Femhrt Tabletas

Para qué sirve Femhrt Tabletas , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

FEMHRT

TABLETAS
Tratamiento de la menopausia y prevención de la osteoporosis

PFIZER, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Acetato de noretindrona y etinilestradiol.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Acetato de noretindrona …… 1.0 mg

Etinilestradiol ………………… 5.0 µg

Excipiente, cbp ……………… 1 tableta

Indicaciones terapeuticas:

FEMHRT* está indicado en mujeres con útero intacto para:
  • Tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a severos, que acompañan a la menopausia.
  • Prevención de la osteoporosis.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: Los estrógenos son responsables en gran parte del desarrollo y mantenimiento del sistema reproductivo y de los caracteres sexuales secundarios femeninos. Aunque los estrógenos circulantes existen en equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas, el estradiol es el principal estrógeno humano intracelular y es sustancialmente más potente que la estrona y el estriol a nivel del receptor. El folículo ovárico es la fuente primaria de estrógeno en mujeres adultas con ciclos normales, éste secreta de 70 a 500 mg de estradiol cada día, dependiendo de la fase del ciclo menstrual. Después de la menopausia, casi todo el estrógeno endógeno es producido mediante conversión de la androstenodiona secretada por la corteza suprarrenal, con formación de estrona por los tejidos periféricos. Por lo tanto, la estrona y la forma conjugada con sulfato, el sulfato de estrona, son los estrógenos circulantes más abundantes en mujeres posmenopáusicas. Los efectos farmacológicos de etinilestradiol son semejantes a los de los estrógenos endógenos.

Los estrógenos circulantes modulan la secreción hipofisaria de gonadotropinas, hormona luteinizante (HL) y hormona foliculoestimulante (HFE) a través de un mecanismo de retroalimentación negativa. El tratamiento de reemplazo estrogénico actúa para reducir las concentraciones elevadas de estas hormonas, lo cual se observa en mujeres posmenopáusicas.

El uso de tratamiento estrogénico ha estado asociado con aumento del riesgo de hiperplasia endometrial, posible afección precursora de adenocarcinoma endometrial. La adición de progestina en administración continua a un régimen de reemplazo estrogénico redujo la frecuencia de hiperplasia endometrial y el riesgo concomitante de carcinoma en mujeres con úteros intactos.

Los compuestos que contienen progestina mejoran la diferenciación celular y generalmente se oponen a las acciones de los estrógenos al disminuir las concentraciones de los receptores de estrógenos, aumentando el metabolismo local de los estrógenos a metabolitos menos activos, o induciendo productos génicos que aminoran las respuestas celulares al estrógeno. Las progestinas ejercen sus efectos en las células blanco, fijándose a los receptores específicos de progesterona que interactúan con sus respectivos elementos de respuesta en los genes blanco. Se han identificado receptores de progesterona en los siguientes sitios: tracto reproductivo femenino, mama, hipófisis, hipotálamo, hueso, tejido esquelético y SNC. Las progestinas producen cambios endometriales semejantes a los de la hormona natural, la progesterona.

El tratamiento de reemplazo estrogénico reduce la resorción ósea y retarda o detiene la pérdida posmenopáusica de hueso. Durante varios años después de la menopausia natural o inducida, la velocidad de declinación de la masa ósea se acelera. Estudios de caso-control han demostrado reducción de aproximadamente 60% en las fracturas de cadera y muñeca en mujeres cuyo reemplazo estrogénico fue iniciado unos años después de que comenzó la menopausia. Los estudios también sugieren que el estrógeno reduce la frecuencia de fracturas vertebrales. Incluso cuando se inicia tan tarde como 6 años después de la menopausia, el estrógeno puede prevenir la pérdida ulterior de masa ósea durante tanto tiempo como continúe el tratamiento. Cuando el tratamiento estrogénico es descontinuado, la masa ósea declina a una velocidad comparable a la observada en el periodo posmenopáusico inmediato. No hay evidencia de que el tratamiento de reemplazo estrogénico restaure la masa ósea a los niveles premenopáusicos. En lo que respecta a la pérdida de masa ósea, las mujeres de raza blanca y asiática tienen un riesgo mayor que las de raza negra.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción y biodisponibilidad: Después de su administración oral, el acetato de noretindrona (AN) es desacetilado en forma rápida y completa a noretindrona. El acetato de noretindrona y el etinilestradiol (EE) son absorbidos rápidamente de las tabletas de acetato de noretindrona/etinilestradiol, presentándose las concentraciones plasmáticas máximas de noretindrona y etinilestradiol 1 a 2 horas después de administrar la dosis. Ambos compuestos están sujetos a metabolismo de primer paso después de su administración oral, lo cual da como resultado una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 64% para noretindrona y de 55% para etinilestradiol. La administración de acetato de noretindrona/etinilestradiol disminuye la velocidad, más no la extensión en la absorción de etinilestradiol cuando se administra concomitantemente con una comida con elevado contenido de grasas; mientras que la velocidad de absorción de noretindrona disminuye 12% y el grado de absorción se incrementa 27% después de la administración de tabletas de acetato de noretindrona/etinilestradiol con alimentos.

Las concentraciones plasmáticas medias de noretindrona y etinilestradiol fueron determinadas después de la administración crónica de 1 mg de acetato de noretindrona (AN)/10 µg de etinilestradiol (EE) (1/10) a mujeres posmenopáusicas. Los parámetros farmacocinéticos se encuentran en la Tabla 1.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos medios (desviación estándar) consecutivos a la
administración
crónica (87 días) de tabletas 1/10 de acetato de noretindrona/etinilestradiol

Cmáx.
(ng/ml)

Tmáx.
(horas)

ABC(0 a 24)
(ng/hora/ml)

Cl/F
(ml/minuto)


(hora)

Noretindrona

10.7 (3.6)

1.8 (0.8)

81.8 (36.7)

226 (139)

13.3 (4.5)

Etinilestradiol

38.3 (11.9)

1.8 (0.7)

471 (132)

383 (119)

23.9 (7.1)

Cmáx. = concentración plasmática máxima; ABC(0 a 24) = área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo durante el intervalo de administración; Cl/F = aclaramiento (eliminación) aparente por vía oral, Tmáx. = tiempo de la Cmáx.; t½=vida media de eliminación.

Basados en un análisis farmacocinético poblacional, las concentraciones medias en estado estable de noretindrona tabletas de 1 mg de AN/5 µg de EE (1/5) y de tabletas de 1/10, en proporción con la dosis, son ligeramente mayores a lo esperado comparativamente con tabletas de 0.5 mg de AN/2.5 µg de EE (0.5/2.5). Esto es explicado principalmente por las concentraciones mayores de la globulina fijadora de las hormonas sexuales (SHBG). Las concentraciones plasmáticas medias en estado estable de etinilestradiol de las tabletas de 0.5/2.5 y 1/5 de acetato de noretindrona/etinilestradiol son proporcionales a la dosis, pero con las tabletas de 1/10 de acetato de noretindrona/etinilestradiol el aumento de la concentración en estado estable es menor al incremento que sería proporcional a la dosis. Esto podría ser explicado por la conversión de una pequeña cantidad de acetato de noretindrona a etinilestradiol (ver Metabolismo) y a la relación más baja entre acetato de noretindrona y etinilestradiol en la tableta 1/10 de acetato de noretindrona/etinilestradiol, en comparación con las tabletas de 0.5/2.5 y 1/5 de acetato de noretindrona/etinilestradiol.

Distribución: El volumen de distribución de noretindrona y etinilestradiol fluctúa de 2 a 4 lt./kg. La fijación a las proteínas plasmáticas de ambos esteroides es extensa (> 95%); noretindrona se fija tanto a la albúmina como a la globulina fijadora de las hormonas sexuales (SHBG), mientras que etinilestradiol se fija solamente a la albúmina. Aunque el etinilestradiol no se fija a la SHBG, induce la síntesis de esta última.

Metabolismo: La noretindrona experimenta extensa biotransformación, principalmente vía reducción, seguida de conjugación con sulfatos y glucurónidos. La mayoría de los metabolitos en la circulación son sulfatos, mientras que los glucurónidos representan la mayor parte de los metabolitos urinarios. Una pequeña cantidad de acetato de noretindrona es convertida metabólicamente en EE, de tal manera que la exposición a éste después de la administración de 1 mg de acetato de noretindrona equivale a la administración oral de 2.8 µg de etinilestradiol. Etinilestradiol también es metabolizado extensamente por oxidación y conjugación con sulfatos y glucurónidos. Los sulfatos son los principales conjugados circulantes de etinilestradiol, en tanto que los glucurónidos predominan en la orina. El principal metabolito oxidativo es 2-hidroxietinilestradiol, formado por la isoforma CYP3A4 del citocromo P450. Se considera que parte del metabolismo de primer paso de etinilestradiol tiene lugar en la mucosa gastrointestinal. Etinilestradiol puede experimentar circulación enterohepática.

Excreción: Noretindrona y etinilestradiol son excretados en orina y heces, principalmente en forma de metabolitos. Los valores del aclaramiento plasmático de noretindrona y etinilestradiol son semejantes (aproximadamente 0.4 lt./hora/kg). Las vidas medias de eliminación en estado estable de noretindrona y etinilestradiol después de la administración de tabletas 1/10 de acetato de noretindrona/etinilestradiol, son aproximadamente de 13 y 24 horas, respectivamente.

Poblaciones especiales:

Pediátrica: Noretindrona y etinilestradiol no están indicados en niños.

Pacientes geriátricas: Este fármaco no ha sido estudiado en pacientes geriátricas. La farmacocinética de etinilestradiol y noretindrona no parece ser diferente en mujeres posmenopáusicas en comparación con premenopáusicas. No fue afectada por la edad en la población posmenopáusica estudiada (edad de 40 a 62 años). La selección de la dosis para pacientes geriátricas debe iniciarse en el extremo inferior del intervalo posológico, reflejando los cambios fisiológicos asociados con el envejecimiento, tales como decremento de la función hepática, renal o cardiaca, así como enfermedad concomitante u otra farmacoterapia.

Raza: No se ha estudiado el efecto de la raza sobre la farmacocinética de acetato de noretindrona/etinilestradiol.

Pacientes con insuficiencia renal: El efecto de la enfermedad renal sobre la farmacocinética de acetato de noretindrona/etinilestradiol no ha sido evaluado. En mujeres premenopáusicas con insuficiencia renal crónica sometidas a diálisis peritoneal, que recibieron dosis repetidas de un anticonceptivo oral que contenía etinilestradiol y noretindrona, las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol fueron más altas y las de noretindrona permanecieron inalteradas en comparación con las concentraciones en mujeres premenopáusicas con función renal normal (ver Precauciones generales y advertencias, Retención de líquidos).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha evaluado el efecto de la enfermedad hepática sobre la farmacocinética de acetato de noretindrona/etinilestradiol. Sin embargo, etinilestradiol y noretindrona podrían ser metabolizados deficientemente en pacientes con deterioro de la función hepática (ver Contraindicaciones).

Estudios clínicos: Para determinar la seguridad y eficacia de acetato de noretindrona/etinilestradiol para el tratamiento de los síntomas vasomotores (la frecuencia de los bochornos) se llevaron a cabo 2 estudios clínicos aleatorizados, multicéntricos, controlados con placebo.

El estudio 1 evaluó el efecto de acetato de noretindrona/etinilestradiol en mujeres posmenopáusicas que reportaron síntomas durante un periodo basal de 2 semanas. La duración del tratamiento fue de 16 semanas. El estudio 2 evaluó la eficacia de acetato de noretindrona/etinilestradiol en 266 mujeres altamente sintomáticas que tuvieron cuando menos 56 bochornos moderados a intensos durante la semana anterior a la aleatorización. La duración del tratamiento fue de 12 semanas. Los pacientes reportaron el número de bochornos leves (calificación de intensidad = 1), moderados (calificación de intensidad = 2) o severos (calificación de intensidad = 3) que se presentaron cada día.

Para determinar la seguridad y eficacia de varias combinaciones de AN y EE sobre el mantenimiento de la densidad mineral ósea, la protección del endometrio y sus efectos sobre los lípidos, se llevó a cabo un estudio clínico controlado con placebo, multicéntrico, aleatorizado, con duración de 2 años (estudio CHART: Continuous Hormones As Replacement Therapy [Administración continua de hormonas como tratamiento de reemplazo]). Se reclutaron 1,265 mujeres y fueron aleatorizadas a placebo, 0.2 mg de AN/1 mg de EE, las 3 dosis de acetato de noretindrona/etinilestradiol (0.5 mg/2.5 µg, 1 mg/5 µg, 1 mg/10 µg), o dosis idénticas de EE (1, 2.5, 5 ó 10 µg) para un total de 9 grupos de tratamiento. Todas las participantes recibieron 1,000 mg de calcio suplementario diariamente.

Efectos sobre síntomas vasomotores: Al final del estudio 1, todas las pacientes tratadas con acetato de norentindrona/etanilestradiol experimentaron un decremento significativo en la frecuencia media de los bochornos en comparación con placebo (Tabla 2).

  • Tabla 2. Frecuencia de los bochornos: Diferencia media ajustada y diferencia porcentual media en comparación con el placebo para cada grupo de tratamiento de acetato de
    noretindrona/etinilestradiol en la semana 16

    Acetato de noretindrona/etinilestradiol
    (mg de AN/mg de EE)

    0.5/2.5 (n = 35)

    1/5 (n = 36)

    1/10 (n = 41)

    Diferencia media

    -14.84*

    -20.2*

    -21.04*

    Diferencia porcentual media

    -33.83*

    -41.92*

    -45.46*

    AN = acetato de noretindrona; EE = etinilestradiol.

    * p < 0.05, intención de tratar, prueba de Dunnett, prueba unilateral.

    En el estudio 2, las pacientes tratadas con acetato de noretindrona/etinilestradiol experimentaron decremento significativo (p < 0.05) en la frecuencia media de bochornos en comparación con placebo desde la semana 5 hasta la semana 12 de tratamiento inclusive, con 0.5/2.5 de acetato de noretindrona/etinilestradiol; entre la semana 3 y la 12, inclusive, para las tabletas de 1/10 de acetato de noretindrona/etinilestradiol. En lo que respecta a la intensidad, las 2 dosis más altas de acetato de noretindrona/etinilestradiol mejoraron significativamente (p < 0.05) en comparación con placebo empezando en la semana 3 hasta la 12, inclusive, y la dosis de 0.5/2.5 de acetato de noretindrona/etinilestradiol mejoró significativamente (p < 0.05) en comparación con placebo empezando en la semana 6 hasta la 12 de tratamiento, inclusive.

    Efecto sobre la densidad mineral ósea: En el estudio CHART la densidad mineral ósea (DMO) del hueso trabecular fue evaluada en columna lumbar utilizando tomografía computarizada cuantitativa. La densidad mineral ósea se mantuvo con las dosis de 0.5/2.5 de acetato de noretindrona/etinilestradiol, mientras que las 2 dosis más altas de acetato de noretindrona/etinilestradiol produjeron aumentos significativos de la DMO en cada evaluación anual. El aumento de la DMO observado con la dosis de 1/5 de acetato de noretindrona/etinilestradiol fue estadísticamente significativamente mayor (p = 0.0013) que con el grupo de la dosis de 5 mg de EE en los meses 12 y 24. Hubo un decremento significativo de la DMO en el grupo con placebo.

    Efecto sobre el endometrio: En el estudio CHART, se obtuvieron biopsias con intervalos de 6 meses. Todos los grupos de EE reportaron cuando menos 1 caso de hiperplasia, observándose la frecuencia más alta con la dosis mayor. No se detectó hiperplasia en los grupos de acetato de noretindrona/etinilestradiol. Además, la evaluación cuantitativa de la cantidad de proliferación del endometrio se obtuvo utilizando microscopia electrónica de transmisión y de barrido. Hubo un aumento de la relación dosis-respuesta en la proliferación con etinilestradiol, que difirió significativamente del placebo (p < 0.045), mientras que todos los grupos de combinación de acetato de noretindrona y etinilestradiol no tuvieron ningún aumento de proliferación y no difirieron del placebo.

    En el estudio 2, la frecuencia de amenorrea se obtuvo de los registros de sangrado y/o manchado en los diarios. Para el final del estudio 2, el porcentaje acumulativo de pacientes en el grupo con dosis de 0.5/2.5 de acetato de noretindrona/etnilestradiol (93%) y el grupo con dosis de 1/5 de acetato de noretindrona/etinilestradiol (87%) fue semejante al grupo con placebo.

    Efectos sobre los lípidos: En el estudio CHART, el acetato de noretindrona/etinilestradiol disminuyó el colesterol total y el LDL-colesterol. La elevación de triglicéridos observada con etinilestradiol fue atenuada con acetato de noretindrona/etinilestradiol. De igual manera, la elevación del HDL-colesterol observada con etinilestradiol no se observó con acetato de noretindrona/etinilestradiol.

    Efectos sobre los parámetros de la coagulación: En el estudio 2, el factor Vll y el inhibidor del activador del plasminógeno 1 disminuyeron en comparación con la linea de base de una manera relacionada con la dosis, pero permanecieron dentro del intervalo de referencia de laboratorio para mujeres posmenopáusicas que fueron aleatorizadas con acetato de noretindrona/etinilestradiol. El fibrinógeno y el tiempo de tromboplastina parcial no cambiaron respecto a la línea de base en ninguno de los grupos de combinación.


  • Contraindicaciones:

    Acetato de noretindrona/etinilestradiol no debe usarse en personas que padezcan alguna de las siguientes afecciones, o se encuentren en cualquiera de las siguientes circunstancias, ni para uno o varios de estos propósitos:
    • Embarazo conocido o presuntivo, aborto incompleto, o como prueba diagnóstica de embarazo.
    • Cáncer de mama, conocido o presuntivo.
    • Neoplasia dependiente de estrógenos, conocida o presuntiva.
    • Sangrado genital anormal no diagnosticado.
    • Presencia o antecedentes de tromboflebitis, trastornos troemboembólicos o evento vascular cerebral.
    • Disfunción o enfermedad hepática.
    • Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la medicación o a productos que contengan estrógenos y progestinas.

    Precauciones generales:

    Advertencias generales:

    Inducción de neoplasias malignas:

    Cáncer endometrial: El riesgo de cáncer endometrial reportado en usuarias de estrógenos es de aproximadamente 2 a 12 veces mayor que en no usuarias y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno. La mayoría de los estudios demuestran que no hay aumento significativo del riesgo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. El mayor riesgo parece estar asociado con el uso prolongado, con aumento de los riesgos de 15 a 24 veces durante 5 años o más. En 3 estudios se demostró persistencia del riesgo durante 8 a más de 15 años después del cese del tratamiento con estrógenos. En un estudio hubo un decremento significativo en la frecuencia del cáncer endometrial 6 meses después de la descontinuacón de los estrógenos (ver Precauciones).

    En el estudio CHART donde se administra acetato de noretindrona con etinilestradiol, hay una frecuencia notablemente reducida de hiperplasia endometrial, un posible precursor del cáncer endometrial, en comparación con la observada con la administración del estrógeno (ver Estudios clínicos, Efecto sobre el endometrio).

    Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que tomen combinaciones de estrógenos/progestinas. Se deben emplear medidas diagnósticas adecuadas, incluyendo muestreo del endometrio cuando esté indicado, para excluir la presencia de cáncer en todos los casos de sangrado vaginal anormal persistente o recurrente no diagnosticado.

    Cáncer de mama: El uso de tratamiento de reemplazo hormonal (TRH) durante más de 5 años está asociado con aumento en el riesgo de cáncer de mama. El riesgo aumenta con el tiempo de tratamiento y disminuye después que éste ha sido descontinuado, de modo que 5 años después de la descontinuación, el riesgo de cáncer de mama está en el mismo nivel que para mujeres que no han recibido este tratamiento. Los cánceres de mama encontrados en las mujeres bajo TRH tienden a ser más localizados que los no asociados con TRH. Los hallazgos pueden deberse a un diagnóstico más temprano, a los efectos biológicos del TRH o a una combinación de ambos. Un metaanálisis de 51 estudios clínicos estimó que durante el periodo entre los 50 y 70 años de edad se les diagnosticará cáncer de mama a alrededor de 45 de cada 1,000 mujeres. Para aquéllas que usen TRH durante 10 y 15 años, se estimó que podría haber 6 y 12 casos de cáncer de mama respectivamente, en cada 1,000 mujeres.

    Aunque los efectos de la adición de progestinas sobre el riesgo del cáncer de mama también se desconocen, la evidencia epidemiológica disponible sugiere que las progestinas no reducen y que podrían aumentar el incremento moderado de la frecuencia del cáncer de mama que se ha reportado con el tratamiento de reemplazo estrogénico prolongado (ver Contraindicaciones).

    El número de casos de cáncer de mama detectados en el estudio CHART de 2 años no difiere de la frecuencia prevista para mujeres no tratadas reportadas en una base epidemiológica de datos en gran escala y estandarizada por edad. En el estudio CHART, de las 427 mujeres aleatorizadas a una dosis de acetato de noretindrona/etinilestradiol, 3 mujeres (0.07%) fueron diagnosticadas con cáncer de mama durante el estudio, 1 con cada dosis.

    A mujeres bajo tratamiento de reemplazo hormonal se les debe practicar examen regular de las mamas y, donde sea apropiado, mamografía.

    Enfermedad de la vesícula biliar: Dos estudios han reportado un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que requirió cirugía en mujeres posmenopáusicas que recibieron estrógenos.

    Presión arterial elevada: Aumentos ocasionales de la presión arterial durante el tratamiento de reemplazo estrogénico han sido atribuidos a reacciones idiosincráticas a los estrógenos. Más frecuentemente, la presión arterial ha permanecido igual o ha disminuido. Un estudio demostró que las usuarias de estrógenos posmenopáusicos tienen una presión arterial más alta que las no usuarias. Otros 2 estudios mostraron una presión arterial más baja entre las usuarias de estrógenos en comparación con las no usuarias. Los datos sobre el riesgo del uso de estrógenos en mujeres posmenopáusicas y el riesgo de evento cerebrovascular no se han considerado concluyentes. Sin embargo, la presión arterial debería monitorearse a intervalos regulares durante el uso de estrógenos.

    Hipercalcemia: La administración de estrógenos podría derivar en hipercalcemia severa en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas (ver Contraindicaciones).Si ocurre esto, el fármaco debe ser descontinuado y deben tomarse las medidas apropiadas para reducir la concentración sérica de calcio.

    Embarazo: No debe usarse acetato de noretindrona/etinilestradiol durante el embarazo (ver Contraindicaciones). No hay datos clínicos que apoyen el uso de acetato de noretindrona/etinilestradiol como anticonceptivo. Por lo tanto, noretindrona/etinilestradiol no debe usarse como anticonceptivo.

    Trastornos tromboembólicos: Estudios epidemiológicos han sugerido que el tratamiento de reemplazo hormonal está asociado con un riesgo relativo mayor de desarrollar tromboembolia venosa; es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Los estudios encuentran un riesgo de 2 a 3 veces más alto para usuarias en comparación con no usuarias, el cual para mujeres sanas es de 1 ó 2 casos adicionales de tromboembolia venosa en 10,000 pacientes-años de tratamiento con reemplazo hormonal. Esto ocurre principalmente en el primer año de tratamiento. Entre los factores de riesgo generalmente reconocidos de tromboembolia venosa figuran antecedentes personales o familiares, obesidad extrema (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y/o lupus eritematoso diseminado. En mujeres con factores de riesgo, los beneficios del tratamiento de reemplazo hormonal deben ser evaluados cuidadosamente contra los riesgos (ver Contraindicaciones). No hay consenso acerca del posible papel de las venas varicosas en la tromboembolia venosa. El riesgo de tromboembolia venosa puede aumentar en forma temporal con la inmovilización prolongada, traumatismo importante o cirugía mayor. Igual que en todas las pacientes posoperatorias, se debe prestar atención especial a las medidas profilácticas para evitar la tromboembolia venosa consecutiva a intervenciones quirúrgicas. Cuando exista probabilidad de inmovilización prolongada después de la cirugía electiva, especialmente abdominal o cirugía ortopédica de las extremidades inferiores, se debe considerar el interrumpir temporalmente, si es posible, el tratamiento de reemplazo hormonal 4 semanas antes de la cirugía.

    El médico debe estar alerta a las manifestaciones iniciales de los trastornos tromboembólicos (tromboflebitis, trastornos cerebrovasculares, embolia pulmonar y trombosis retiniana). Si llegara a presentarse cualquiera de estas manifestaciones o se sospecha la presencia de un trastorno tromboembólico, el fármaco debe ser descontinuado de inmediato.

    Trastornos visuales: El fármaco debe ser descontinuado hasta el examen si hay pérdida parcial o completa repentina de la vista, o si hay un comienzo repentino de proptosis, diplopía o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares retinales, el medicamento debe retirarse.

    Precauciones:

    Generales: Se debe tomar en cuenta que las siguientes afecciones pueden recurrir, agravarse o presentarse por primera vez durante el tratamiento con acetato de noretindrona/etinilestradiol:

    • Leiomioma, fibromioma del útero, endometriosis.
    • Enfermedad fibroquística de la mama.
    • Hipertensión.
    • Disfunción cardiaca o renal (ver más adelante).
    • Diabetes mellitus con compromiso vascular.
    • Trastornos hepáticos (por ejemplo, porfiria, ictericia, adenoma hepático).
    • Colelitiasis.
    • Cloasma.
    • Otosclerosis.
    • Migraña o cefalea (intensa).

    Si la paciente padece cualquiera de las afecciones mencionadas, las ha tenido y/o se han agravado durante el embarazo o el tratamiento hormonal previo, los beneficios del tratamiento deben ser evaluados contra los posibles riesgos (ver Contraindicaciones y Advertencias generales).

    Cardiovasculares: No se ha confirmado una relación causal entre el tratamiento de reemplazo hormonal y la reducción de la enfermedad cardiovascular en mujeres posmenopáusicas. Por otra parte, todavía no se conoce el efecto de la adición de progestinas sobre el supuesto beneficio.

    Examen físico: Se debe tomar una historia clínica personal y familiar completa antes de administrar acetato de noretindrona/etinilestradiol y después efectuarse periódicamente.

    Estos exámenes deben prestar especial atención a la presión arterial, las mamas, el abdomen, los órganos pélvicos e incluir una prueba de Papanicolau.

    Retención de líquidos: El tratamiento con estrógenos/progestinas puede causar algún grado de retención de líquidos. Las afecciones que podrían ser exacerbadas por este factor, tales como asma, epilepsia, migraña y disfunción cardiaca o renal, requieren monitoreo cuidadoso. Las pacientes con enfermedad renal en etapa terminal deben ser monitoreadas estrechamente pues se esperaría que las concentraciones circulantes de los componentes activos de esta medicación aumenten. En caso de agravación del asma, epilepsia o diabetes mellitus, se deben sopesar los beneficios del tratamiento de reemplazo hormonal para la paciente sobre el riesgo.

    Sangrado uterino y mastodinia: Algunas pacientes pueden desarrollar manifestaciones indeseables de estimulación estrogénica, tales como sangrado uterino anormal y mastodinia. En los casos de sangrado uterino anormal cuya causa no haya sido diagnosticada, el origen debe establecerse utilizando las medidas adecuadas (ver Advertencias generales).

    Especímenes de patología: El patólogo debe ser notificado del tratamiento con estrógeno/progestina cuando se le envíen los especímenes pertinentes.

    Hipercoagulabilidad: Algunos estudios han demostrado que ciertas mujeres que toman tratamiento de reemplazo tienen hipercoagulabilidad, relacionada principalmente con la disminución de la actividad antitrombínica. Este efecto parece ser dependiente de la dosis y la duración del tratamiento y es menos pronunciado que el asociado con el uso de anticonceptivos orales. Hay información insuficiente sobre la hipercoagulabilidad en mujeres que han tenido enfermedad tromboembólica previa; por lo tanto, el uso en esas mujeres está contraindicado (ver Contraindicaciones, Advertencias generales y Estudios clínicos, Efectos sobre los parámetros de la coagulación).

    Hiperlipoproteinemia familiar: El tratamiento estrogénico puede estar asociado con elevaciones masivas de los triglicéridos plasmáticos, las cuales dan lugar a pancreatitis y otras complicaciones en pacientes con defectos familiares de metabolismo de las lipoproteínas.

    Depresión: Las pacientes que tienen historia de depresión debe ser observadas cuidadosamente y el fármaco debe ser descontinuado si la depresión recurre en algún grado serio.

    Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

    Uso durante el embarazo: No deben usarse estrógenos/progestinas durante el embarazo pues pueden causarle daños al feto (ver Contraindicaciones).

    Uso durante la lactancia: Como se desconocen los efectos de este fármaco en los lactantes, se debe considerar la interrupción de la lactancia o del fármaco, tomando en cuenta la importancia de este medicamento para la madre. Se ha demostrado que la administración de estrógenos a madres lactantes disminuye la cantidad y la calidad de la leche. Se han identificado cantidades detectables del fármaco en la leche de madres que reciben fármacos progestacionales.

    Reacciones secundarias y adversas:

    En la Tabla 3 se presentan los eventos adversos reportados por mayor o igual que 5% de las mujeres en 3 estudios controlados con placebo.

    En la Tabla 4 se presentan los eventos adversos asociados y reportados por mayor o igual que 5% de las tratadas con AN/EE (ver Tabla).

    Tabla 3. Eventos adversos reportados por mayor o igual que 5% de los pacientes por sistema corporal a
    (Estudios 376-359, -368 y -390)

    Sistema corporal/evento adverso

    Placebo

    Número (%) de pacientes

    Grupos de tratamiento con FEMHRT*, mg NA/µg EE

    0.5/2.5

    1/5

    1/10

    N = 247

    N = 244

    N = 258

    N = 255

    Organismo en general

    99 (40.1)

    94 (38.5)

    102 (39.5)

    112 (43.9)

    Cefalea
    Dorsalgia
    Dolor
    Infección viral
    Edema generalizado

    36 (14.6)
    13 (5.3)
    11(4.5)
    19 (7.7)
    12 (4.9)

    37 (15.2)
    13 (5.3)
    9 (3.7)
    21 (8.6)
    12 (4.9)

    47 (18.2)
    12 (4.7)
    10 (3.9)
    18 (7.0)
    12 (4.7)

    52 (20.4)
    16 (6.3)
    14 (5.5)
    24 (9.4)
    14 (5.5)

    Aparato digestivo

    44 (24.4)

    54 (30.5)

    63 (33.0)

    68 (35.8)

    Náusea y/o vómito
    Dolor abdominal
    Anormalidades dentales
    Dispepsia
    Diarrea
    Flatulencia
    Estreñimiento

    13 (5.3)
    11 (4.5)
    8 (3.2)
    5 (2.0)
    9 (3.6)
    4 (1.6)
    10 (4.0)

    13 (5.3)
    25 (10.2)
    6 (2.5)
    13 (5.3)
    14 (5.7)
    6 (2.5)
    6 (2.5)

    19 (7.4)
    21 (8.1)
    12 (4.7)
    8 (3.1)
    10 (3.9)
    6 (2.3)
    8 (3.1)

    23 (9.0)
    18 (7.1)
    9 (3.5)
    9 (3.5)
    11 (4.3)
    11 (4.3)
    13 (5.1)

    Sistema musculoesquelético

    39 (21.7)

    36 (20.3)

    39 (20.4)

    39 (20.5)

    Artralgia
    Mialgia

    17 (6.9)
    21 (8.5)

    7 (2.9)
    21 (8.6)

    15 (5.8)
    20 (7.8)

    9 (3.5)
    21 (8.2)

    Función psicobiológica

    15 (8.3)

    14 (7.9)

    27 (14.1)

    25 (13.2)

    Nerviosismo
    Depresión

    4 (1.6)
    9 (3.6)

    4 (1.6)
    9 (3.7)

    14 (5.4)
    15 (5.8)

    7 (2.7)
    15 (5.9)

    Aparato respiratorio

    67 (37.2)

    60 (33.9)

    68 (35.6)

    67 (35.3)

    Rinitis
    Sinusitis
    Infección vías respiratorias altas
    Tos

    38 (15.4)
    24 (9.7)
    11 (4.5)
    9 (3.6)

    31 (12.7)
    23 (9.4)
    10 (4.1)
    10 (4.1)

    39 (15.1)
    21 (8.1)
    10 (3.9)
    9 (3.5)

    39 (15.3)
    25 (9.8)
    17 (6.7)
    6 (2.4)

    Aparato urogenital

    45 (25.0)

    56 (31.6)

    78 (40.8)

    79 (41.6)

    Mastodinia
    Infección de vías urinarias
    Vaginitis

    13 (5.3)
    8 (3.2)
    12 (4.9)

    23 (9.0)
    9 (3.7)
    11 (4.5)

    21 (8.1)
    16 (6.2)
    14 (5.4)

    43 (16.9)
    7 (2.7)
    15 (5.9)

    aEl número total de sujetos para cada sistema corporal puede ser menor que el número de sujetos con eventos adversos en ese sistema corporal porque un sujeto puede haber tenido más de un evento adverso por sistema corporal.

    Otros eventos adversos asociados con el tratamiento con estrógenos-progestinas son: sensación de plenitud, enfermedad de la vesícula biliar, cálculos biliares, candidiasis vaginal, disminución del peso corporal, calambres en las piernas. Se han reportado casos de eritema nudoso y eritema multiforme en mujeres que usaron tratamiento de reemplazo hormonal.

    Interacciones medicamentosas y de otro genero:

    No se han llevado a cabo estudios de interacción fármaco-fármaco con FEMHRT*. Sin embargo, se han reportado numerosas interacciones fármaco-fármaco para anticonceptivos orales que contienen dosis semejantes de noretindrona o acetato de noretindrona y dosis más altas de etinilestradiol, y puede esperarse que estas interacciones sean aplicables a FEMHRT*. La posibilidad de alteración de la seguridad y eficacia del acetato de noretindrona/etinilestradiol debe ser tomada en cuenta cuando se use en forma concomitante con fármacos que alteran las concentraciones del etinilestradiol y/o noretindrona. Las pacientes deben ser monitoreadas y su tratamiento con FEMHRT* debe ser ajustado según sea necesario.

    Tabla 4. Eventos adversos reportados por mayor o igual que 5% de los pacientes por sistema corporal a
    (Estudios 376-359, -368 y -390)

    Sistema corporal/evento adverso

    Placebo

    Número (%) de pacientes

    Grupos de tratamiento con FEMHRT*, mg NA/µg EE

    0.5/2.5

    1/5

    1/10

    N = 247

    N = 244

    N = 258

    N = 255

    Organismo en general

    23 (12.8)

    30 (16.9)

    30 (15.7)

    29 (15.3)

    Edema generalizado
    Cefalea

    10 (4.0)
    12 (4.9)

    12 (4.9)
    14 (5.7)

    11 (4.3)
    16 (6.2)

    13 (5.1)
    11 (4.3)

    Aparato digestivo

    8 (4.4)

    17 (9.6)

    25 (13.1)

    23 (12.1)

    Dolor abdominal

    3 (1.2)

    13 (5.3)

    14 (6.8)

    10 (3.9)

    Aparato urogenital

    20 (11.1)

    34 (19.2)

    45 (23.6)

    54 (28.4)

    Mastodinia

    9 (3.6)

    22 (9.0)

    20 (7.8)

    40 (15.7)

    aEl número total de sujetos para cada sistema corporal puede ser menor que el número de sujetos con eventos adversos en ese sistema corporal porque un sujeto puede haber tenido más de un evento adverso por sistema corporal.

    Fármacos que pueden reducir las concentraciones de etinilestradiol y/o noretindrona:

    • Rifampicina: El metabolismo de noretindrona y de etinilestradiol es intensificado por la rifampicina, lo cual da como consecuencia reducción de 40% en los valores del área bajo la curva.
    • Anticonvulsivos: Se ha demostrado que los anticonvulsivos tales como fenobarbital, fenitoína y carbamezepina aumentan el metabolismo de etinilestradiol y/o noretindrona, lo cual da como consecuencia concentraciones plasmáticas más bajas.
    • Mesilato de nelfinavir: La administración de nelfinavir con un anticonceptivo oral que contenía etinilestradiol y acetato de noretindrona redujo las concentraciones plasmáticas de cada fármaco en 47 y 18%, respectivamente.
    • Antibióticos: Se ha reportado pérdida de la contracepción cuando se administraron anticonceptivos orales con antimicrobianos tales como ampicilina, tetraciclina y griseofulvina.

    Fármacos que pueden aumentar las concentraciones de etinilestradiol y/o noretindrona:

    • Atorvastatina: La coadministración de atorvastatina aumentó los valores del ABC de noretindrona y etinilestradiol en aproximadamnte 30 y 20%, respectivamente.
    • Fluconazol: La coadministración de fluconazol produjo un incremento de 30% en los valores del ABC del etinilestradiol en estado estable, debido posiblemente a inhibición del metabolismo de la isozima CYP3A4.
    • Otros: El ácido ascórbico y paracetamol pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol, posiblemente por inhibición de la conjugación.

    Efectos de etinilestradiol y noretindrona sobre otros fármacos: Las combinaciones anticonceptivas orales que contienen etinilestradiol pueden inhibir el metabolismo de otros compuestos. Se han reportado elevaciones de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, prednisolona o teofilina con la administración concomitante de anticonceptivos orales. Además, los anticonceptivos orales podrían inducir la conjugación de otros compuestos. Se han observado decrementos de las concentraciones plasmáticas de paracetamol cuando éste fue administrado con anticonceptivos orales.

    Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

    Lo siguiente puede ocurrir:

    • Aceleración del tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina y tiempo de agregación plaquetaria; aumento de la cuenta de plaquetas; aumento de los factores II, antígeno VII, antígeno VIII, actividad coagulante Vid, IX, X, XII, complejo VII-X, complejo II-VII-X y ?-tromboglobulina; decremento de las concentraciones de antifactor X y antitrombina III, disminución de la actividad de antitrombina lIl; aumento de las concentraciones de fibrinógeno y la actividad del mismo; aumento del antígeno y la actividad del plasminógeno (ver Estudios clínicos).
    • Aumento de la globulina fijadora de tiroxina (TBG), lo cual da lugar a incremento de la hormona tiroidea circulante total (T4) medida por medio del yodo proteico (PBI), las concentraciones de T4 (por columna o radioinmunoanálisis), o las concentraciones de T3 por radioinmunoanálisis. La captación de T3 con resina es disminuida, lo cual refleja la elevación de la TBG. Las concentraciones de T4 y T3 libres permanecen inalteradas.
    • Otras proteínas fijadoras pueden estar elevadas en el suero, por ejemplo: la globulina fijadora de corticosteroides (CBG) y la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), lo cual tendría como consecuencia incrementos de los corticosteroides y los esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones de las hormonas libres o biológicamente activas permanecen inalteradas. Otras proteínas plasmáticas pueden aumentar (sustrato angiotensinógeno/renina, ?1-antitripsina, ceruloplasmina).
    • Deterioro de la tolerancia a la glucosa.
    • Reducción de la respuesta a la prueba de metirapona.
    • Reducción de la concentración sérica de folato.

    Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

    La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de la mama, útero, cuello uterino, vagina, testículo e hígado.

    Dosis y via de administracion:

    Dosis: Las tabletas deben administrarse una vez al día.

    Tratamiento de síntomas vasomotores asociados a deficiencia de estrógenos: Para el tratamiento de los síntomas vasomotores, moderados a severos, que acompañan a la menopausia, FEMHRT* debe administrarse una vez al día. Debe evaluarse a las pacientes en intervalos de 3 a 6 meses para determinar si el tratamiento es aún necesario.

    Prevención de osteoporosis: Debe administrarse el tratamiento una vez al día para evitar la osteoporosis posmenopáusica (ver Estudios clínicos, Efecto sobre la densidad mineral ósea). La respuesta al tratamiento se puede determinar por medición de la densidad mineral ósea.

    Debe vigilarse a las pacientes tratadas con útero intacto para identificar signos de cáncer endometrial y tomar las medidas diagnósticas convenientes para descartar malignidad en caso de sangrado vaginal persistente o recurrente. Debe evaluarse a las pacientes por lo menos una vez al año para descartar anomalías de las mamas o con mayor frecuencia si tuvieran alguna sintomatología.

    Vía de administración:Oral

    MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

    Una sobredosis de estrógeno puede causar náusea y vómito, y puede haber sangrado endometrial por supresión. No se han reportado efectos adversos serios consecutivos a la ingestión aguda por niños pequeños, de grandes dosis de anticonceptivos orales que contienen estrógenos/progestina. En caso de sobredosis, la paciente debe ser observada y proporcionarle tratamiento de apoyo.

    Presentaciones:

    Una caja con 5 bolsas de aluminio. Cada bolsa contiene un envase de burbuja con 28 tabletas.

    Recomendaciones sobre almacenamiento:

    Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

    Leyendas de proteccion:

    Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

    Laboratorio y direccion:

    PFIZER, S.A. de C.V.
    Paseo de los Tamarindos Núm. 40 Módulo A
    Colonia Bosques de las Lomas
    05120 México, D.F.
    * Marca registrada por Pfizer Products Inc.

    :

    Reg. Núm. 312M2001, SSA
    FEAR-102485/R2001/IPPA
    Definiciones médicas / Glosario
    1. CANDIDIASIS, Está producida por la levadura Candida albicans, un hongo que seencuentra en la piel de las personas normales.
    2. EMBOLIA PULMONAR, Es la presencia de un coágulo sanguíneo en los pulmones.
    3. OBESIDAD, Se define como un peso que supera en un 20% al peso normal estadístico basado en niveles normales en los que se relaciona el peso con la altura, el tamaño y la edad.
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