Femhrt

Para qué sirve Femhrt , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

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Terapia de reemplazo estrogénica, reduce la reabsorción ósea y detiene la pérdida ósea posmenopáusica

DescripciÓn

: Acetato de noretindrona/etinil­estradiol es un régimen de dosificación continuo de una combinación de progesterona y estrógenos para la administración oral.
Cada tableta semicircular contiene 1.0 mg de acetato de noretindrona y 5 mcg de etinilestradiol.
Cada tableta también contiene estearato de calcio, lactosa, microcristalina celulosa y almidón. La fórmula estructural de cada componente activo se presenta a continuación: Acetato de noretindrona:Etinilestradiol:

FarmacologÍa clÍnica

: La terapia de reem­plazo estrogénico reduce la reabsorción ósea y detiene la pérdida ósea posmenopáusica. Por varios años, después de una menopausia natural o inducida, la tasa de declinación de la masa ósea se acelera. Estudios de casos controlados han demostrado una reducción aproximadamente de 60% en fracturas de cadera y muñecas en mujeres cuyo reemplazo estrogénico se inició dentro del periodo de unos pocos años de la menopausia. Los estudios también sugieren que el estrógeno reduce la tasa de fracturas vertebrales. Incluso, cuando se inicia, hasta unos seis años después de la menopausia, los estrógenos pueden prevenir la pérdida posterior de la masa ósea, siempre que se continúe el tratamiento. Cuando la terapia estrogénica se suspende, la masa ósea declina a una tasa comparativa con el periodo menopáusico inmediato. No hay evidencias que la terapia de reemplazo estrogénica reemplace la masa ósea a niveles premenopáusicos. Las mujeres blancas y asiáticas se encuentran en un riesgo mayor que las mujeres negras, con respecto a la pérdida de masa ósea.
Mecanismo de acción: Los estrógenos son, en gran parte, responsables del desarrollo y mantenimiento del sistema reproductor y características sexuales secundarias de la mujer. A pesar que los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas, el estradiol es el principal estrógeno humano intracelular y sustancialmente más potente que la estrona y estriol a nivel de los receptores.
La primera fuente de estrógenos en la mujer adulta con un ciclo normal es el folículo ovárico, el cual segrega de 70 a 500 mcg de estradiol dia­riamente, dependiendo de la fase del ciclo menstrual. Después de la menopausia, la ­mayoría de los estrógenos endógenos se producen por la conversión de androste­nodiona, secretada por la corteza suprarrenal, a estrona por los tejidos periféricos. Por tanto, la estrona y la forma conjugada de sulfato, sulfato estrona, son los estróge­nos circulantes más abundantes en la mujer posmenopáusica. Los efectos farmacoló­gicos del etinilestradiol son similares a los estrógenos endó­genos. Los estrógenos circulantes modulan la secreción de la pituitaria de las gonadotropinas, hormona luteinizante (LH), y hormona foliculostimulante (FSH), a través de un mecanismo de retroalimentación negativa. La terapia de reemplazo estrogénica actúa para reducir los niveles elevados de estas hormonas, observados en la mujer posmenopáusica.
El uso de una terapia estrogénica aislada ha sido asociada con un alto riesgo de hiperplasia endo­metrial, un posible precursor del adenocarcinoma endometrial. La agregación de la administración continua de una progestina a un régimen de reemplazo estrogénico disminuyó la incidencia de hiperplasia endometrial y el riesgo concurrente de carcinoma en mujeres con úteros intactos. Los compuestos de progestina fortalecen la diferenciación celular y, generalmente, contrastan las acciones de los estrógenos por medio de la reducción de los niveles de receptores estrogénicos ?aumento de metabolismo local de estrógenos a metabolitos menos activos o inducción de productos de genes, que disminuyen las respuestas celulares a los estrógenos. Las progestinas ejercen sus efectos en las células blanco uniéndose a receptores específicos de progesterona, que inter­actúan con los elementos de respuesta de progesterona en los genes blanco.
Los receptores de progesterona han sido identificados en el aparato reproductor femenino, pechos, pituitaria, hipotálamo, huesos, tejido esquelético y sistema nervioso central. Las progestinas producen cambios endometriales similares a los que ocurren en forma natural con la hormona progesterona.
Farmacocinética y metabolismo : Absorción y biodisponibilidad: El acetato de noretindrona (NA) es completa y rápidamente deacetilado a noretindrona después de la administración oral. El acetato de noretindrona y etinilestradiol (EE) son absorbidos rápidamente de las tabletas de acetato de noretindrona/etinil­estradiol, con concentraciones plasmáticas máximas de noretindrona y etinilestradiol que ocurren generalmente de 1 a 2 horas después de la dosis. Ambas están sujetas a metabolismo de primer paso, después de la dosificación oral, produciendo una biodisponibilidad absoluta aproximadamente de 64% para noretindrona y 55% para etinilestradiol. La tasa de absorción de noretindrona se reduce a 12% y la extensión de la absorción se incrementa a 27%, después de la administración de acetato de noretindrona/etinil­estradiol con alimentos altos en grasa. La administración de acetato de noretindrona/etinilestradiol con alimentos altos en grasa disminuye la tasa, pero no la extensión de la absorción del etinilestradiol.
Las concentraciones plasmáticas promedio de noretindrona y etinilestradiol se determinaron después de la administración crónica del acetato de noretindrona/etinilestradiol, 1 mg NA/10 mcg EE (1/10) en mujeres posmenopáusicas. Los parámetros farmacocinéticos se encuentran en la tabla 1. Con base en un análisis farmacocinético de la población, las concentraciones promedio en estado de equilibrio de noretindrona para el acetato de noretindrona/etinilestradiol, 1 mg NA/5 mcg EE (1/5) y para las tabletas de acetato de noretindrona/etinilestradiol 1/10 son ligeramente más que proporcionales a la dosis, cuando se compararon con la tableta de acetato de noretindrona/etinilestradiol, 0.5 mg NA/2.5 mcg EE (0.5/2.5), lo cual es ampliamente explicado por concentraciones más altas de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). Las concentraciones promedio plasmáticas en el es­ta­do de equilibrio de etini­lestradiol para el ace­tato de noretindrona/etiniles­tradiol 0.5/2.5 y table­tas de acetato de noretindrona/etinilestradiol 1/5 son proporcionales a la dosis; sin embargo, existe un incremento menos que proporcional de la concentración en el estado de equilibrio para la tableta de acetato de noretindrona/etinilestradiol 1/10. Esto puede ser explicado por la conversión de una pequeña cantidad de acetato de norentindrona a estinilestradiol (véase Metabolismo) y un promedio más bajo de acetato de noretindrona a etini­lestra­diol, en la tableta de acetato de noretindrona/etinilestradiol, en comparación con las tabletas de acetato de noretindrona/etinilestradiol 0.5/2.5 y acetato de noretindrona/etiniles­tradiol 1/5.
Distribución: El volumen de distribución de noretin­drona/etinilestradiol oscila de 2 a 4 l/kg. La fijación de las proteínas plasmáticas de ambos esteroides es extensa (> 95%), noretindrona se une tanto a ­albúmina como a globulina fijadora de las hormonas ­sexuales (SHBG), mientras que el etinilestradiol se fija únicamente a la ­albúmina. A pesar de que etinilestradiol no se liga al SHBG, éste induce la síntesis del SHBG. El acetato de noretindrona/etinilestradiol 1/10 incre­men-ta las concentraciones séricas de SHBG, aproximadamente, 2.6 veces sobre los valores del pretrata­miento.
Metabolismo: La noretindrona sufre una biotrans­formación extensa, principalmente por medio de la reducción, seguida por la conjugación a sulfato y glucurónido. La mayoría de los metabolitos en la circulación son sulfatos, siendo los glucurónidos la mayoría de los metabolitos urinarios. Una pequeña cantidad de acetato de noretindrona es convertido metabólicamente a etinil­estradiol, de tal forma que la exposición a etinilestradiol, después de la administración de 1 mg de acetato de noretindrona, es equivalente a la administración oral de 2.8 mcg de etinilestradiol. El etinilestradiol también es extensamente metabolizado, tanto por oxidación como por conjugación con sulfato y glucurónido. Los sulfatos son los principales conjugados circulantes del etinilestradiol y los glucurónidos predominan en la orina. El principal metabolito oxidativo es 2-hidroxietinilestradiol, formado por la isoforma CYP3A4 del citocromo P-450. Se cree que parte del metabolismo de primer paso del etinilestradiol tiene lugar en la mucosa gastrointestinal. El etinilestradiol puede ser objeto de circulación enterohepática.
Excreción: La noretindrona y etinilestradiol son excre­tados tanto en la orina como en las heces, principalmente como metabolitos. Los valores de aclaramiento plasmáticos para noretindrona y etiniles­tradiol son similares (aproximadamente 0.4 l/h/kg). La vida media de eliminación en estado de equilibrio de noretin­drona y etinilestradiol, después de la administración de tabletas de acetato de noretindrona/etinilestra­diol, es aproximadamente de 13 y 24 horas, respectivamente. Poblaciones especiales.
Pediátrica: La combinación noretindrona y etinilestradiol no está indicada en niños.
Pacientes geriátricos: Este medicamento no ha sido estudiado en pacientes geriátricos.
La farmacocinética de noretindrona y etinilestradiol no parece ser diferente en mujeres posmenopáusicas que en mujeres premenopáusicas, y no fue afectada por la edad en la población menopáusica estudiada (rango de edad: 40-62 años).
La selección de la dosis para un paciente geriátrico debe iniciarse con el punto más bajo de la escala de dosificación, reflejando los cambios fisiológicos asociados con la edad, que incluyan: función hepática, renal o cardiaca, disminuidas, y con enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos.
Raza: El efecto de la raza sobre la farmacocinética de acetato de noretindrona/etinilestradiol no ha sido estudiado.
Pacientes con insuficiencia renal: El efecto de la enfermedad renal en la disposición de acetato de noretindrona/etinilestradiol no ha sido evaluado. En mujeres premenopáusicas con insuficiencia renal crónica que han estado sometidas a diálisis peritoneal y han recibido dosis múltiples de un anticonceptivo oral que contiene etinilestradiol y noretindrona, las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol fueron más altas y las concentraciones de noretindrona no cambiaron, en comparación a las concentraciones en mujeres premenopáusicas con función renal normal (véase Precauciones: Retención de líquidos).
Pacientes con insuficiencia hepática: El efecto de la enfermedad hepática en la disposición de acetato de noretindrona/etinilestradiol no ha sido evaluado. Sin embargo, etinilestradiol y noretindrona pueden ser escasamente metabolizados en pacientes con función hepática deficiente (véase Contraindicaciones).
Estudios clínicos : Se llevaron a cabo dos estudios clínicos aleatorizados, multicéntricos, controlados con placebo para determinar la seguridad y eficacia del acetato de noretindrona/etinilestradiol para el tratamiento de los síntomas vasomotores (frecuencia de ?calores? posmenopáusicos).
El estudio 1 evaluó el efecto del acetato de noretin­drona/etinilestradiol en las mujeres posmeno­páusicas que reportaron síntomas durante un periodo basal de dos semanas. La duración del tratamiento fue de 16 semanas.
El estudio 2 evaluó la eficacia del acetato de noretindrona/etinilestradiol en 266 mujeres ­altamente sintomáticas que tuvieron por lo menos 56 episodios de ?calores? de intensidad moderada a severa durante la semana previa a la aleatorización. La dura­ción del tratamiento fue de 12 semanas. Los pacientes reportaron el número de ?calores? leves (puntuación de la intensidad = 1), moderados (puntuación de la intensidad = 2), o severos (puntuación de la intensidad = 3) que se presentaron cada día.
Se realizó un estudio aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo de dos años de duración (hormonas continuas como terapia de reem­plazo, estudio conocido con las iniciales CHART) para determinar la seguridad y eficacia de varias combinaciones de NA y EE en el mantenimiento de la densidad mineral ósea, protección del endometrio, y para determinar los efectos en los lípidos.
Un total de 1,265 mujeres fueron ingresadas y aleatorizadas para recibir placebo, 0.2 mg NA/1 mcg EE, las tres dosis de acetato de noretindrona/etiniles­tradiol (0.5 mg/2.5 mcg,1 mg/5 mcg, 1 mg/10 mcg) o la combinación de dosis EE sin oposición (1, 2.5, 5, ó 10 mcg), para un total de 9 grupos de tratamiento. Todos los participantes recibieron un complemento diario de calcio de 1,000 mg.
Efectos sobre los síntomas vasomotores: Al final del Estudio 1, todos los pacientes tratados con ace­tato de noretindrona/etinilestradiol experimentaron una reducción significativa en la frecuencia promedio de ?calores?, en comparación con placebo (tabla 2).
Diferencia
? 14.84*
? 20.2*
? 21.04*
promedio
Diferencia
? 33.83*
? 41.92*
? 45.46
promedio %
En el estudio 2, los pacientes tratados con acetato de noretindrona/etinilestradiol experimentaron una reducción significativa (p < 0.05) en la frecuencia promedio de episodios de ?calores?, en comparación con placebo de la semana 5 a la semana 12 de tratamiento con acetato de noretindrona/etiniles­tradiol 0.5/2.5, de la semana 3 a la semana 12 con acetato de nore­tin­drona/etinilestradiol 1/5 y en la semana 2 a la semana 12 con acetato de noretindrona/etinilestradiol 1/10. Con respecto a la intensidad, las dos (2) dosis más altas de acetato de noretindrona/etinilestradiol mejoraron significativamente (p < 0.05), en comparación con placebo, iniciado de la semana 3 a la semana 12 y la dosis de acetato de noretindrona/etinilestradiol 0.5/2.5 mejoró significativamente (p < 0.05), en comparación con placebo, iniciando de la semana 6 a la semana 12 de tratamiento.
Efectos en la densidad mineral ósea: En el estu­dio CHART, la densidad mineral ósea trabecular (BMD) fue valorada en la espina lumbar por medio de una tomografía cuantitativa computarizada. La densidad mineral ósea se mantuvo con acetato de noretindrona/etinilestradiol 0.5/2.5, mientras que las dosis más altas de acetato de noretindrona/etinilestra­diol dieron como resultado aumentos significativos en la BMD en cada valoración anual. El incremento en la BMD, observado con la dosis de acetato de noretin­drona/etinilestradiol 1/5, fue estadística y significati­vamente mayor (p = 0.0013) que el del grupo de dosis de 5 mcg EE en los meses 12 y 24. Se registró una reducción significativa en la BMD en el grupo placebo.
Efecto en el endometrio: Se realizaron biop­sias en un intervalo de 6 meses en el estudio CHART. Todos los grupos EE, sin oposición, reportaron por lo menos un caso de hiperplasia con una incidencia más alta con la dosis más elevada. No se detectó hiperplasia en los grupos de acetato de noretindrona/etiniles­tradiol. Además, la evaluación cuantitativa de la cantidad de proliferación endometrial se obtuvo por medio de microscopia de transmisión y exploración de electrones. Hubo un incremento en la respuesta a la dosis en la proliferación con etinilestradiol sin oposición que discrepó significativamente de placebo (p < 0.045), mientras que los grupos de combinación acetato de noretindrona/etinilestra­diol no presentaron un incremento en la proliferación y no fueron diferentes a placebo.
En el estudio 2, la tasa de amenorrea se obtuvo de un registro diario de sangrado y/o manchas de flujo vaginal sanguinolento. Al final de este estudio, el porcentaje acumulativo de pacientes en el grupo de dosis de acetato de noretindrona/etinilestradiol 0.5/2.5 (93%) y grupo de dosis de acetato de noretindrona/etinilestradiol 1/5 fueron similares al de placebo.
Efectos en los lípidos: En el estudio CHART, el acetato de noretindrona/etinilestradiol redujo el colesterol total y el LDL-C. La elevación de trigli­céridos, observada con etinilestradiol sin oposición, se vio atenuada con el acetato de noretindrona/etinilestradiol. Asimismo, la elevación del HDL-C observada con etinilestradiol, sin oposición, no fue vista con el acetato de noretindrona/etinilestradiol.
Efectos en los parámetros de coagulación: En el estudio 2, el factor VII y el inhibidor del factor activador del plasminógeno-1 disminuyeron desde el periodo inicial en forma proporcional a la dosis, pero se mantuvieron dentro de la escala de referencia del laboratorio en mujeres posmenopáusicas que fueron aleatorizadas para recibir acetato de noretindrona/etiniles­tradiol. El fibrinógeno y el tiempo parcial de tromboplastina no cambiaron desde el periodo inicial en ninguno de los grupos de combinación.

Indicaciones y uso

: Las tabletas de acetato de noretindrona/etinilestradiol son una combinación de etinilestradiol (estrógeno) y acetato de noretin­drona (progestina) destinadas para la administración continua.
El acetato de noretindrona/etinilestradiol está indicado en mujeres con útero intacto, para:

Contraindicaciones

: El acetato de noretindro­na/etinilestradiol no debe ser utilizado en individuos con cualquiera de las siguientes condiciones, circunstancias, o cualquiera de los siguientes propósitos:

Advertencias

: Inducción de neoplasmas malignos: Cáncer endometrial: El riesgo de cáncer endome­trial reportado entre los usuarios de estrógenos sin oposición es aproximadamente de 2 a 12 veces más alto que los no usuarios, y aparenta ser dependiente de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno. La mayoría de los estudios no muestran un riesgo significativamente alto asociado con los estrógenos en un periodo menor a un año. El mayor riesgo parece asociado con el uso prolongado, con riesgos altos de 15 a 24 veces en un periodo de 5 años o más. En tres estudios, la persistencia del riesgo se demostró en un periodo de 8 a 15 años, después del cese del trata­miento con estrógenos.
En un estudio, una reducción significativa en la incidencia de cáncer endometrial tuvo lugar 6 meses después de la suspensión de los estrógenos (véase Precauciones).
En el estudio CHART, cuando se administró acetato de noretindrona con etinilestradiol, hubo una incidencia marcadamente reducida en la hiperplasia endometrial, un posible precursor del cáncer del endometrio, en comparación con la observada debido a la administración de estrógeno sin oposición (véase Estudios clínicos: Efectos en el endometrio).
Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que toman combinaciones de estrógenos/progestina. Deben ponerse en práctica medidas de diagnóstico adecuadas que incluyan un mues­treo endometrial cuando se indica, para excluir la malignidad en todos los casos de sangrado vaginal anormal recurrente o persistente no diagnosticado.
Cáncer de pecho: El uso de HRT por más de 5 años está asociado con un incremento en el riesgo de cáncer de pecho. El riesgo aumenta con el tiempo de tratamiento y se reduce después que el tratamiento ha sido suspendido, de manera que el riesgo de cáncer de pecho se encuentra en el mismo nivel que para las mujeres no tratadas, después de 5 años de suspensión.
Se ha descubierto que el cáncer de pecho en mujeres utilizando HRT tiende a ser más localizado que el que no está asociado con HRT. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico más temprano, a efectos biológicos del HRT o una combinación de ambos. Un metaanálisis de 51 estudios clínicos estimó que durante el periodo entre los 50 y 70 años aproximadamente, 45 de cada 1,000 mujeres tendrían diagnóstico de cáncer de pecho.
Para los casos que utilizan HRT durante 10 y 15 años se estima que puede haber un número extra de 6 y 12 casos de cáncer de pecho, respectivamente, de cada 1,000 mujeres.
Mientras los efectos de las progestinas, agregadas en el riesgo de cáncer de pecho, son desconocidos, las evidencias epidemiológicas disponibles sugieren que las progestinas no reducen, y pueden incrementar la incidencia moderadamente alta de cáncer de pecho que ha sido reportada con una terapia de reemplazo estrogénica controlada (véase Contraindicaciones).
El número de casos de cáncer de pecho detectado en el estudio CHART de dos años, no se diferenció de la incidencia esperada para las mujeres no tratadas, reportadas en una gran base de datos epidemiológicos estandarizados relativos a la edad. En el estudio CHART de 427 mujeres aleato­rizadas a una dosis de acetato de noretindrona/etinilestradiol, 3 mujeres (0.7%) fueron diagnosticadas con cáncer de pecho durante el estudio, una con cada dosis.
El examen regular de pecho y, si se considera apropiado, una mamografía, debe realizarse en las mujeres que se encuentran en una terapia de reemplazo de hormonas.
Enfermedad de la vesícula biliar: Dos estudios han reportado un incremento de dos a cuatro veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar, la cual requirió cirugía en mujeres que recibieron estrógenos posmenopáusicos.
Presión arterial elevada: Los incrementos ocasionales en la presión arterial durante la terapia de reemplazo estrogénica han sido atribuidos a reacciones peculiares a los estrógenos. Más a menudo, la presión arterial ha continuado siendo la misma o ha bajado. Un estudio demostró que las posmenopáusicas usuarias de estrógenos tienen una presión arterial más elevada que las que no los utilizan.
Otros dos estudios demostraron una presión arterial ligeramente más baja entre las usuarias de estrógenos, en comparación con las no usuarias. La información sobre el riesgo del uso de estrógenos en mujeres posmenopáusicas y el riesgo de infarto no se ha considerado definitivo. Sin embargo, con el uso de estrógenos debe controlarse la presión arterial a intervalos regulares.
Hipercalcemia: La administración de estrógenos puede conducir a una hipercalcemia severa en los pacientes con cáncer de pecho y metástasis ósea (véase Contraindicaciones). Si esto ocurre, el medicamento debe detenerse e instaurarse las medidas apropiadas para reducir el nivel de calcio en el suero.
Embarazo: El acetato de noretindrona/etinilestradiol no debe ser utilizado durante el embarazo (véase Contraindicaciones).
Ninguna información clínica apoya el uso del acetato de noretindrona/etinilestradiol como un anticonceptivo, por tanto, no debe ser utilizado con este fin.
Tratamientos tromboembólicos: Estudios epidemiológicos han sugerido que la terapia de reem­plazo de hormonas está asociada con un riesgo relativamente mayor de desarrollo de trom­boem­bolismo venoso, por ejemplo, trombosis veno­sa profunda o embolismo pulmonar. Los estudios encuentran un riesgo de dos a tres veces más alto para los usuarios, en comparación con los no usuarios, el cual para las mujeres saludables equivale a uno o dos casos adicionales de trom­boem­­bolismo venoso en 10,000 pacientes-años de tratamiento con una terapia de reemplazo de hor­monas. Esto tiene lugar principalmente en el pri­mer año de tratamiento. Los factores de ­­­­riesgo generalmente reconocidos para tromboembolis­mo venoso incluyen una historia personal o historia familiar, obesidad severa (índice de masa corporal >30 kg/m 2 ) y/o lupus eritematoso sistémico. En mujeres con factores de riesgo, los beneficios del tratamiento con terapia de reemplazo de hormonas requieren ser valorados cuidadosamente frente a los riesgos (véase Contraindicaciones). No existe un consenso sobre el po­si­ble papel de las venas varicosas en el trom­boem­bolismo venoso. El riesgo de trombo­embo­lismo venoso puede verse temporalmente aumentado con una inmovilización prolongada, trauma mayor o cirugía mayor. Al igual que con todos los pacientes postoperatorios, debe darse una atención ­escrupulosa a las medidas profilácticas para prevenir el tromboem­bolismo venoso después de una cirugía. Donde es probable que una inmovilización prolongada siga a la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal u ortopédica de miembros inferiores, debe considerarse el abandono temporal de la terapia de reemplazo de hormonas unas cuatro semanas antes de la cirugía, si es posible.
Los médicos deben ser alertados por manifestaciones tempranas de trastornos trombóticos (tromboflebitis, trastornos cerebrovasculares, embolismo pulmonar, y trombosis retinal). Si alguna de estas manifestaciones ocurre o se sospecha un trastorno trombótico, el medicamento debe ser suspendido inmediatamente.
Molestias visuales: El medicamento debe suspen­derse, en espera de valoración médica, si hay una pérdida de visión parcial repentina o completa, o si existe un inicio repentino de proptosis, diplopía o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares de la retina, el medicamento debe ser eliminado inmediatamente.

Precauciones

: Generales: Debe tomarse en consideración que las siguientes condiciones pueden recurrir, verse agravadas, o suceder por primera vez durante el tratamiento con acetato de noretindrona/etinil­estradiol: Si se presenta cualquiera de las condiciones antes mencionadas, han ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o tratamiento hormonal previo, los beneficios del tratamien­to deben ser valorados frente a los posibles riesgos (véase Contraindicaciones y Advertencias).
Cardiovasculares: No se ha comprobado ninguna relación causal entre la terapia de reemplazo hormonal y la reducción de enfermedad cardiovascular en mujeres posmenopáusicas. Además, todavía se desconoce el beneficio de las progestinas adicionadas a este supuesto beneficio.
Examen físico: Debe realizarse una historia ­médica completa y familiar antes del inicio del acetato de noretindrona/etinilestradiol, y después periódicamente. Estos exámenes deben hacer referencia ­especial a la presión arterial, pechos, abdomen y órganos pélvicos, y debe incluir un frotis de Papani­colaou.
Retención de líquidos: La terapia con estró­genos/progestina puede ocasionar algún grado de retención de líquidos. Las condiciones que pueden ser exacerbadas por este factor, como asma, epilepsia, migraña, y disfunción renal o cardiaca, requieren de una atención cuidadosa. Los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal deben ser examinados cuidadosamente, como si se esperara que los niveles circulantes de los compo­nentes activos de este medicamento aumen­taran. En el caso de agravación de asma, epilepsia o diabetes mellitus, los beneficios de la terapia HRT deben ser considerados mayores que los riesgos con el fin de mantener la terapia.
Sangrado uterino y mastodinia: Ciertos pacientes pueden desarrollar manifestaciones indeseables de estimulación estrogénica, como sangrado uterino anormal y mastodinia. En los casos de sangrado anormal uterino no diagnosticado, deben indicarse medidas de diagnóstico adecuadas (véase Advertencias).
Especímenes para patología: El patólogo debe ser notificado de la terapia de estrógenos/progestina cuando se le envían especímenes relevantes.
Hipercoagulación: Ciertos estudios han demostrado que algunas mujeres que toman terapia de reemplazo estrogénico presentan hipercoagu­lación, principalmente relacionada con la reducción de la actividad de antitrombina.
Este efecto parece ser dependiente de la dosis y la duración, y es menos pronunciado que el asociado con el uso de anticonceptivos orales. No existe información suficiente sobre la hipercoagulación en las mujeres que han tenido una enfermedad trom­boembó­lica previa, por tanto, el uso en estas mujeres está contraindicado (véase Contraindicaciones, Advertencias, Estudios clínicos: Efectos en los parámetros de coagulación).
Hiperlipoproteinemia familiar: La terapia estro­génica puede estar asociada con elevaciones masivas de los triglicéridos en el plasma, que conducen a pancreatitis y otras complicaciones en pacientes con defectos familiares del metabolismo de lipoproteínas.
Depresión: Los pacientes que tienen una historia de depresión deben ser observados cuidadosamente y suspender el medicamento si recurre la depresión en un grado severo.
Información para los pacientes: Interacciones del medicamento: No se han utilizado estudios de interacción droga a droga con FEMHRT. Sin embargo, se han reportado numerosas interacciones droga a droga en el caso de los anticonceptivos orales que contienen dosis similares de noretindrona o acetato de noretin­drona y dosis más altas de etinilestradiol y se espera que también apliquen a FEMHRT.
La posibilidad de alteración en la seguridad y eficacia del acetato de noretindrona/etinilestradiol debe considerarse cuando se usa concomitantemente con medicamentos que modifican el etinilestradiol y/o las concentraciones de noretindrona. Los pacientes deben ser controlados, y su terapia con FEMHRT ajustada, según sea necesario.
Medicamentos que pueden reducir las concentraciones de etinilestradiol y/o noretin­drona: Rifampin: El metabolismo, tanto de noretindrona como de etinilestradiol, es aumentado por rifampin, pro­duciendo una reducción del 40% en los valores ABC.
Anticonvulsivantes: Los anticonvulsivantes como el fenobarbital, fenitoína y carbamacepina, han demostrado elevar el metabolismo del etinil­estradiol y/o noretindrona, dando como resultado concentraciones plasmáticas más bajas.
Mesilato de nelfinavir: La administración de nelfinavir con un anticonceptivo oral que contenga etinilestradiol y acetato de noretindrona, disminuyó las concentraciones plasmáticas de cada 47% y 18%, respectivamente.
Antibióticos: La pérdida de anticoncepción se ha reportado cuando los anticonceptivos orales fueron administrados con antimicrobianos: como ampicilina, tetraciclina y griseofulvina.
Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones de etinilestradiol y/o noretin­drona: Atorvastatina: La coadministración de atorvas­tatina aumentó los valores ABC de noretindrona y etiniles­tra­diol, aproximadamente 30 y 20%, respectivamente.
Fluconazol: La coadministración de fluconazol tuvo como resultado un incremento de 30% en el estado de equilibrio de los valores ABC de etinil­estradiol, posiblemente debido a la inhibición del metabolismo CYP3A4.
Otros: Ácido ascórbico y paracetamol (acetami­nofén) (dosis en gramos) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol, posiblemente por inhibición de conjugación.
Efectos de etinilestradiol y noretindrona en otros medicamentos: La combinación de anti­conceptivos orales que contienen etinilestradiol pueden inhibir el metabolismo de otros compuestos. Se han reportado concentraciones plasmáticas elevadas de ciclosporina, prednisolona y teofilina, con la administración concomitante de anticon­ceptivos orales. Además, los anticonceptivos ­orales pueden inducir la conjugación de otros compuestos. Se han registrado concentraciones plasmáticas reducidas de paracetamol (aceta­minofén) cuando se administró concomitan­temente con anticoncep­tivos orales.
Interacciones del medicamento/prueba de laboratorio: Puede ocurrir lo siguiente:

CarcinogÉnesis

, MUTAGÉNESIS, DEFICIENCIA DE LA FERTILIDAD: La administración continua a largo plazo de estró­genos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumentó la frecuencia de carcinomas en el pecho, útero, cerviz, vagina, testículo e hígado (véase Contraindicaciones y Advertencias).
Embarazo : Los estrógenos/progestinas no deben utilizarse durante el embarazo considerando que pueden producir daño al feto (véase Contraindicaciones).
Mujeres en periodo de lactancia: Tomando en cuenta que los efectos de este medicamento en los infantes lactantes se desconoce, debe considerarse suspender la lactancia o el medicamento, tomando en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
La administración de estrógenos a las madres en periodo de lactancia ha demostrado reducir la cantidad y calidad de la leche.
Se han identificado cantidades detectables del medicamento en la leche de las madres que reciben medicamentos proges­tacionales.

Reacciones adversas

: Los eventos adversos reportados en ³ 5% de los pacientes en tres estudios controlados con placebo se muestran en la tabla 3.
Los eventos adversos asociados reportados en ³ 5% de los pacientes tratados con NA/EE se muestran en la tabla 4.Número (%) de pacientesGrupos de tratamiento FEMHRT, mg NA/ µ EE
Edema-generalizado
10 (4.0)
12 (4.9)
11 (4.3)
13 (5.1)
Dolor de cabeza
12 (4.9)
14 (5.7)
16 (6.2)
11 (4.3)
Sistema digestivo
8 (4.4)
17 (9.6)
25 (13.1)
23 (12.1)
Dolor abdominal
3 (1.2)
13 (5.3)
14 (6.8)
10 (3.9)
Sistemaurogenital
20 (11.1)
34 (19.2)
45 (23.6)
54 (28.4)
Dolor en pechos
9 (3.6)
22 (9.0)
20 (7.8)
40 (15.7)
Los eventos adversos adicionales asociados con la terapia de progestina y estrógenos incluyen: coagulación, enfermedad de la vesícula biliar, cálculos biliares, candidiasis vaginal, reducción en el peso, calambres en las piernas. Se han repor­tado casos de eritema nudoso y eritema multiforme en mujeres que utilizan terapia de reemplazo hormonal.

Sobredosis

: Una sobredosis de estrógenos puede producir náuseas, vómitos y suspensión del sangrado endometrial. No han sido repor­tados efectos serios después de la ingestión aguda de grandes dosis de anticonceptivos orales, que contienen estrógenos/progestinas, por niños. En caso de una sobredosis, el paciente debe ser vigilado e instaurarse un tratamiento de apoyo.

Dosis y administraciÓn

: La terapia de noretindrona/etinilestradiol consiste en una tableta única tomada como dosis diaria.
Para el tratamiento de síntomas debido a deficiencia de estrógenos: La escala de dosifica­ción diaria recomendada es de 0.5 mg/2.5 mcg de acetato de noretindrona/etinilestradiol a 1 mg/10 mcg de acetato de noretindrona/etinil­es­tradiol. La dosificación debe ser individua­lizada de acuerdo con el objetivo terapéutico y respuesta clínica (véase Estudios clínicos: Efectos sobre los síntomas vasomotores). Se recomienda iniciar con una dosis apropiada para la frecuencia y severidad de los síntomas y titularla según sea necesario. La evaluación debe realizarse a intervalos de 3 a 6 meses para determinar si el medica­mento requiere ser reducido gradualmente o suspendido.
Prevención de la osteoporosis: La escala de dosificación diaria es de 0.5 mg/2.5 mcg a 1 mg/10 mcg de acetato de noretindrona/etinil­estradiol. La dosis debe ser individualizada de acuerdo con el objetivo terapéutico y respuesta clínica (véase Estudios clínicos: Efectos en la densidad mineral ósea (BMD)). Después del inicio y/o en el momento de la titulación del acetato de noretindrona/etinil­estradiol, los pacientes deben evaluarse en forma periódica para determinar los efectos sobre BMD.

PresentaciÓn

: Caja conteniendo 1 sobre con 1 blis­ter con 28 tabletas semicirculares.

Almacenamiento

: Mantenga este medicamento y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. No se almacene a temperatura superior a 25°C.
Definiciones médicas / Glosario
  1. ABDOMEN, Es la cavidad delimitada, por arriba, por el diafragma por abajo, por los huesos y músculos de la pelvis: por detrás, por la columna vertebral y sus músculos y por los lados y por delante, por los músculos que se tienden entre las costillas, la pelvis y la columna vertebral.
  2. CANDIDIASIS, Está producida por la levadura Candida albicans, un hongo que seencuentra en la piel de las personas normales.
  3. OBESIDAD, Se define como un peso que supera en un 20% al peso normal estadístico basado en niveles normales en los que se relaciona el peso con la altura, el tamaño y la edad.
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