Ezetrol

COMPOSICIÓN POR UNIDAD DE DOSIFICACIÓN
Ingredientes activos: Cada COMPRIMIDO de EZETROL® para administración por vía oral contiene 10 mg de ezetimiba.
Ingredientes inactivos: Excipientes c.s.p. 1 comprimido.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA: EZETROL® es activo y potente por vía oral, con un mecanismo particular de acción que difiere de otras clases de compuestos reductores del colesterol (como las estatinas, los secuestradores de ácidos biliares [resinas], los fibratos y los estanoles vegetales). La molécula diana de ezetimiba es el transportador del esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), que es responsable de la recepción intestinal del colesterol y fitosteroles.
Ezetimiba se fija al borde en cepillo de las células del intestino delgado e inhibe la absorción del co­les­terol, por lo que disminuye la llegada de coles­terol intestinal al hígado. Como consecuencia, disminuye la reserva hepática de colesterol y aumenta la depuración de colesterol de la sangre. Ezetimiba no aumenta la excreción de ácidos biliares (como los secuestradores de ácidos biliares) ni inhibe la síntesis de colesterol en el hígado (como las estatinas).
En un estudio clínico de dos semanas en 18 pacientes hipercolesterolémicos, EZETROL® inhibió 54% la absorción intestinal de colesterol en comparación con placebo. Al inhibir la absorción intestinal de colesterol, el ezetimiba disminuye la llegada de colesterol al hígado. Las estatinas disminuyen la síntesis hepática de colesterol. Juntos esos mecanismos distintos proporcionan una disminución complementaria del colesterol.
Administrado con una estatina, EZETROL® disminuye el C-total, el C-LDL, la Apo B y los triglicéridos y aumenta el C-HDL en los pacientes con hipercolesterolemia más que uno u otro medicamento solo. La administración de EZETROL con fenofibrato es efectiva para mejorar el C-total en suero, C-LDL, Apo B, TG, C-HDL y no C-HDL en pacientes con hiperlipidemia combinada.
Los estudios clínicos demuestran que las concentraciones elevadas de colesterol total, C-LDL y Apo B (la principal proteína de las LDL) favorecen la aterosclerosis humana. Además, las concentraciones disminuidas de C-HDL también se asocian con el desarrollo de aterosclerosis. Los estudios epidemiológicos han revelado que la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares varían en proporción directa con las concentraciones de colesterol total y de C-LDL y en proporción inversa con las de C-HDL. Como las LDL, las lipoproteínas ricas en colesterol y triglicéridos, como las de muy baja densidad (VLDL), las de densidad intermedia (IDL) y sus residuos, también pueden favorecer el desarrollo de la aterosclerosis.
Se hizo una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad del ezetimiba para inhibir la absorción de colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción del colesterol marcado con 14C, sin ningún efecto sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol, o las vitaminas liposolubles A y D.

INDICACIONES
Hipercolesterolemia primaria: EZETROL®, administrado con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) o solo, está indicado como terapia adyuvante a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total (C-total), colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B) y triglicéridos (TG) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigótica familiar y no familiar).
EZETROL® administrado en combinación con fenofibrato, se indica como terapia adyuvante a la dieta para la reducción de los niveles elevados del C-total, el C-LDL, la Apo B y del no-C-HDL en pacientes con hiperlipidemia mixta.
Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo): EZETROL®, administrado con una estatina, está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de C-total y de C-LDL en los pacientes con HFHo. Los pacientes pueden recibir también tratamientos adyuvantes (p. ej., aféresis de LDL).
Sitosterolemia homocigota (fitosterolemia): EZETROL® está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de sitosterol y campesterol en los pacientes con sitosterolemia familiar homocigota.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.
ADVERTENCIAS: Ver Precauciones.

PRECAUCIONES: Cuando se vaya a administrar EZETROL® con una estatina o con fenofibrato, por favor remítase al prospecto de este medicamento en particular.
Enzimas hepáticas: En ensayos controlados de coadministración en pacientes a los que se les administraron EZETROL® y una estatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (?3 veces el límite superior de la normal [LSN]). Cuando se administra EZETROL® concomitan­temente con una estatina, se deben realizar pruebas de función hepática al iniciar el tratamiento y de acuerdo con las recomendaciones sobre el empleo de la estatina. (Ver Reacciones adversas).
Músculoesquelético: En los estudios clínicos, no hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociada con EZETROL® comparado con el brazo de control relevante (placebo o estatina solo). Sin embargo, miopatía y rabdomiólisis son reacciones adversas conocidas de las estatina y otros medicamentos reductores de los lípidos. En los estudios clínicos, la incidencia de CPK 10 veces mayor el límite superior normal (ULN) fue 0,2% para EZETROL® comparado con 0,1% para placebo, y 0,1% para EZETROL® coadministrado con una estatina comparado con 0,4% para estatinas solas.
En la experiencia poscomercialización con EZETROL®, se han reportado casos de miopatía y rabdomiólisis sin considerar la causalidad. La mayoría de los pacientes quienes desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina antes de iniciar el tratamiento con EZETROL®. Sin embargo, se ha reportado rabdomiólisis muy raramente con la monoterapia de EZETROL®, y muy raramente con la adición de EZETROL® a agentes que se sabe que están asociados con un mayor riesgo de rabdomiólisis. Todos los pacientes que comienzan la terapia con EZETROL® deben ser advertidos del riesgo de miopatía y se les debe decir que reporten rápidamente cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicados. EZETROL y cualquier estatina que el paciente este tomando concomitantemente debe ser descontinuado inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía. La presencia de estos síntomas y niveles elevados de creatinina fosfoquinasa (CPK) > 10 veces el límite superior normal (ULN) indicados en miopatía.
Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la mayor exposición a ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda tratar con EZETROL® a estos pacientes.
? Fibratos: No se ha estudiado la coadministración de ezetimiba con fibratos distintos a fenofibrato. Por lo tanto no se recomienda la coadministración de EZETROL® y fibratos (distintos a fenofibrato) (ver Interacciones con otros medicamentos o alimentos).
? Fenofibrato: Si se sospecha colelitiasis en los pacientes que estén recibiendo EZETROL® y fenofibrato, se indican estudios de la vesícula biliar y se debe considerar terapia alternativa para disminuir los lípidos (ver Reacciones adversas y el inserto en el empaque para fenofibrato).
? Ciclosporina: Se debe tener cuidado al iniciar ezetimiba junto con ciclosporina. Se debe monitorizar las concentraciones de ciclosporina en pacientes que estén recibiendo EZETROL® y ciclosporina (ver Interaccio­nes con otros medicamentos o alimentos).
? Anticoagulantes: Si se añade EZETROL® a la terapia con warfarina, u otro anticoagulante cumarínico o fluindiona se debe monitorizar apropiadamente el Índice Internacional Normalizado (INR) (ver Interacciones con otros medicamentos o alimentos).
Embarazo: No hay datos clínicos sobre la administración de ezetimiba a embarazadas. Los estudios en animales sobre la administración de ezetimiba sola no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario-fetal, el parto ni el desarrollo posnatal. Sin embargo, se debe tener precaución cuando se prescriba ezetimiba a una mujer embarazada.
En los estudios de desarrollo embrionario-fetal en ratas preñadas no se observaron efectos terato­génicos cuando se administró ezetimiba con lovastatina, simvastatina, pravastatina o atorvas­tatina. En conejas preñadas se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas.
Cuando se vaya a administrar ezetimiba con una estatina, por favor remítase al prospecto de estatina en particular.
Madres en periodos de lactancia: Los estudios en ratas han mostrado que ezetimiba es excretado en la leche. No se sabe si también es excretado en la leche hu­mana, por lo que no se debe administrar EZETROL® a mujeres en período de lactancia, a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el infante.
INFORMACIÓN O ADVERTENCIA SOBRE ALGÚN EXCIPIENTE: No aplicable.

REACCIONES ADVERSAS: Los estudios clínicos de 8 a 14 semanas de duración en los que se administraron 10 mg diarios de EZETROL® solo o con una estatina, o con fenofibrato en 3551 pacientes demostraron que EZETROL® fue generalmente bien tolerado, las reacciones adversas fueron usualmente leves y pasajeras, la incidencia global de efectos colaterales reportados con EZETROL® fue similar al reportado con placebo y la taza de descontinuación debido a las reacciones adversas fueron comparables entre EZETROL® y placebo.
En los pacientes que tomaron EZETROL® solo
(n=1691) coadministrado con una estatina (n=1675) o coadministrado con fenofibrato (n=185) se reportaron las siguientes reacciones adversas comunes (?1/100, 3 veces el límite superior normal, consecutivo) en las transaminasas séricas fueron 4,5% (1,9, 8,8) y 2,7% (1,2, 5,4) para monoterapia con fenofibrato y EZETROL® coadministrado con fenofibrato, respectivamente, ajustado a la exposición del tratamiento. Las tasas correspondiente de incidencia de colecistectomía fueron 0,6% (0,0, 3,1) y 1,7% (0,6, 4,0) para la monoterapia con fenofibrato y EZETROL® coadministrado con fenofibrato, respectivamente (ver Precauciones). No hubo elevaciones en la CPK >10 veces el límite superior normal en cualquiera de los grupos de tratamiento en este estudio.
Valores de laboratorio: En los ensayos de monoterapias clínicas controladas, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (ALT y/o AST ?3 veces el LSN) consecuentemente fue similar entre EZETROL® (0,5%) y placebo (0,3%). En los ensayos de coadministración, la incidencia fue de 1,3% en los pacientes tratados con EZETROL® coadministrado con una estatina y de 0,4% para los pacientes tratados con estatina sola. Generalmente estos aumentos fueron asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y volvieron a los valores normales al suspender o al continuar el tratamiento (ver Precauciones).
Las elevaciones clínicamente importantes de CPK (?10 veces el LSN) en pacientes tratados con EZETROL® administrado sólo o coadministrado con una estatina fueron similares a las elevaciones observadas con placebo o estatina administrada sola, respectivamente.
Experiencias poscomercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido reportadas en experiencias poscomercialización sin evaluar su causalidad: Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis, angioedema, erupción cutánea y urticaria; artralgia; mialgia; aumento en la CPK; elevaciones en las transaminasas hepáticas; hepatitis; trombocitopenia; pancreatitis; náusea; colelitiasis; colecistitis; y muy raramente, miopatía/rabdomiólisis (ver Precauciones).

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS O ALIMENTOS: Los estudios preclí­nicos han mostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P450. No se ha observado interacción farmacocinética de importancia clínica entre ezetimiba y los medicamentos que se conocen ser metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa.
La coadministración de ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de dapsona, dextrome­torfano, digoxina, anticonceptivos orales (etiniles­tradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida o midazolam. La coadministración de cimetidina y ezetimiba no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad de ezetimiba.
Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimiba, pero no tuvo efecto en la biodisponi­bilidad de ezetimiba. Esta disminución de la tasa de absorción de ezetimiba no se considera clínicamente significativa.
Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó el área bajo la curva promedio de ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba) aproximadamente 55%. La reducción adicional en C-LDL por el agregado de ezetimiba a la colestiramina puede aminorarse por esta interacción.
Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes con trasplante posrenal con depuración de creatinina mayor 50 mL/min bajo una dosificación estable de ciclosporina, una única dosis de 10 mg de eze­timiba aumentó 3,4 veces (rango: 2,3 a 7,9 veces) el ABC promedio de ezetimiba total en comparación con una población control sana de otro estudio (n=17). En otro estudio, un paciente con trasplante renal e insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de 13,2 mL/min/1,73 m2) que estaba recibiendo múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, demostró una exposición a ezetimiba total 12 veces mayor que los controles. En un estudio cruzado de dos periodos realizado en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 resultó en un aumento promedio del 15% en el ABC de ciclosporina (rango 10% de disminución a 51% aumento) comparado con una dosis única de 100 mg de ciclosporina solamente (ver Precauciones).
Fibratos: La seguridad y la eficacia de ezetimiba coadministrada con fenofibrato han sido evaluadas en un estudio clínico (ver Reacciones adversas); la coadministración de ezetimiba con otros fibratos no ha sido estudiada. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el contenido de colesterol de la bilis vesicular. Aunque se desconoce la importancia de este hallazgo preclínico para los seres humanos, no se recomienda la coadministración de EZETROL® con fibratos (distintos a fenofibrato) hasta que se estudie su uso en pacientes.
Fenofibrato: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con fenofibrato aumentó las concentraciones de ezetimiba aproximadamente 1,5 veces. Este aumento no se considera clínicamente significativo.
Gemfibrozilo: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con gemfibrozilo aumentó las concentraciones totales de ezetimiba aproximadamente 1,7 veces. Este aumento no es considerado clínicamente significativo. No hay datos clínicos disponibles.
Estatinas: No se observó interacción farmacociné­tica de importancia clínica cuando se administró ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravas­tatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.
Anticoagulantes: La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio de 12 adultos masculinos sanos. Ha habido reportes poscomercialización de aumento en el Índice Internacional Normalizado en pacientes quienes tomaron EZETROL® sumado a warfarina o fluindiona. La mayoría de estos pacientes estaban también tomando otros medicamentos (ver Precauciones).

INCOMPATIBILIDADES: Ver Contraindicaciones y Interacciones con otros medicamentos o alimentos.

TRATAMIENTO DE SOBREDOSIS: En los estudios clínicos, la administración de 50 mg diarios de ezetimiba a 15 personas sanas hasta 14 días, o de 40 mg diarios a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante hasta 56 días fue generalmente bien tolerada.
Se han reportado pocos casos de sobredosificación con EZETROL®; la mayoría de los cuales no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas reportadas no fueron serias. En caso de una sobredosis se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El paciente debe estar bajo una dieta apropiada que reduzca los lípidos y debe continuar bajo esta dieta durante el tratamiento con EZETROL®.
La dosis recomendada de EZETROL® es de 10 mg una vez al día, solo o con una estatina o con fenofibrato. EZETROL® puede ser administrado a cualquier hora del día, con alimentos o sin ellos.
Uso en pacientes de edad avanzada: No se requiere ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada.
Uso en pacientes pediátricos
? Niños y adolescentes?10 años: No se requiere ajuste de dosis.
? Niños menores de 10 años: No se recomienda el tratamiento con EZETROL®.
Uso en deterioro hepático: No se requiere ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6). No se recomienda el tratamiento con ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). (Ver Precauciones).
Uso en deterioro renal: No se requiere ajuste de dosis en los pacientes con deterioro renal.
Coadministración con secuestradores de ácidos biliares: La administración de EZETROL® debe ocurrir ya sea entre ?2 horas antes, o ?4 horas después de la administración de un secuestrador de ácidos biliares.

ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30 ºC. Consérvelo en el envase original.
Mantenga EZETROL® y los demás medicamentos fuera del alcance de los niños.

PRESENTACIONES QUE SE COMERCIALI­ZARÁN: EZETROL® 10 mg está disponible en caja con blíster de 10 y 20 comprimidos.
Importado por: MERCK SHARP & DOHME PERÚ S.R.L.
Av. República de Panamá 3956,
Surquillo – Telf.: 411-5100
Marca registrada de Merck & Co., Inc.
Whitehouse Station, New Jersey, E.U.A.