipo 2. El análisis de los resultados de los pacientes con sobrepeso que recibieron tratamiento con clorhidrato de metformina después del fracaso de la dieta sola reveló:

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de clorhidrato de metformina (29.8 eventos/1,000 años-paciente), comparado con la dieta sola (43.3 eventos/1,000 años-paciente), p = 0.0023, y con los grupos que recibieron una sulfonilurea o insulina en monoterapia, considerados en conjunto (40.1 eventos/1,000 años-paciente), p = 0.0034.
• Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: clorhidrato de metformina: 7.5 eventos/1,000 años-paciente, dieta sola: 12.7 eventos/1,000 años-paciente, p = 0.017.
• Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad en general: clorhidrato de metformina: 13.5 eventos/1,000 años-paciente, comparados con la dieta sola: 20.6 eventos/1,000 años-paciente (p = 0.011), y con los grupos tratados con una sulfonilurea o insulina en monoterapia, considerados en conjunto: 18.9 eventos/1,000 años-paciente (p = 0.021).
• Una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: clorhidrato de metformina: 11 eventos/1,000 años-paciente, dieta sola: 18 acontecimientos/1,000 años-paciente (p = 0.01).

Contraindicaciones:

• Hipersensibilidad: GALVUS MET^® está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida a la vildagliptina, al clorhidrato de metformina o a cualquiera de los excipientes de GALVUS MET^®.
• Neuropatías: Está contraindicado el tratamiento con GALVUS MET^® en pacientes con nefropatías o insuficiencia renal (indicada por concentraciones séricas de creatinina ? 1.5 mg/dl [> 135 µmol/lt.] en los varones y ? 1.4 mg/dl [> 110 µmol/lt.] en las mujeres o por una depuración anormal de la creatinina) que también pueden ser consecuencia de un colapso cardiovascular (choque o shock), un infarto agudo de miocardio o una septicemia.
• Insuficiencia cardiaca congestiva: Está contraindicado el tratamiento con GALVUS MET^® en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que requiera tratamiento farmacológico.
• Cetoacidosis diabética: Está contraindicado el tratamiento con GALVUS MET^® en pacientes con acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética, curse o no con coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.
• Estudios radiológicos: Debe suspenderse temporalmente el tratamiento con GALVUS MET^® en los pacientes que vayan a someterse a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de medios de contraste yodados, porque dichos medios pueden causar una alteración aguda de la función renal.

Precauciones generales:

GALVUS MET^® no es un sustituto de la insulina en los pacientes que necesitan insulina. No debe utilizarse GALVUS MET^® en los pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Vildagliptina:

Insuficiencia hepática: Vildagliptina no se recomienda en pacientes con daño hepático incluyendo pacientes con cifras pre-tratamiento de ALT o AST > 2.5 veces del límite superior normal.

Monitoreo de enzimas hepáticas: Se han reportado pocos casos de disfunción hepática (incluyendo hepatitis) con vildagliptina. En estos casos los pacientes estaban generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y sus pruebas de función hepáticas retornaron a lo normal después de la descontinuación del tratamiento. Se deben efectuar pruebas de función hepáticas antes del tratamiento con GALVUS MET^®. GALVUS MET^® no se recomienda en pacientes con cifras pre-tratamiento de ALT o AST > 2.5 veces del límite superior normal. El monitoreo de pruebas de función hepáticas durante el tratamiento de GALVUS MET^® se debe llevar acabo en intervalos de 3 meses durante el primer año y periódicamente de ahí en adelante.

Los pacientes que presenten cifras elevadas de transaminasas deben ser objeto de una segunda prueba de la función hepática para confirmar el resultado, así como de un seguimiento posterior con frecuentes pruebas de la función hepática hasta que las cifras se normalicen. En caso de encontrarse un incremento en AST o ALT 3 veces superior a lo normal o mayor se debe descontinuar el tratamiento con GALVUS MET^®.

Los pacientes que desarrollen ictericia o algún otro signo sugerente de disfunción hepática deben descontinuar GALVUS MET^® y contactar a su médico inmediatamente. Posterior a la descontinuación del tratamiento con GALVUS MET^® y a la normalización de las pruebas de la función hepática GALVUS MET^® no debe ser reiniciada.

No se recomienda la administración de GALVUS MET^® a pacientes afectados de insuficiencia hepática grave.

Clorhidrato de metformina:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que puede producirse por acumulación de metformina. Los casos descritos de acidosis láctica en pacientes tratados con metformina se han producido fundamentalmente en pacientes diabéticos con una marcada insuficiencia renal. Se puede y se debe reducir la incidencia de acidosis láctica evaluando también otros factores de riesgo asociados, como una diabetes mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado a hipoxia.

Diagnóstico de acidosis láctica: La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia, seguidos de coma. Los resultados diagnósticos de laboratorio consisten en un descenso del pH sanguíneo, concentraciones plasmáticas de lactato superiores a 5 mmol/lt., y en un aumento del desequilibrio aniónico (anion gap) y del cociente lactato/piruvato. Ante una presunta acidosis metabólica debe interrumpirse el tratamiento con el medicamento y hospitalizar de inmediato al paciente.

Monitoreo de la función renal: El clorhidrato de metformina se excreta principalmente por vía renal, por lo que el riesgo de que se acumule y de que aparezca acidosis láctica aumenta con el grado de alteración de la función renal. No deben recibir GALVUS MET^® los pacientes con cifras de creatinina sérica por encima del límite superior de los valores normales para su edad. Dado que la edad avanzada se asocia a una disminución de la función renal, se debe ajustar cuidadosamente la dosis de GALVUS MET^® en los ancianos para determinar la dosis mínima con la que se logra un efecto suficiente sobre la glucemia, y se debe vigilar con regularidad la función renal. También se debe tener especial cuidado en situaciones en las que puede producirse un deterioro de la función renal, como al iniciar un tratamiento antihipertensor o diurético, o al empezar la administración de un antiinflamatorio no esteroideo (AINES). Se debe evaluar la función renal y comprobar que es normal antes de iniciar la administración de GALVUS MET^® y luego al menos una vez al año en los pacientes con función renal normal y al menos de dos a cuatro veces al año en los que tengan cifras de creatinina sérica en el límite superior normal. Además, en los pacientes en los que se prevea una alteración de la función renal, ésta debe vigilarse con mayor frecuencia. Debe suspenderse el tratamiento con GALVUS MET^® ante el menor indicio de insuficiencia renal.

Medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o la disposición del clorhidrato de metformina: Se debe ejercer cautela a la hora de administrar concomitantemente medicamentos que pueden afectar la función renal, causar alteraciones hemodinámicas significativas o interferir en la disposición del clorhidrato de metformina, como los fármacos catiónicos que son eliminados por secreción tubular renal.

Administración de medios de contraste yodados por vía intravascular: Debe suspenderse temporalmente el tratamiento con GALVUS MET^® en los pacientes que vayan a someterse a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de medios de contraste yodados, porque dichos medios pueden causar una alteración aguda de la función renal e incrementar el riesgo de acidosis láctica. En los pacientes que vayan a someterse a uno de esos estudios se suspenderá transitoriamente el tratamiento con GALVUS MET^® antes o en el momento del estudio, y durante las 48 horas posteriores a él, y no se reanudará hasta haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal.

Estados hipóxicos: El colapso cardiovascular (choque o shock), la insuficiencia cardiaca congestiva, el infarto agudo de miocardio y otros trastornos caracterizados por hipoxemia se han asociado a acidosis láctica y pueden causar también azoemia pre-rrenal. Si se produce alguno de ellos en pacientes que reciben tratamiento con GALVUS MET^®, debe suspenderse la administración del medicamento sin demora.

Intervenciones quirúrgicas: Se debe suspender temporalmente la administración de GALVUS MET^® antes de cualquier intervención quirúrgica (excepto los procedimientos menores que no exigen restringir la ingestión de alimentos y líquidos) y no debe reanudarse hasta que el paciente haya vuelto a tomar alimentos por vía oral y se haya comprobado que la función renal es normal.

Consumo de alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto del clorhidrato de metformina sobre el metabolismo del lactato. Se debe prevenir a los pacientes contra el consumo excesivo de alcohol durante el tratamiento con GALVUS MET^®.

Deterioro de la función hepática: Dado que algunos casos de acidosis láctica (riesgo ligado al clorhidrato de metformina) se han asociado a alteraciones de la función hepática, en general se debe evitar el tratamiento con GALVUS MET^® en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de hepatopatía.

Concentraciones de vitamina B12: La metformina contenida en GALVUS MET^® se ha asociado a un descenso de las concentraciones séricas de vitamina B12 sin manifestaciones clínicas en aproximadamente 7% de los pacientes. Este descenso se asocia muy raramente a anemia y se ha constatado que es rápidamente reversible al suspender la administración de clorhidrato de metformina, administrar suplementos de vitamina B12 o adoptar ambas medidas. En los pacientes en tratamiento con GALVUS MET^® se recomienda vigilar los parámetros hematológicos como mínimo una vez al año, e investigar y tratar cualquier aparente anomalía. Algunas personas (por ejemplo, aquellas con un aporte o una absorción de vitamina B12 o de calcio insuficientes) parecen predispuestas a tener concentraciones de vitamina B12 inferiores a las normales. En estos pacientes puede ser útil determinar sistemáticamente las concentraciones séricas de vitamina B12 como mínimo cada dos o tres años.

Cambio en el estado clínico de los pacientes con diabetes de tipo 2 anteriormente controlada: Si un paciente con diabetes tipo 2 anteriormente bien controlada con GALVUS MET^® presenta anomalías de laboratorio o un trastorno clínico (especialmente manifestaciones vagas y poco claras de enfermedad), es preciso determinar sin demora si tiene cetoacidosis, acidosis láctica o ambas. En caso de acidosis, ya sea de uno u otro tipo, hay que suspender de inmediato el tratamiento con GALVUS MET^® y aplicar las medidas pertinentes.

Hipoglucemia: No suele sobrevenir hipoglucemia en los pacientes en monoterapia con GALVUS MET^®, pero puede acaecer cuando el aporte calórico es insuficiente, el ejercicio físico enérgico no se compensa con un aporte suplementario de calorías, o se consume etanol. Los pacientes ancianos, debilitados o mal nutridos, y los que padecen insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o una intoxicación alcohólica, son propensos a padecer efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que toman beta-bloqueadores.

Pérdida de control de la glucemia: Cuando un paciente estabilizado con un régimen antidiabético cualquiera queda expuesto a factores estresantes como fiebre, traumatismos, infecciones, intervenciones quirúrgicas, etc., puede darse una pérdida transitoria del control de la glucemia. En estos casos puede ser necesario suspender el tratamiento con GALVUS MET^® y administrar transitoriamente insulina. Una vez resuelto el episodio agudo, se puede reanudar el tratamiento con GALVUS MET^®.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo: Los estudios de fertilidad efectuados en ratas con dosis hasta 200 veces mayores que la dosis humana no han arrojado indicios de un detrimento de la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano a causa de la vildagliptina. Se han llevado a cabo estudios de desarrollo embriofetal (teratológicos) en ratas y conejos con la asociación de vildagliptina y clorhidrato de metformina en proporción de 1:10 y no se ha constatado teratogenia en ninguna de las dos especies. Aun así, no se han realizado estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que no se recomienda utilizar GALVUS MET^® durante el embarazo.

Dado que la información actual indica claramente que las concentraciones sanguíneas anómalas de glucosa durante el embarazo se asocian a una mayor incidencia de anomalías congénitas, así como a una mayor morbimortalidad neonatal, la mayoría de los expertos recomiendan que las mujeres gestantes reciban insulina en monoterapia para mantener las cifras de glucemia lo más cerca posible de la normalidad.

Lactancia:No se han realizado estudios con los componentes asociados de GALVUS MET^®. Como no se sabe si la vildagliptina o el clorhidrato de metformina se eliminan en la leche materna, no se debe administrar GALVUS MET^® a las madres lactantes.

Reacciones secundarias y adversas:

GALVUS MET^®: No se han realizado estudios clínicos terapéuticos con GALVUS MET^®, pero se ha demostrado que GALVUS MET^® es bioequivalente a la vildagliptina y la metformina administradas conjuntamente. Los datos aquí presentados se refieren a la coadministración de vildagliptina y metformina en casos en los que se añadió vildagliptina a la metformina. No se han llevado a cabo estudios sobre la adición de metformina a la vildagliptina.

Se han reportado pocos casos de angioedema con vildagliptina en una tasa similar a la observada en controles una proporción mayor de casos fue reportada cuando la vildagliptina se administró en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de ECA). La mayoría de los eventos fueron leves en severidad y se resolvieron con vildagliptina.

Se han reportado pocos casos de disfunción hepática (incluyendo hepatitis) con vildagliptina en estos casos, los pacientes estaban generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y sus pruebas de función hepáticas regresaron a lo normal después de la descontinuación del tratamiento.

En datos de estudios clínicos tanto en monoterapia como terapia de adición con duración de 24 semanas, la incidencia de elevaciones de ALT o AST > 3 veces el límite superior normal (clasificado como presente en por lo menos en dos mediciones consecutivas o en la visita final del grupo en tratamiento) fue de 0.2, 0.3 y 0.2% para vildagliptina 50 mg diarios, vildagliptina 50 mg dos veces al día y todos los comparadores respectivamente. Estas elevaciones en transaminasas fueron generalmente asintomáticas no progresivas en naturaleza y no asociadas con ictericia o colestasis.

En estudios clínicos con la combinación de vildagliptina mas metformina, 0.4% de los pacientes se retiraron debido a efectos adversos en el grupo vildagliptina 50 mg una vez al día mas metformina mientras que no se registraron descontinuaciones por eventos adversos ni en el grupo de vildagliptina 50 mg dos veces al día más metformina ni en el grupo de placebo mas metformina.

En los estudios clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue poco común en pacientes que recibieron vildagliptina 50 mg al día en combinación con metformina (0.9%), en pacientes con vildagliptina 50 mg dos veces al día en combinación con metformina (0.5%) y en pacientes que recibieron placebo mas metformina (0.5%).

No se reportaron eventos de hipoglucemia severa en los brazos de vildagliptina.

La vildagliptina tiene un efecto neutro en peso cuando se administra con metformina.

Se sabe que son muy frecuentes las reacciones adversas gastrointestinales, como diarrea y náuseas, al instaurar la administración del clorhidrato de metformina. En el programa clínico de la vildagliptina (n = 2,264), donde la vildagliptina fue administrada a razón de 50 mg una vez al día o 50 mg dos veces al día o 100 mg una vez al día la tasa de diarrea fue de 1.2, 3.5 y 0.8% respectivamente y la tasa de náuseas fue del 1.7, 3.7 y 1.7% respectivamente comparado con 2.9% para ambos en el grupo de placebo (n= 347) y 26.2 y 10.3% respectivamente en el grupo de clorhidrato de metformina (n= 252).

Por lo general, se registraron síntomas gastrointestinales en 13.2% (50 mg una vez al día o dos veces al día) de los pacientes tratados con la asociación de vildagliptina y clorhidrato de metformina, y en 18.1% de los pacientes tratados sólo con clorhidrato de metformina.

Las reacciones adversas en pacientes que recibieron vildagliptina en estudios doble ciego tanto en adición a metformina como en monoterapia se enlista abajo, para cada indicación, por clase, sistema, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como se indica a continuación: muy comunes (? 1/10); comunes (? 1/100, < 1/10); no comunes (? 1/1,000, < 1/100); raro (? 1/10,000, < 1/1,000); muy raro (< 1/10,000), incluyendo reportes aislados. Dentro de cada agrupamiento de frecuencia se presentan los efectos indeseables en orden de severidad decreciente.

Tabla 1. Otras reacciones adversas reportadas en pacientes que recibieron vildagliptina 50 mg una vez al día (n=233) ó 50 mg dos veces al día (n=183) como terapia de adición a metformina comparada con placebo mas metformina en estudios doble ciego
Trastornos del sistema nervioso
Comunes	Cefalea, temblor y mareo

Vildagliptina:En la tabla 2 se enumeran las reacciones adversas a la vildagliptina observadas en estudios con doble ciego en los que se administró en monoterapia.

Tabla 2. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron vildagliptina 50 mg una vez al día (n=409) ó 50 mg dos veces al día (n=1,373) como monoterapia en estudios doble ciego
Trastornos del sistema nervioso
Comunes	Mareos
No comunes	Cefalea
Trastornos gastrointestinales
No comunes	Estreñimiento
Trastornos generales
No comunes	Edema periférico

Ninguna de las reacciones adversas registradas en la monoterapia con vildagliptina se observó con una frecuencia clínicamente significativa y superior a la de la administración simultánea de vildagliptina y metformina.

La incidencia general de descontinuaciones en estudios de monoterapia debidas a reacciones adversas no fue mayor para pacientes tratados con vildagliptina a dosis de 50 mg una vez al día (0.2%) o vildaglpitina a dosis de 50 mg dos veces al día (0.1%) que para placebo (0.6%) o comparadores (0.5%)

En estudios de monoterapia, la hipoglucemia fue rara reportándose en 0.5% (2 de 409) de los pacientes tratados con vildagliptina una vez al día y 0.3% (4 de 1,373) pacientes tratados con vildagliptina 50 mg dos veces al día comparados con 0.2% (2 de 1,082) pacientes en los grupos tratados con un comparador activo o placebo con reportes de eventos no serios ni severos.

La vildagliptina no modifica el peso cuando se administra en monoterapia.

Clorhidrato de metformina:Las reacciones adversas conocidas a la metformina se resumen en la tabla 3.

Tabla 3. Reacciones adversas conocidas a la metformina
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy rara	Disminución de la absorción de la vitamina B12*, acidosis láctica
Trastornos del sistema nervioso
Comunes	Sabor metálico
Trastornos gastrointestinales
Muy comunes	Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, pérdida de apetito
Trastornos hepatobiliares
Muy rara	Resultados anormales de las pruebas de la función hepática, hepatitis**
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy rara	Reacciones cutáneas como eritema, prurito, urticaria

* En muy raras ocasiones se ha observado un descenso de la absorción de vitamina B12 y de su concentración sérica en pacientes tratados durante largo tiempo con metformina, y generalmente carecía de trascendencia clínica. Se aconseja tener en cuenta dicha etiología en caso de que un paciente presente anemia megaloblástica.

** Se han descrito casos aislados de anomalías en las pruebas de la función hepática o de hepatitis que se resolvieron al suspender la administración de metformina.

Los efectos gastrointestinales indeseables ocurrieron más frecuentemente durante el inicio del tratamiento y se resolvieron espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlos se recomienda que la metformina sea tomada en dos dosis diarias durante o después de los alimentos. Un incremento lento en la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

GALVUS MET^®: No se ha observado ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa cuando se han coadministrado vildagliptina (100 mg una vez al día) y clorhidrato de metformina (1,000 mg una vez al día). Se han estudiado ampliamente las interacciones farmacológicas de cada uno de los componentes de GALVUS MET^®. No obstante, el uso concomitante de ambas sustancias en pacientes de los estudios clínicos o en la práctica clínica cotidiana no dio por resultado ninguna interacción imprevista.

Las afirmaciones siguientes reflejan la información disponible sobre cada uno de los principios activos (vildagliptina y metformina).

Vildagliptina:La vildagliptina tiene un bajo potencial de interacción farmacológica. Dado que no es sustrato de las enzimas del citocromo P(CYP)450, ni tampoco inhibe ni induce dichas enzimas, no es probable que interaccione con medicamentos coadministrados que sean sustratos, inhibidores o inductores de tales enzimas.

Además, la vildagliptina no afecta la depuración metabólica de la co-medicación metabolizada por CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 y CYP 3A4/5 [4,5]. Se han llevado a cabo estudios de interacción farmacológica con fármacos que es frecuente prescribir conjuntamente a los pacientes con diabetes tipo 2, o con fármacos que tienen un estrecho margen terapéutico. Dichos estudios no han revelado interacciones clínicamente significativas tras coadministrar vildagliptina y otros antidiabéticos orales (glibenclamida, pioglitazona, clorhidrato de metformina), amlodipino, digoxina, ramipril, simvastatina, valsartán o warfarina.

Clorhidrato de metformina:Se conocen las siguientes interacciones farmacológicas con la metformina:

• Furosemida: La furosemida incrementa la Cmáx., y el AUC sanguíneo de la metformina sin modificar la depuración renal de ésta. La metformina reduce la Cmáx., y el AUC sanguíneo de la furosemida sin modificar la depuración renal de ésta.
• Nifedipino: El nifedipino incrementa la absorción, la Cmáx., y el AUC de la metformina, y también la excreción de ésta en orina. La metformina tiene efectos mínimos sobre el nifedipino.
• Glibenclamida: La glibenclamida no modifica los parámetros farmacocinéticos ni farmacodinámicos de la metformina. Se han observado descensos de la Cmáx., y el AUC sanguíneo de la glibenclamida, pero eran muy variables. Por consiguiente, no está claro el significado clínico de este hallazgo.
• Fármacos catiónicos: Los fármacos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprima o vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal tienen, teóricamente, la capacidad de interaccionar con la metformina al competir con ella por sistemas de transporte comunes en los túbulos renales. Así, con la cimetidina se ha observado que la concentración plasmática o sanguínea de la metformina y su AUC aumentan 60 y 40%, respectivamente. La metformina no afecta la farmacocinética de la cimetidina. Aunque estas interacciones siguen siendo teóricas (salvo en el caso de la cimetidina), se recomienda observar a los pacientes y vigilar estrechamente las dosis de metformina y de estos fármacos.
• Otros: Algunos fármacos tienden a causar hiperglucemia y pueden hacer que se pierda el control glucémico. Pertenecen a este grupo las tiazidas y otros diuréticos, los corticoides, las fenotiazinas, los productos tiroideos, los estrógenos, los anticonceptivos orales, la fenitoína, el ácido nicotínico, los simpaticomiméticos, los antagonistas del calcio y la isoniazida. Se recomienda vigilar estrechamente el control de la glucemia y ajustar la dosis de metformina cuando se administre o se suspenda la administración de cualquiera de estos fármacos en los pacientes.

Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en la intoxicación alcohólica aguda (particularmente en caso de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) debido a la metformina, uno de los principios activos de GALVUS MET^®. Evite el consumo de bebidas alcohólicas o de medicamentos que contengan alcohol.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

En los estudios clínicos controlados en los que se administraron 100 mg de vildagliptina al día se registró un pequeño desequilibrio numérico de informes relativos a elevaciones de transaminasas. La incidencia de elevaciones de ALT o AST mayores que tres veces el límite superior normal [LSN] (en dos determinaciones consecutivas o al final de las consultas realizadas durante el tratamiento) fue de 0.3, 0.9 y 0.3% con 50 mg diarios de vildagliptina, 100 mg diarios de vildagliptina (administrados en una sola toma o repartidos en dos tomas) y placebo, respectivamente. Tales elevaciones de las transaminasas fueron por lo general asintomáticas, de naturaleza no progresiva, y no se asociaron con colestasis ni con ictericia.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Se han realizado estudios en animales de hasta 13 semanas de duración con los principios activos que componen GALVUS MET^®. No se han identificado nuevas manifestaciones de toxicidad con el uso de la asociación. Los datos siguientes provienen de estudios realizados con la vildagliptina o la metformina individualmente.

Vildagliptina:Se llevó a cabo un estudio de carcinogenia de dos años de duración en ratas con dosis orales de hasta 900 mg/kg (unas 200 veces mayor que la exposición humana lograda con la dosis recomendada máxima). No se observaron aumentos en la incidencia tumoral atribuibles a la vildagliptina. Se llevó a cabo un estudio de carcinogenia de dos años de duración en ratones con dosis orales de hasta 1,000 mg/kg (hasta 240 veces mayor que la exposición humana lograda con la dosis recomendada máxima). En los ratones hembra, se observó una mayor incidencia de tumores mamarios cuando la exposición a la vildagliptina era unas 150 veces superior a la exposición humana máxima prevista, pero no cuando dicha exposición era unas 60 veces mayor que la exposición humana máxima. Se apreció una mayor incidencia de hemangiosarcomas en los ratones macho sometidos a exposiciones entre 42 y 240 veces mayores que la exposición humana máxima a la vildagliptina, así como en los ratones hembra sometidos a exposiciones unas 150 veces mayores que la exposición humana máxima. No se observaron aumentos significativos en la incidencia de hemangiosarcomas en los machos cuya exposición era aproximadamente 16 veces mayor que la exposición humana máxima a la vildagliptina, ni tampoco en las hembras cuando dicha exposición era unas 60 veces mayor que la exposición humana máxima.

La vildagliptina no fue mutágena en diversos ensayos de mutagenia, incluidos la prueba de Ames de retromutación bacteriana y un estudio de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. El estudio de micronúcleos de médula ósea en ratas y ratones que recibieron el fármaco por vía oral no puso de manifiesto ningún potencial clastógeno ni aneuploidógeno hasta los 2,000 mg/kg, que es una exposición unas 400 veces mayor que la exposición humana máxima. Una micro electrofóresis de células individuales de hígado de ratón en gel de agarosa (comet assay) tras la administración de la misma dosis in vivo también dio resultados negativos.

En un estudio de toxicología de 13 semanas de duración realizado en macacos se registraron lesiones cutáneas con dosis iguales o superiores a 5 mg/kg/día. Dichas lesiones se localizaban sistemáticamente en las extremidades (manos, pies, orejas y cola). Con 5 mg/kg/día (casi equivalente a la exposición humana –ABC- que se alcanza con la dosis de 100 mg) solamente se observaron ampollas, que eran reversibles, pese al tratamiento continuo, y no se asociaban con anomalías anatomopatológicas. Con dosis de 20 mg/kg/día o más (el triple de la exposición humana –ABC- lograda con la dosis de 100 mg) se apreciaron llagas en la cola, escaras, y exfoliación y descamación de la piel con alteraciones anatomopatológicas correlativas. Con 80 mg/kg/día o más se observaron lesiones necróticas en la cola. Cabe destacar que la vildagliptina presenta una mayor potencia farmacológica en los monos que en los seres humanos. En los monos tratados con 160 mg/kg/día las lesiones cutáneas no revirtieron en un período de recuperación de cuatro semanas. No se han observado lesiones cutáneas en ninguna otra especie animal, ni en los seres humanos tratados con vildagliptina.

Clorhidrato de metformina:Los datos preclínicos no revelaron ningún riesgo especial para el ser humano tomando como base los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad, poder cancerígeno y toxicidad en la reproducción.

Se han llevado a cabo estudios de carcinogenia a largo plazo del clorhidrato de metformina en ratas (duración de la administración: 104 semanas) y ratones (duración de la administración: 91 semanas) que recibieron dosis de hasta 900 y 1,500 mg/kg/día, respectivamente. Basándose en comparaciones de la superficie corporal, estas dosis equivalen, en ambos casos, a cuatro veces la dosis máxima diaria recomendada en seres humanos, que es de 2,000 mg. No se han hallado signos de carcinogenia con el clorhidrato de metformina ni en ratones macho ni en hembras. Asimismo, no se observó que el clorhidrato de metformina tuviera capacidad tumorígena en las ratas macho. Sí se constató, no obstante, una mayor incidencia de pólipos uterinos estromales benignos en las ratas hembra tratadas con 900 mg/kg/día.

En las pruebas in vitro siguientes no se observaron signos de que el clorhidrato de metformina tenga capacidad mutágena: Ensayo de Ames (S. typhimurium) y ensayo de mutación génica (células de linfoma de ratón) o de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). También los resultados de la prueba de los micronúcleos de ratón in vivo eran negativos.

Dosis y via de administracion:

Es preciso individualizar el uso de antihiperglucemiantes en el tratamiento de la diabetes tipo 2 en función de la eficacia y la tolerabilidad. Cuando se utilice GALVUS MET^® no debe superarse la dosis máxima diaria recomendada de vildagliptina (100 mg).

La dosis inicial recomendada de GALVUS MET^® debe basarse en el ré