Fortovase Capsulas

Para qué sirve Fortovase Capsulas , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

FORTOVASE

CAPSULAS
Tratamiento de la infección por VIH

ROCHE, S.A. de C.V., PRODUCTOS

Denominacion generica:

Saquinavir.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada cápsula contiene:

Saquinavir ……………. 200 mg

Excipiente, cbp ……… 1 cápsula

Indicaciones terapeuticas:

FORTOVASE® en combinación con agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados por VIH-1.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Mecanismo de acción:La proteasa del VIH realiza fraccionamientos específicos de las proteínas virales precursoras en las células infectadas, como un paso esencial en la creación de partículas infecciosas virales completamente formadas. Estas proteínas precursoras contienen un tipo de sitio de fragmentación que es reconocido solamente por el VIH y las proteasas virales estrechamente relacionadas. Saquinavir ha sido diseñado como una estructura semejante a péptidos, que mimetiza dichos sitios de fragmentación. Como resultado, saquinavir se coloca estrechamente en los sitios activos de la proteasa del VIH-1 y VIH-2, actuando in vitro como un inhibidor selectivo y reversible, teniendo una afinidad cercana a 50,000 veces, para las proteasas humanas.

Actividad antiviral in vitro: A diferencia de los análogos de los nucleósidos (zidovudina, etc.), saquinavir actúa directamente sobre su blanco, la enzima viral. No requiere de activación metabólica. Esto amplifica su potencial efectividad hacia las células restantes. Saquinavir es activo en concentraciones nanomolares en líneas linfoblastoides y monocíticas y en cultivos primarios de linfocitos y monocitos infectados con cepas de laboratorio o aislamientos clínicos del VIH-1. Los experimentos en cultivos de células muestran que saquinavir produce un efecto aditivo a la acción sinergística antiviral contra el VIH-1 en una combinación doble y triple con varios inhibidores de la transcriptasa reversa (incluyendo zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, stavudina y nevirapina) sin intensificar la citotoxicidad.

Potencial de resistencia y resistencia-cruzada a saquinavir:

Resistencia: Se seleccionaron aislamientos de VIH con sensibilidad reducida al saquinavir (4 veces o más de incremento en la (concentración inhibitoria) IC50 con respecto al valor basal; es decir, resistencia fenotípica). Los análisis genotípicos de estos aislamientos de VIH mostraron diversas mutaciones en el gene de la proteasa del VIH, pero únicamente aquellos en los codones 48 (Gli-Val) y/ó 90 (Leu-Met) fueron consistentemente asociadas con resistencia al saquinavir. La sustitución de 48V reduce la capacidad replicativa del VIH-1. Otras mutaciones accesorias, que ocurren después de que se producen cambios en las posiciones 48 y/ó 90 en el gene de la proteasa, también fueron observadas con frecuencias variantes pero menores.

En un estudio de 47 pacientes que recibieron FORTOVASE® en combinación con 2 análogos de nucleósidos durante un periodo de 48 semanas, se encontraron 10 pacientes con una carga viral plasmática mayor de 400 copias/ml. El análisis de la secuencia de la proteasa del VIH de estos pacientes indicó, que la mutación 90M estuvo presente en un paciente después de 16 y 24 semanas sin alteración fenotípica de la sensibilidad al saquinavir. El plasma de otro paciente mostró una mezcla de mutación G48 de tipo salvaje presente con la sustitución 48V después de 24 semanas, la cual remitió únicamente a la sustitución 48V con mutaciones secundarias en los residuos 54 y 82 después de 48 semanas. Se encontró que esta proteasa 48V sustituida produce incremento en la disminución fenotípica en la sensibilidad al saquinavir en el virus recombinante. No se observó disminución fenotípica de la sensibilidad al saquinavir en ninguna de las muestras restantes que se analizaron. La incidencia de las mutaciones resistentes fue demasiado baja para inferir una relación con la respuesta clínica. En conclusión, la incidencia general de la resistencia genotípica de la proteasa al saquinavir, observada en este grupo de pacientes después de 48 semanas de tratamiento con FORTOVASE® fue de 4%, mientras que los cambios genotípicos fueron detectados más fácilmente que los cambios fenotípicos.

Los virus con sustituciones resistentes incluyendo 48V y 90M que fueron seleccionadas durante la terapia de largo plazo con Invirase® han mostrado reducciones modestas en la susceptibilidad al saquinavir. En un estudio, 24 muestras aisladas de virus que contenían 48V y/ó 90 M después de la terapia con Invirase® mostraron una reducción geométrica de la susceptibilidad principal del virus (incremento en IC50) de 7.3 veces con respecto al valor basal (rango de 1.2 a 97 veces). Además en un estudio de 76 sujetos infectados después de un promedio de 112 semanas de terapia con Invirase® (ACTG 333), 71 de 76 sujetos fueron encontrados con IC50 < 50 nM, a pesar de la presencia de 52 sujetos portadores del virus con la sustitución L90M y/o G48V.

Resistencia-cruzada a otros antivirales: La resistencia-cruzada entre saquinavir y los inhibidores de la transcriptasa reversa es poco probable, debido a sus diferentes enzimas blanco. Los aislamientos de VIH resistentes a zidovudina son sensibles al saquinavir, y al contrario, los aislamientos de VIH resistentes al saquinavir, son sensibles a zidovudina. En un estudio de susceptibilidad viral a los inhibidores de la proteasa (saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir y amprenavir), fueron examinados 37 pacientes que habían recibido tratamiento con Invirase durante 20 a 147 semanas con o sin tratamiento de inhibidores de la transcriptasa reversa nucleosídicos (ITRNs); de estos pacientes se aislaron 41 cepas virales. Veintidós cepas de las 41 aisladas (54%) mostraron resistencia al saquinavir. De éstas cepas, 6/22 (27%) no mostraron resistencia cruzada con los otros inhibidores, mientras que 4/22 (18%) mostraron una resistencia cruzada amplia. El restante 12/22 (55%) mantuvo actividad contra al menos uno de los inhibidores de la proteasa.

La resistencia cruzada con lopinavir es todavía desconocida en aislados clínicos, a pesar de que las cepas de laboratorio con sustituciones en los residuos 10, 84 y 90 ó 10, 48, 82 y 90 no mostraron reducción significante en la susceptibilidad a lopinavir.

La información disponible de pacientes que fallaron o falló la terapia con Invirase® y fueron subsecuentemente cambiados a otro inhibidor de la proteasa sugiere que cualquier pérdida de la susceptibilidad a un segundo inhibidor de la proteasa puede ser el resultado de mutaciones que tienen lugar después de que el codón primario cambia a la posición 48 y/ó 90.

La terapia con saquinavir ha demostrado un patrón consistente y distintivo de mutaciones.

Resistencia cruzada a saquinavir de mutaciones selectivas resistentes a otros inhibidores de la proteasa: Sujetos con alto nivel de resistencia a otros inhibidores de la proteasa no necesariamente muestran resistencia cruzada a saquinavir. En un estudio cepas aisladas de 19 a 20 pacientes quienes desarrollaron resistencia a indinavir mantuvieron niveles IC95 < 1,000 nM contra saquinavir. Similarmente, estudios de clones moleculares que contenían mutaciones resistentes asociadas con ritonavir, nelfinavir o amprenavir mostraron resistencia significativa a estos inhibidores individuales de la proteasa, pero no a saquinavir. Sin embargo, el tratamiento extensivo de sujetos con inhibidores de la proteasa después de una falla puede llevar a una resistencia cruzada en un proceso complicado dinámico.

Hipersusceptibilidad a virus mutantes: Hipersensibilidad a la inhibición con saquinavir de algunos virus resistentes ha sido descrita, por ejemplo en la presencia de la sustitución 30N (con o sin sustituciones adicionales en los residuos 46, 71 u 88). Hipersensibilidad también fue observada en complejos de sustituciones mostrando resistencia a amprenavir incluyendo 50V en presencia o ausencia de 46I y 47V. De hecho, se encontró que una alta proporción de virus con sustituciones en el residuo 82 conserva la susceptibilidad (37%) o demuestra la actividad elevada (8%) al saquinavir. La significación clínica de la hipersensibilidad al saquinavir no se ha establecido.

Eficacia: Los efectos de FORTOVASE® en combinación con análogos de nucleósidos sobre las cuentas de los marcadores biológicos linfocitos CD4 y RNA plasmático, fueron evaluados en pacientes infectados con VIH-1. Previamente se estableció que saquinavir (Invirase®) retrasa el inicio de nuevas enfermedades definidas por el VIH y fallecimientos, en dos amplios estudios doble-ciego aleatorizados (NV14256 y SV14604) tanto en pacientes pre-tratados y sin tratar como en pacientes mínimamente pre-tratados con zidovudina. Los efectos de FORTOVASE® (1,000 mg) en combinación con ritonavir (100 mg) administrado diariamente dos veces al día fueron evaludados en un estudio amplio, aleatorizado y abierto (MaxCmín.) en pacientes adultos infectados con VIH-1.

En un estudio paralelo de diseño abierto aleatorizado FORTOVASE® (N = 90) e Invirase® (N = 81) en combinación con dos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa seleccionados, fueron comparados en pacientes sin haber recibido tratamiento previo. El promedio basal de la cuenta de linfocitos CD4 fue de 429 células/mm3 y el promedio basal del RNA/VIH en plasma fue de 4.8 log10 copias/ml. Después de 16 semanas de tratamiento hubo un promedio de supresión de la carga viral de -2.0 log10 copias/ml en el grupo de pacientes que recibió el esquema que contenía FORTOVASE®, en comparación a -1.6 log10 copias/ml en el grupo de pacientes que recibió el esquema que contenía Invirase®. La magnitud de la reducción de la carga viral fue limitada por la sensibilidad del ensayo utilizado, especialmente en el grupo de FORTOVASE®, en el cual 80% de los pacientes con tratamiento en la semana 16, tenía cargas virales por debajo del límite de cuantificación (< 400 copias/ml), en comparación al 43% de los pacientes que recibieron Invirase® (p = 0.001). En la semana 16, los incrementos en las cifras de linfocitos CD4 fueron de 97 y 115 células/mm3 en los grupos que recibieron FORTOVASE® e Invirase®, respectivamente. FORTOVASE® produjo una disminución duradera de la carga viral y un incremento sostenido en las cifras de células CD4 durante las 48 semanas de tratamiento. En la semana 48, el promedio de la disminución de la carga viral en el grupo asignado aleatoriamente a FORTOVASE®, fue de -1.94 log10 copias/ml. Basándose en aquellos pacientes con una evaluación válida del RNA-VIH en la semana 48, la cantidad de pacientes en el grupo de FORTOVASE® que presentó una carga viral por debajo del límite de detección, fue de 78% (N = 65). En el análisis de la población con intención de tratamiento, la cifra correspondiente fue de 57%. El incremento promedio en la cifra de células CD4 en el grupo que recibió FORTOVASE® fue de 168.8 células/mm3.

Farmacocinética:

Absorción: No se ha evaluado la biodisponibilidad absoluta de saquinavir cuando se administra como FORTOVASE®. En pacientes infectados por VIH que han recibido dosis múltiples de FORTOVASE® (400 a 1,200 mg cada 8 horas) se observó un incremento mayor al proporcional a la dosis, en las concentraciones plasmáticas de saquinavir.

Después de la administración de dosis múltiples de FORTOVASE® (1,200 mg cada 8 horas) a pacientes infectados por VIH, el promedio del área bajo la curva de concentración plasmática en el estado estable versus el tiempo, durante un intervalo de dosificación, determinado (ABC0-8) fue de 7,249 ng·h/ml (ABC), en comparación a 866 ng·h/ml posterior a la administración de dosis múltiples de 600 mg cada 8 horas de Invirase®. La farmacocinética de saquinavir es estable durante el tratamiento a largo plazo.

La ABC en el estado estable y las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) en pacientes infectados con VIH que recibieron 1,200 mg cada 8 horas de FORTOVASE®, fueron aproximadamente el doble de elevadas que aquellas encontradas en individuos sanos que recibieron el mismo esquema de dosificación.

En pacientes infectados con VIH, FORTOVASE® o Invirase® en combinación con ritonavir a dosis de 400/400 mg cada 8 horas, ó 1,000/100 mg cada 8 horas proporciona exposiciones sistémicas de saquinavir, sobre un periodo de 24 horas, similar a o mayor que aquellos alcanzados con FORTOVASE® 1,200 mg cada 8 horas (ver Tabla 1).

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de saquinavir en el estado estable después de la administración de diferentes regímenes en pacientes infectados con VIH

Régimen de dosificación

N

ABC0-8(ng·h/ml)

ABC24h
(ng·h/ml)

Cmín. (ng/ml)

Invirase® 600 mg tid

10

866

2,598

79

FORTOVASE® 1,200 mg tid

31

7,249

21,747

216

Invirase® 400 mg bid + ritonavir 400 mg bid

7

16,000

32,000

480

Invirase® 1,000 mg bid + ritonavir 100 mg bid

24

14,607

29,214

371

FORTOVASE® 1,000 mg bid + ritonavir 100 mg bid

24

19,085

38,170

433

¿ intervalo de dosificación (cada 8 horas “tid”; cada 12 horas “bid”)

Se desconoce el efecto de mala absorción o la diarrea crónica sobre la absorción de FORTOVASE®. Sin embargo, en el caso de Invirase® se ha demostrado que no hay diferencias en la absorción gastrointestinal entre pacientes VIH positivos con y sin diarrea leve a moderada.

Saquinavir es un substrato para el Transportador de Multifármacos MDR1 (Glicoproteina-P, gp-P).

Efecto del alimento sobre la absorción oral: El promedio del ABC a las 12 horas, posterior a la administración de una dosis oral única de 800 mg de FORTOVASE® en voluntarios sanos (N = 12), se incrementó desde 167 ng·h/ml, en condiciones de ayuno, hasta 1,120 ng·h/ml cuando se administró saquinavir después de un desayuno abundante (45 g de proteínas, 76 g de carbohidratos, 55 g de grasas; 961 kcal). Se ha demostrado que el efecto del alimento sobre la absorción de Invirase® persiste hasta por 2 horas. El promedio de la ABC a las 12 horas, posterior a la administración de una dosis oral única de 1,200 mg de FORTOVASE® en voluntarios sanos (N = 12) se incrementó desde 952 ng·h/ml, después de una comida ligera (21 g de proteínas, 50 g de carbohidratos, 28 g de grasas; 524 kcal), hasta 1,388 ng·h/ml cuando se administró FORTOVASE® después de un desayuno abundante (45 g de proteínas, 76 g de carbohidratos, 55 g de grasas; 961 kcal).

Distribución: Saquinavir se distribuye ampliamente en los tejidos. El promedio del volumen de distribución en el estado estable después de la administración intravenosa de una dosis de 12 mg de saquinavir fue de 700 lt. Saquinavir muestra un elevado grado de unión a las proteínas (aproximadamente 97%), el cual es independiente de la concentración hasta 30 µg/ml. En los pacientes tratados con Invirase®, las concentraciones de saquinavir en el líquido cefaloraquídeo fueron insignificantes en comparación a las concentraciones encontradas en plasma.

Metabolismo: Los estudios in vitro que han utilizado microsomas de hígado humano, han demostrado que el metabolismo de saquinavir está mediado por el citocromo P450 con la isoenzima específica, CYP3A4, responsable de más de 90% del metabolismo hepático. Esta isoenzima es responsable de la conversión del fármaco hacia una gama de derivados inactivos mono y di-hidroxilados.

La diferencia en el porcentaje del fármaco inalterado circulante en plasma, en comparación a la radioactividad total entre la administración de saquinavir-14C por vía intravenosa (66%) y oral (13%), indica que saquinavir se somete a un extenso metabolismo de primer paso. Esto ha sido confirmado por la depuración sistémica de 1.14 lt./h/kg que esta fuertemente desligado de la dosis, observada después de la administración intravenosa. El promedio del tiempo de residencia de saquinavir fue de 7 horas.

Eliminación: En los estudios de balance de masa posteriores a la administración oral de saquinavir marcado con 14C, se demostró que la principal vía de eliminación fue la fecal (88%, siendo excretado únicamente 1% en la orina).

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Pacientes con daño hepático o renal: No se han realizado investigaciones farmacocinéticas de FORTOVASE® en pacientes con daño hepático o renal. Sólo 1% de saquinavir es excretado en la orina, por lo que el impacto en el daño renal sobre la farmacocinética de saquinavir debe ser mínimo (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Efecto del sexo, raza y edad: No se observaron efectos del sexo sobre la farmacocinética de FORTOVASE® en dosis de 1,200 mg, en voluntarios sanos. No se ha determinado la influencia de la raza sobre la farmacocinética de FORTOVASE®. No se ha investigado la farmacocinética de FORTOVASE® en pacientes geriátricos (> 65 años). Actualmente se está evaluando la farmacocinética de FORTOVASE® en pacientes pediátricos (< 16 años).

Contraindicaciones:

  • FORTOVASE® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a saquinavir o a cualquiera de los demás componentes contenidos en la cápsula.
  • FORTOVASE® no debe ser administrado con terfenadina, astemizol, cisaprida o pimozida (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).
  • Cuando se utiliza como único inhibidor de la proteasa, FORTOVASE® está contraindicado en pacientes que están recibiendo concomitantemente fármacos que disminuyen significativamente (más de 50%) de las concentraciones en plasma del saquinavir, como por ejemplo: rifampicina o rifabutina (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).
  • FORTOVASE® está contraindicado en pacientes con daño hepático severo.

Precauciones generales:

Consideraciones al iniciar la terapia con FORTOVASE®.

Cuando se inicia la terapia antirretroviral con saquinavir como el único inhibidor de la proteasa (actualmente ya no es recomendable), se recomienda usar a FORTOVASE® y no a Invirase® (cápsulas duras de saquinavir) debido a su mayor biodisponibilidad. En pacientes que están recibiendo Invirase® como único inhibidor de la proteasa con una carga viral inferior al límite de cuantificación, se puede considerar el cambio a FORTOVASE®.

A los pacientes que están recibiendo Invirase®, como único inhibidor de la proteasa, y que han tenido una supresión virológica adecuada y en donde clínicamente no existe sospecha de resistencia, un cambio a Invirase® más ritonavir (terapia reforzada) o FORTOVASE® más ritonavir, (terapia reforzada) o a FORTOVASE® (si existe intolerancia al ritonavir) debe ser considerada. Actualmente (2002), las guías internacionales, recomiendan que el uso tanto de Invirase® como de FORTOVASE®, sea solamente dado en terapias reforzadas, es decir, a dosis de 1,000 mg cada 12 horas, sea Invirase® o FORTOVASE®, con ritonavir a dosis de 100 mg cada 12 horas, administrando simultáneamente, y dentro de un esquema antirretroviral completo (con dos o más fármacos agregados).

Para los pacientes que están tomando Invirase® como único inhibidor de la proteasa, pero que no han tenido una respuesta adecuada o ha fallado la terapia, y en donde clínicamente se sospecha de resistencia al saquinavir, un cambio a Invirase®/ritonavir o FORTOVASE®/ritonavir con una evaluación clínica cuidadosa, puede ser recomendable, aunque también es correcto evaluar otras opciones terapéuticas (ver Farmacocinética).

Los pacientes deben ser informados que saquinavir no es una cura para la infección por VIH y que pueden continuar con la adquisición de enfermedades asociadas a la infección avanzada por VIH, incluyendo infecciones oportunistas.

Daño hepático: En los casos de daño leve no es necesario un ajuste en la dosis recomendada (ver Dosificación a poblaciones especiales). No se ha estudiado el uso de FORTOVASE® (sólo o en combinación con ritonavir) en los pacientes con daño hepático moderado. En ausencia de dichos estudios, se debe tener precaución, ya que se pueden presentar incrementos en los niveles de saquinavir y/o de enzimas hepáticas. En pacientes con hepatitis B o C subyacente, cirrosis, alcoholismo crónico y/u otras anormalidades hepáticas subyacentes se han comunicado casos de exacerbación de la enfermedad hepática y desarrollo de la hipertensión portal. Otros síntomas asociados incluyen ictericia, ascitos, edema y, en algunos casos várices esofágicas. La mayoría de estos pacientes mueren. Aún no se ha establecido una relación causal entre la terapia con saquinavir y el desarrollo de la hipertensión portal. Debe considerarse un incremento en el monitoreo de los signos y síntomas de toxicidad del hígado (ver Contraindicaciones).

Daño renal: La depuración renal es únicamente una vía de eliminación menor, la principal ruta del metabolismo y excreción de saquinavir es por el hígado. Por lo tanto no son necesarios ajustes a la dosis inicial para los pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, no se han estudiado a los pacientes con daño renal severo y se debe tener precaución (ver Dosificación en poblaciones especiales).

Pacientes pediátricos y ancianos: No se ha establecido la seguridad y eficacia de FORTOVASE® en los pacientes pediátricos menores de 16 años, infectados con VIH. Se encuentra disponible información limitada sobre el tratamiento en niños con FORTOVASE® pero ninguna con Invirase® como únicos tratamientos de inhibidores de la proteasa (IP). Debido a los niveles significativamente menores en plasma en niños comparados con adultos, ni FORTOVASE® ni Invirase® deben ser administrados solos como inhibidores de la proteasa en niños. Cuando FORTOVASE® (50 mg/kg cada 12 horas) es administrado junto con nelfinavir o ritonavir, las exposiciones a saquinavir se incrementan considerablemente y, cuando se combina con ritonavir puede producir exposiciones de saquinavir hasta 2 veces mayor que aquellas alcanzadas con FORTOVASE® 1,200 mg cada 8 horas en adultos.

Sólo existe disponible experiencia limitada en pacientes mayores de 60 años.

Diabetes mellitus e hiperglicemia: Se han reportado nuevas apariciones de diabetes mellitus, hiperglicemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa. En algunos de estos pacientes, la hiperglicemia fue severa y en ciertos casos también estuvo asociada a la producción de cetoacidosis. Muchos pacientes presentaban condiciones médicas confusas, algunas de las cuales necesitaron tratamiento con agentes que han sido asociados con el desarrollo de diabetes mellitus o hiperglicemia. No se ha establecido una relación causal entre la terapia con inhibidores de la proteasa y el desarrollo de hiperglicemia y diabetes mellitus.

Pacientes con hemofilia: Existen reportes de aumento en sangrados incluyendo hematomas espontáneos en la piel y hemartrosis, en pacientes hemofílicos de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se ha administrado adicionalmente el factor VIII. En más de la mitad de los casos reportados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa fue continuado o reintroducido si el tratamiento había sido discontinuado. Aunque se ha comentado una relación causal entre la terapia con inhibidores de la proteasa y los episodios arriba descritos, aún no se ha podido determinar el mecanismo de acción. Por lo tanto, los pacientes hemofílicos deben tener conocimiento de la posibilidad de un incremento en el sangrado.

Redistribución de la grasa: Se ha observado redistribución/acumulación de la grasa corporal, incluyendo obesidad central, aumento del tejido graso dorsocervical (joroba de búfalo), pérdida periférica, aumento del pecho y «aspecto facial de síndrome de Cushing» en pacientes que reciben terapia antirretroviral. También se ha asociado la existencia de anormalidades metabólicas como hipertrigliceremia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglicemia. La severidad de estas anormalidades metabólicas son diferentes con y entre las tres clases de antirretrovirales, es decir los inhibidores de la proteasa (IPs), los inhibidores de la transcriptasa reversa nucleosídicos (ITRNs) y los inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleosídicos (NNRTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofias a las personas de mayor edad, a un tratamiento de larga duración con antirretrovirales, al uso de estavudina, hipertrigliceremia, hipercolesterolemia, resistancia a la insulina y la hiperglicemia. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de la redistribución de la grasa corporal. También, es recomendable hacer un examen de los niveles de lípidos en el suero y de glucosa en sangre. En el caso de que se presenten estas anormalidades metabólicas, debe considerarse un cambio de la terapia antirretroviral, ya sea adicionando o combinando tratamientos diseñados a corregir estos padecimientos (por ejemplo, agentes para disminuir los lípidos). Los mecanismos de estos eventos y las consecuencias a largo plazo, como el incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular, aún no se conocen (ver Eventos adversos).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

La evaluación de los estudios realizados en animales de experimentación no indica efectos dañinos directos o indirectos con respecto al desarrollo del embrión o del feto, el curso de la gestación y el desarrollo peri- y postnatal. La experiencia clínica es limitada en las mujeres embarazadas. Saquinavir debe usarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.

No existen datos de laboratorio disponibles de animales o de humanos sobre la secreción de saquinavir en la leche materna. No se puede valorar el potencial para las reacciones adversas del saquinavir en los lactantes, y por lo tanto, se debe suspender la alimentación del bebé por pecho antes de recibir saquinavir. Se recomienda que las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus bebés bajo ninguna circunstancia, con el objeto de evitar la transmisión del VIH.

Reacciones secundarias y adversas:

No se han realizado estudios clínicos sobre la habilidad de manejar u operar máquinas mientras se administra FORTOVASE®. Tampoco existe evidencia de que FORTOVASE® pudiera alterar la habilidad de los pacientes para manejar o utilizar máquinas, sin embargo los eventos adversos desarrollados con este fármaco deben tomarse en cuenta.

Experiencia de los estudios clínicos realizados con FORTOVASE® (cuando se utilizó como único inhibidor de proteasa): Se estudió la seguridad de FORTOVASE® en más de 500 pacientes quienes recibieron el fármaco ya sea sólo o en combinación con otros agentes antirretrovirales. La mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve. Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia entre los pacientes que estaban recibiendo FORTOVASE® fueron diarrea, náusea, malestar abdominal y dispepsia.

Los eventos adversos clínicos de por lo menos intensidad moderada y que ocurrieron con una frecuencia igual o mayor al 2% de los pacientes en un estudio abierto seguro (NV15182) y en un estudio doble ciego comparando FORTOVASE® e Invirase® (NV15355) se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2. Porcentaje de pacientes con eventos adversos debidos al tratamiento* de al menos intensidad moderada que se presentaron en > 2% de los pacientes

Evento adverso

NV15182
(48 semanas)

NV15355
(48 semanas)
Pacientes sin exposición previa al tratamiento

FORTOVASE® + TAE
N = 442

FORTOVASE® + 2 ITR’s††
N = 90

Gastrointestinal:

Diarrea
Nausea
Malestar abdominal
Dispepsia
Flatulencia
Vómito
Dolor abdominal
Constipación

19.9
10.6
8.6
8.4
5.7
2.9
2.3

15.6
13.3
10.0
7.8
10.0
4.4
4.4
3.3

Síntomas generales:

Fatiga
Disminución en el apetito
Dolor torácico

4.8

8.9
2.2
2.2

Sistema nerviosos central y periférico:

Cefaleas

5.0

5.6

Alteraciones psiquiátricas:

Depresión
Insomnio
Ansiedad
Alteración de la lívido

2.7

5.6
2.2
3.3

Alteraciones en sentidos especiales:

Alteración en el sentido del gusto

4.4

Alteraciones musculoesqueléticas:

Dolor

3.3

Alteraciones dermatológicas:

Verruga

2.2

* Incluye a los eventos adversos al menos posiblemente relacionados al medicamento en estudio o de intensidad desconocida y/o relacionada al tratamiento (correspondiente al grado 3 y 4 de la ACTG).

Tratamiento antirretroviral de elección.

†† Inhibidor de la transcriptasa reversa.

FORTOVASE® no altera el patrón, la frecuencia o severidad de los principales efectos tóxicos conocidos, asociados con los análogos de los nucleósidos.

Reacciones adversas serias por lo menos posiblemente relacionadas, reportadas en los estudios clínicos cuando se utilizó FORTOVASE® como único inhibidor de protease.

Las reacciones adversas serias por lo menos posiblemente relacionadas con el uso de FORTOVASE®, reportadas de los estudios clínicos, con una frecuencia de menos de 2% y que no se mencionan en la Tabla 2 son: nefrolitiasis, pancreatitis, trombocitopenia, eritema, deshidratación, eructo y distensión abdominal.

Los pacientes recibieron FORTOVASE® en combinación con una amplia variedad de fármacos antirretrovirales (análogos de los nucleósidos, inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos e inhibidores de la proteasa).

Debido a la elevada biodisponibilidad de FORTOVASE®, los eventos adversos que se han observado en los estudios clínicos con Invirase® podrían presentarse también con FORTOVASE®. Con el objeto de completar el perfil de seguridad esperado de FORTOVASE®, la experiencia sobre seguridad obtenida de los estudios clínicos con Invirase® se enlistan a continuación.

Experiencia de los estudios clínicos realizados con FORTOVASE® (utilizado con ritonavir): La seguridad de FORTOVASE® (1,000 mg dos veces al día) cuando se utilizó en combinación con una dosis baja de ritonavir (100 mg dos veces al día) por lo menos durante las 48 semanas fue estudiada en 148 pacientes. Las reacciones adversas que se reportaron con mayor frecuencia en la mayoría de los pacientes que recibieron éste régimen amplificado de inhibidores de la proteasa como parte de su terapia antirretroviral fueron náusea, diarrea, fatiga, vómito, flatulencia y dolor abdominal.

Las reacciones adversas de gravedad de grado 3 y 4, que fueron consideradas como al menos posiblemente relacionadas con FORTOVASE®, o que fueron de causalidad y gravedad desconocidas, y que ocurrieron con una frecuencia de al menos 2% en el estudio de referencia (N = 148), fueron náuseas (4.1%), vómito (2%), anemia (2%) y fatiga (2%).

Experiencia de los estudios clínicos con Invirase®: El siguiente listado se basa en los estudios pivote los cuales incluyeron un grupo de tratamiento con Invirase® utilizado como fármaco único (600 mg cada 8 horas, N = 327). Los eventos adversos (leve, moderado, severo) que no se enlistaron anteriormente, con una incidencia > 2% considerada por el investigador como por lo menos remotamente relacionada al saquinavir son:

  • Piel y anexos: Prurito y rash.
  • Sistema nervioso central y periférico: Neuropatía periférica, entumecimiento de las extremidades, parestesia y mareo.
  • Sistema gastrointestinal: Ulceración en la mucosa bucal.
  • Síntomas y alteraciones generales: Astenia (debilidad general) y fiebre.

Experiencia de Post-comercialización con Invirase® y FORTOVASE®: Eventos adversos serios y no serios de los reportes espontáneos de post-comercialización no mencionados en ninguna de las secciones previas y para los cuales no se puede excluir una relación causal son:

  • Desórdenes del sistema nervioso: Somnolencia (muy raro), ataques de apoplejía (raro).
  • Desórdenes del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas (muy raro).
  • Infecciones: Hepatitis (raro).
  • Desórdenes de la piel y subcutáneos: Síndrome Stevens-Johnson (muy raro), redistribución/acumulación de la grasa corporal (incluyendo obesidad central, aumento del tejido graso dosocervical, pérdida periférica, aumento del pecho, y “aspecto facial de síndrome de Cushing”) (raro) (ver Precauciones generales).
  • Desórdenes del metabolismo y nutricionales: Diabetes mellitus o hiperglicemia, algunas veces asociado a cetoacidosis (raro) (ver Precauciones generales).
  • Desórdenes vasculares: Existen reportes de incrementos en sangrados, incluyendo hematomas en la piel espontáneos y hemartrosis en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa (raro) (ver Precauciones generales).

Los eventos adversos adicionales observados con Invirase® y FORTOVASE® durante el período de post-comercialización son similares a aquellos observados en los estudios clínicos.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Se han realizado varios estudios de interacción medicamentosa con saquinavir como único inhibidor de proteasa. Los resultados no son predictivos de interacciones potenciales entre saquinavir/ritonavir y otros medicamentos. Ritonavir puede afectar la farmacocinética de otros fármacos porque es un inhibidor potencial de la isoenzima CYP3A4 y de la glicoproteína-P. Por lo tanto, cuando el saquinavir es co-administrado con ritonavir, deben tenerse en consideración de los efectos potenciales de ritonavir sobre otros fármacos (ver la Información para prescribir completa del ritonavir).

El metabolismo del saquinavir está mediado por el citocromo P450 con la isoenzima específica, CYP3A4, responsable de 90% del metabolismo hepático. Adicionalmente, el saquinavir es un substrato para la glicoproteina-P (gp-P). Por lo tanto, los fármacos que comparten o modifican a la CYP3A4 y/o a la gp-P, pueden modificar la farmacocinética del saquinavir. En forma similar, el saquinavir también puede modificar la farmacocinética de otros fármacos que son substratos para CYP3A4 ó para gp-P.

Se han completado varios estudios de interacción medicamentosa con FORTOVASE® e Invirase®. Los resultados se presentan en primer lugar para los estudios con FORTOVASE® y posteriormente para los estudios con Invirase®. Las observaciones de los estudios de interacción medicamentosa con Invirase® pueden no ser previsibles para FORTOVASE®.

Estudios de interacción realizados con FORTOVASE®:

Indinavir: La administración concomitante de indinavir (800 mg cada 8 horas) y dosis únicas de Invirase® o FORTOVASE® (600 mg a 1,200 mg) en 6 voluntarios sanos, produjo un incremento de saquinavir en plasma de 4.6 a 7.2 veces en el ABC0-24, respectivamente. Actualmente no hay información disponible de la seguridad y eficacia para el uso de esta combinación. Dosis apropiadas de esta combinación no han sido todavía establecidas.

Nelfinavir: La administración concomitante de una dosis única de 1,200 mg de FORTOVASE® en el cuarto día de la dosificación múltiple con nelfinavir (750 mg cada 8 horas) a 14 pacientes infectados con VIH, produjeron valores en el ABC y la Cmáx. de saquinavir que fueron 392 y 179% más elevadas que aquellos observadas con saquinavir solo. La administración concomitante de una dosis única de 750 mg de nelfinavir en el cuarto día de la administración múltiple de FORTOVASE® (1,200 mg cada 8 horas) a los mismos pacientes, produjo valores en el ABC de nelfinavir que fueron 18% más elevadas que las observadas con nelfinavir solo y los valores de la Cmáx. permanecieron inalteradas. Terapia cuádruple incluyendo FORTOVASE® y nelfinavir junto con dos nucléosidos inhibidores de la transcriptasa reversa dio una respuesta más durable que la terapia triple con cualquiera de los dos inhibidores de la proteasa. Los regímenes fueron generalmente bien tolerados. Sin embargo, la administración concomitante de nelfinavir y FORTOVASE® resultó en un incremento moderado de la incidencia de diarrea.

Ritonavir: Saquinavir ha demostrado no afectar la farmacocinética de ritonavir seguido de dosis orales sencillas o múltiples en voluntarios sanos. La dosis recomendada de FORTOVASE® y ritonavir es de 1,000 mg de FORTOVASE® más 100 mg de ritonavir dos veces al día. Dosis más altas de ritonavir se han asociado a un incremento en la incidencia de eventos adversos. Las concentraciones plasmáticas de saquinavir se incrementan si es administrado concomitantemente con ritonavir. En algunos casos la administración concomitante de saquinavir y ritonavir ha conllevado a eventos adversos severos principalmente agravando una enfermedad pre-existente como la cetoacidosis diabética y alteraciones en el hígado.

El ritonavir inhibe extensivamente el metabolismo del saquinavir, lo que provoca un gran incremento de las concentraciones plasmáticas. FORTOVASE®, administrado a dos de 1,000 mg dos veces al día en combinación con 100 mg de ritonavir también dos veces al día resultó en un estado constante de concentraciones plasmáticas de saquinavir (N = 24): ABC0-24 de 38,710 ng·h/ml, Cmáx. de 3,344 ng/ml y Cmín. de 433 ng/ml.

En pacientes infectados con VIH, FORTOVASE® o Invirase® en combinación con ritonavir a dosis de 1,000/100 mg dos veces al día provoca una exposición sistémica durante un periodo de 24 horas similar o mayor al que se alcanza con 1,200 mg de FORTOVASE® tres veces al día (ver Farmacocinética).

Claritromicina: La administración concomitante de claritromicina (500 mg dos veces al día) y FORTOVASE® (1,200 mg tres veces al día) a 12 voluntarios sanos, produjo valores del ABC y la Cmáx. de saquinavir en el estado estable, quienes fueron mayores de 177 y 187% que aquellas observadas con saquinavir solo. Los valores del ABC y la Cmáx. de claritromicina fueron aproximadamente 40% más elevadas que aquellas observadas con la claritromicina sola. No se requirió de un ajuste en la dosis cuando los dos fármacos se administraron concomitantemente durante un tiempo limitado, en las dosis estudiadas.

Eritromicina: La administración concomitante de eritromicina (250 mg cada 6 horas) y FORTOVASE® (1,200 mg cada 8 horas) a 22 pacientes infectados con VIH, resultó en valores del ABC y Cmáx. de saquinavir en el estado estable los cuales fueron 99 y 106% mayores que aquellos vistos con saquinavir solo. Cuando saquinavir es administrado como único inhibidor de la proteasa no se requieren hacer ajustes en la dosis cuando los dos fármacos son administrados concomitantemente.

Ketoconazol: La administración concomitante de 400 mg de ketoconazol una vez al día y de 1,200 mg de FORTOVASE® tres veces al día a 12 voluntarios sanos de sexo masculino, incrementó la exposición de saquinavir en el estado estable (día 7 de tratamiento) en 190 y 171% basándose en el ABC(0-8) y la Cmáx.(0-8), respectivamente. La exposición al ketoconazol no varió esencialmente (disminución de 6% en el ABC(0-8) y un incremento de 1% en la Cmáx.(0-8)). No se requiere de ajustes en la dosis cuando los dos fármacos se administran concomitantemente, durante un tiempo limitado, en las dosis estudiadas.

Sildenafil: La administración concomitante de FORTOVASE® en el estado estable (1,200 mg cada 8 horas) con sildenafil (dosis única de 100 mg), un substrato de la CYP3A4, produce un incremento de 140% en la Cmáx. de sildenafil y un incremento de 210% en el ABC de sildenafil. Sildenafil no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de saquinavir. Cuando sildenafil es administrado concomitantemente con saquinavir, se debe considerar una dosis inicial de sildenafil reducida.

Terfenadina: La administración concomitante de terfenadina y FORTOVASE® conduce a un incremento en la exposición de la terfenadina en plasma (ABC), asociada con una prolongación del espacio QT del electrocardiograma. Por lo tanto, la terfenadina está contraindicada en los pacientes que están recibiendo FORTOVASE®. Tampoco debe administrarse con cisaprida, pimozida o astemizol (ver Contraindicaciones).

Midazolam: La administración concomitante de una dosis oral única de 7.5 mg de midazolam después de 5 días de la administración de 1,200 mg cada 8 horas de FORTOVASE®, a 12 voluntarios sanos, en un estudio cruzado doble ciego, incrementó el Cmáx. de midazolam en 235% y el ABC en 514%. Saquinavir incrementó la vida media de eliminación de midazolam por vía oral de un 4.3 a 10.9 horas y la biodisponibilidad absoluta desde 41% hasta 90%. Los voluntarios experimentaron alteraciones en las habilidades psicomotoras así como un incremento en los efectos sedantes. Consecuentemente la dosis de midazolam oral debe reducirse en forma importante cuando se administra con saquinavir y la combinación debe usarse con precaución. Cuando se combinó con midazolam intravenoso (0.05 mg/kg) saquinavir disminuyó la eliminación de midazolam en 56% e incrementó su vida media de eliminación desde 4.1 hasta 9.5 horas, sin embargo, únicamente se incrementó el sentimiento subjetivo sobre los efectos del fármaco. Por lo tanto la administración intravenosa en bolo de dosis de midazolam pueden administrarse en combinación con FORTOVASE®. Durante infusiones prolongadas de midazolam, una reducción de la dosis total de 50% es recomendada (ver Precauciones generales).

Las concentraciones plasmáticas de midazolam se incrementan si se administra concomitantemente con saquinavir. Por lo tanto la terapia combinada de saquinavir y midazolam u otros sedantes potentes metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo triazolam) debe ser utilizada con precaución.

FORTOVASE®, cuando es utilizado como único inhibidor de proteasa (sin ritonavir) en combinación con otra terapia antirretroviral, no debe ser administrado concomitantemente con rifabutina o rifampicina, ya que la co-administración genera en una reducción significativa de las concentraciones de saquinavir en plasma. Existen datos limitados que sustentan el uso del saquinavir con rifampicina administrándose con ritonavir.

Rifabutina: La administración concomitante de 300 mg de rifabutina una vez al día y de 1,200 mg de FORTOVASE® tres veces al día, a 14 pacientes infectados con VIH, disminuyó la exposición del saquinavir en el estado estable (día 10 de tratamiento) en 47 y 31% basándose en el ABC(0-8) y Cmáx. respectivamente. La exposición a rifabutina fue elevada en 44% basándose en el ABC(0-24) y en 45% basándose en la Cmáx. en el mismo grupo de pacientes. Debido a estos resultados, la rifabutina y el saquinavir no deben administrarse concomitantemente (ver Contraindicaciones).

Rifampicina: La administración concomitante de 600 mg de rifampicina una vez al día y de 1,200 mg de FORTOVASE® cada 8 horas a 14 voluntarios sanos de sexo masculino, disminuyó la exposición a saquinavir en el estado estable (día 14 de tratamiento) en 70 y 65% basándose en la ABC(0-8) y la Cmáx., respectivamente. Debido a estos resultados, rifampicina y saquinavir no deben administrarse concomitantemente.

Efavirenz: La administración concomitante de efavirenz (600 mg) y de FORTOVASE® (1,200 mg cada 8 horas) a 12 sujetos, disminuyó el ABC de saquinavir en 62% y la Cmáx. en 50%. Las concentraciones de efavirenz también disminuyeron ligeramente (aproximadamente 10%). Debido a estos resultados, saquinavir puede administrarse con efavirenz solamente si los niveles plasmáticos de saquinavir se incrementan por la adición de otro agente antirretroviral como el ritonavir.

Jugo de uva: La administración concomitante de 600 mg de FORTOVASE® y el jugo de uva con concentración cuádruple como administración única a voluntarios sanos, produce un incremento de 54% en la exposición a saquinavir. Este incremento no se considera clínicamente relevante y no se recomienda un ajuste en la dosis de saquinavir.

Cápsulas de ajo: La administración concomitante de cápsulas de ajo y 1,200 mg de saquinavir cada 8 horas a nueve voluntarios sanos resultó en un decremento del ABC de saquinavir en 51% y una disminución de los niveles medios en el punto más bajo de 8 horas post-dosis en 49%. Los niveles medios de Cmáx. de saquinavir disminuyen en 54%. Por lo tanto los pacientes bajo tratamiento con saquinavir no deben tomar cápsulas de ajo debido al riesgo de una disminución en las concentraciones de plasma y la pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a uno o más componentes del régimen antirretroviral (ver Precauciones generales).

Estudios de interacción realizados con Invirase®:

Zalcitabina y zidovudina: Se estudió el uso concomitante de saquinavir con zalcitabina y/o zidovudina en adultos. La absorción, distribución y eliminación de cada uno de los fármacos no se alteran cuando se utilizan juntos.

Ranitidina: Hubo un incremento en la exposición cuando saquinavir se administró tanto con ranitidina como con alimentos, en comparación a saquinavir administrado solo con alimentos. Esto produjo valores del ABC mayores de 67%. Este incremento no se piensa que sea clínicamente relevante por lo que no se recomienda un ajuste en la dosis de saquinavir cuando éste es usado como único inhibidor de la proteasa.

Delavirdina: La administración concomitante de delavirdina con Invirase® produjo un incremento de 348% en el ABC de saquinavir en plasma. Actualmente existen datos limitados sobre la seguridad y no existen datos sobre la eficacia, del uso de esta combinación. En un pequeño estudio preliminar, los incrementos de la enzima hepatocelular se presentaron en 13% de los sujetos durante las primeras semanas de la administración de la combinación de delavirdina y saquinavir (6% de grado 3 ó 4). Los cambios hepatocelulares deben monitorearse frecuentemente si se prescribe esta combinación.

Nevirapina: La administración concomitante de nevirapina con Invirase® produjo una disminución de 24% en el ABC de saquinavir en plasma. Esta disminución no se piensa que sea clínicamente relevante y no se recomienda realizar ajustes en las dosis de saquinavir o nevirapina.

Otras interacciones potenciales:Aun cuando no se han realizado estudios específicos, la administración concomitante con fármacos que son metabolizados principalmente por la CYP3A4 (por ejemplo bloqueadores de los canales de calcio, dapsona, disopiramida, quinina, amiodarona, quinidina, warfarina, tacrolimus, ciclosporina, derivados de la ergotamina, carbamazepina, fentanil, alfentanil, alprazolam y triazolam) pueden elevar las concentraciones en plasma cuando se administran concomitantemente con saquinavir. Por lo tanto estas combinaciones deben utilizarse con precaución. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, simvastatina, lovastatina, atorvastatina y cerivastatina también son metabolizados por la CYP3A4 y por lo tanto no se puede excluir una interacción clínicamente relevante de saquinavir con estos fármacos.

También el uso concomitante del FORTOVASE® con fármacos que son sustratos de la glicoproteina-P (por ejemplo azitromicina), puede conducir al incremento de las concentraciones plasmáticas de éstos fármacos por lo que se recomienda el monitoreo de su toxicidad.

Por otro lado el incremento en plasma de las concentraciones de saquinavir puede ocurrir con compuestos que son inhibidores de la isoenzima CYP3A4, tales como por ejemplo fluconazol, itraconazol, miconazol y nefazodona, así como antibióticos estreptogramíneos como la quinupristina y la dalfopristina. Si estos fármacos son tomados concomitantemente con saquinavir es necesario el monitoreo de la toxicidad de saquinavir.

Por el contrario la administración concomitante con compuestos que son potentes inductores de la CYP3A4 (por ejemplo fenobarbital, fenitoína, dexametasona, carbamazepina) o glicoproteina-P puede producir una disminución en los niveles plasmáticos de saquinavir. Si la terapia con esos fármacos es justificada, los doctores deben considerar emplear alternativas cuando el paciente esta tomando FORTOVASE®.

Ciertos productos de plantas pueden también contener componentes que pueden inducir o inhibir CYP3A4 o glicoproteina-P y por lo tanto pueden llevar a un cambio en la farmacocinética del saquinavir. Preparaciones de plantas que contienen la hierba de San Juan Hypericum perforatum no deben ser usados mientras se toma FORTOVASE® debido al riesgo de una disminución de las concentraciones plasmáticas y pérdida de respuesta virológica así como una posible resistencia a alguno o varios componentes del régimen antirretroviral (ver Precauciones generales).

Es bien conocido, que los fármacos que reducen el tiempo del tránsito gastrointestinal (por ejemplo, metoclopramida) pueden generar concentraciones bajas de saquinavir en sangre.

Interacción con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que son metabolizados principalmente por el citocromo P450 3A4 tales como simvastatina y lovastatina, pueden potencialmente incrementarse si se administran concomitantemente con saquinavir. Debido a que el incremento de las concentraciones de simvastatina y lovastatina puede producir en casos raros eventos adversos graves tales como mialgias y rabdomiolisis, deberá evitarse la combinación de saquinavir con estos dos fármacos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

La Tabla 3 resume el porcentaje de pacientes en los estudios NV15182 y NV15355 que estaban tomando FORTOVASE® con marcadas anormalidades de laboratorio. En el estudio de seguridad (NV15182) hubo 27 a 33% de incidencia en los cambios mayores que o iguales al grado 1, en ALT y AST durante el periodo de 48 semanas del estudio. El 46% de estos fueron valores anormales únicos. Unicamente 3 a 4% de los pacientes tuvieron cambios mayores que o iguales al grado 3 en los niveles de transaminasas y menos de 0.5% de los pacientes tuvieron que suspender el estudio debido a un incremento en las pruebas de funcionamiento hepático.

Tabla 3. Porcentaje de pacientes con marcadas anormalidades de laboratorio (grado 3 ó mayor de la ACTG)

NV15182
(48 semanas)

NV15355
(48 semanas)

FORTOVASE®
+TAE
N = 442

FORTOVASE®
+ 2 ITR’s††
N = 90

Bioquímica:

Fosfatasa Alcalina (elevada)
Calcio (elevado)
Quinasa de creatina (elevada)
Gamma GT (elevada)
Glucosa (baja)
Glucosa (elevada)
Fosfato (bajo)
Potasio (elevado)
Amilasa sérica (elevada)
SGOT (AST) (elevada)
SGPT (ALT) (elevada)
Sodio (elevado)
Sodio (bajo)
Bilirrubina total (elevada)
Triglicéridos (elevados)

0.5
0.2
7.8
5.7
6.4
1.4
0.5
2.7
1.9
4.1
5.7
0.7
0.0
1.6
0.0

0.0
0.0
6.0
5.0
3.5
0.0
1.0
3.5
ND
0.0
1.0
0.0
1.0
0.0
2.0

Hematología:

Hemoglobina (baja)
Cuenta absoluta de neutrófilos (baja)
Plaquetas (baja)

0.7
2.9
0.9

1.0
1.0
0.0

Tratamiento antiviral de elección.

†† Inhibidor de la transcriptasa reversa.

ND No realizado.

Las anormalidades de laboratorio (grado 1 a 4) que se han observado con FORTOVASE® en combinación con ritonavir (durante 48 semanas) incluyen disminución en los niveles de hemoglobina (4%), WBC (3%), plaquetas (11%), y cuenta de linfocitos (5%) y aumento en los niveles de amilasa (2%), bilirrubina (7%), AST (19%), ALT (26%), colesterol (27%), colesterol de baja densidad (62%) y triglicéridos (32%).

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Mutagénesis y genotoxicidad:Los estudios de mutagénesis y genotoxicidad con o sin activación metabólica adecuada, mostraron que el saquinavir no posee actividad mutagénica in vitro en células bacterianas (ensayo Ames) o en células de mamífero (ensayo en pulmón de hamster chino V79/HPRT). El saquinavir no provocó daño en los cromosomas durante el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón o de los linfocitos de sangre periférica humana (ensayo in vitro) y tampoco provoca daño primario en el ADN en pruebas in vitro del ensayo de síntesis de ADN.

Carcinogénesis:En los estudios de carcinogénesis realizados no se encontró evidencia de actividad carcinogénica en ratas y ratones a los que se les administró saquinavir por aproximadamente 2 años. Las concentraciones en el plasma (valores del ABC) en las respectivas especies fueron de más de 60% aproximadamente de las dosis, q

Definiciones médicas / Glosario
  1. DIABETES MELLITUS, Significa , e indica el exceso de glucosa que existe en la orina de los diabéticos no controlados.
  2. ELECTROCARDIOGRAMA, Constituye una útil ayuda para el diagnóstico o para excluir la posibilidad que un dolor en el pecho tenga su origen en un ataque cardíaco.
  3. EDEMA, Es la tumefacción de los tejidos debido a un aumento del líquido existente en ellos y suele aparecer tras una lesión.
  4. HEMOGLOBINA, Es la sustancia química de la sangre contenida en los glóbulos rojos yencargada del transporte del oxígeno desde los pulmones a todos lostejidos del organismo.
  5. HEPATITIS, Es la inflamación del hígado producida por una infección, un agentequímico o un fármaco.
  6. OBESIDAD, Se define como un peso que supera en un 20% al peso normal estadístico basado en niveles normales en los que se relaciona el peso con la altura, el tamaño y la edad.
  7. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
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