Exitelev Tabletas

EXITELEV

TABLETAS
Tratamiento de la epilepsia

SANDOZ, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Levetiracetam.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Levetiracetam ………… 500, 750 y 1,000 mg

Excipiente, cbp ……….. 1 tableta

Indicaciones terapeuticas:

Levetiracetam está indicado como monoterapia en el tratamiento de epilepsia en las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes mayores de 16 años de edad y con diagnóstico reciente de epilepsia.

Levetiracetam está indicado como terapia concomitante:

• En el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y niños.
• En el tratamiento de convulsiones mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil.
• En el tratamiento de convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad con epilepsia idiopática generalizada.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacocinética:El levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. Su perfil farmacocinético es lineal con una baja variabilidad individual e interindividual. No hay modificación de la eliminación después de la administración repetida. El perfil farmacocinético es independiente del tiempo y fue confirmado después de una infusión intravenosa de 1,500 mg por 4 días y administrado dos veces al día. No hay evidencia relevante de variabilidad relacionada con el género, la raza o el ritmo circadiano. El perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia. Debido a su absorción completa y lineal, pueden predecirse los niveles plasmáticos en mg/kg de peso, a partir de una dosis de levetiracetam administrada por vía oral, por lo que no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam. Se ha observado una correlación significativa en niños y adultos entre las concentraciones plasmática y en saliva de levetiracetam (la relación de concentración saliva/plasma se encuentra en el rango de 1 a 1.7 para las tabletas orales y 4 horas después de administrar la solución oral).

El levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100%. La concentración plasmática máxima (Cmáx.), se alcanza 1.3 h después de su administración. El estado estable se alcanza dos días después de iniciar la administración dos veces al día. Las concentraciones pico (Cmáx.) son típicamente 31 y 43 µg/ml, después de una administración de una sola dosis de 1,000 mg y la administración repetida de 1,000 mg dos veces al día, respectivamente. La tasa de absorción es independiente de la dosis y no se altera por los alimentos.

No se cuenta con datos disponibles de distribución en humanos. Ni el levetiracetam ni su metabolito primario se unen de forma significativa a las proteínas plasmáticas (< 10%). El volumen aparente de distribución del levetiracetam es de aproximadamente 0.5 a 0.7 lt./kg, un valor cercano al volumen de agua corporal total.

El levetiracetam no es metabolizado ampliamente por los humanos. Su vía metabólica principal (24% de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo de las acetamidas. La producción del metabolito principal, ucbL057, no es mediada por las isoformas del citocromo P450 hepático. La hidrólisis del grupo de la acetamida se midió en gran número de tejidos, incluyendo a las células sanguíneas. El metabolito ucbL057 es farmacológicamente inactivo. También se identificaron 2 metabolitos menores. Uno, obtenido por la hidroxilación del anillo pirrolidona (1.6% de la dosis) y el otro, por la apertura del anillo pirrolidona (0.9% de la dosis). Otros compuestos no identificados participaron únicamente con 0.6% de la dosis. No fue evidente interconversión enantiomérica in vivo para el levetiracetam o para su metabolito principal. En ensayos in vitro, el levetiracetam y su metabolito principal mostraron que no inhiben la actividad de las isoformas mayores del citocromo P450 hepáticas (CYP3A4, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), de la glucuronil transferasa (UGT1A1 y UGT1A6) y de la actividad de la hidrolasa epóxida. Además, el levetiracetam no afecta la glucuronización in vitro del ácido valproico. En cultivo de hepatocitos humanos, el levetiracetam tiene mínimo efecto o no afecta al CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1. El levetiracetam produjo una inducción leve del CYP2B6 y CYP3A4. De la información in vitro e in vivo de la interacción con contraceptivos orales, digoxina y warfarina no se espera una inducción significativa in vivo. Por lo tanto, la interacción de levetiracetam con otras substancias o viceversa es poco probable.

La vida media plasmática en adultos es de 7 ± 1 horas y no varía con la dosis, vía de administración o administración repetida. El promedio de la depuración corporal total es de 0.96 ml/min/kg. La ruta principal de excreción es por vía urinaria, con por lo menos 95% de la dosis (aproximadamente 93% de la dosis se excretó en un periodo de 48 horas). La excreción por vía fecal cuenta únicamente con 0.3% de la dosis. La excreción urinaria acumulativa del levetiracetam y su metabolito principal registró 66 y 24% de la dosis, respectivamente, durante las primeras 48 horas. La depuración renal de levetiracetam y de ucbL057 es de 0.6 y 4.2 ml/min/kg respectivamente, lo que indica que el levetiracetam es excretado por filtración glomerular con la subsecuente reabsorción tubular y que el metabolito principal también se excreta por secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con la depuración de creatinina.

Ancianos: En los ancianos, la vida media se incrementa en aproximadamente 40% (10 a 11 horas). Esto se relaciona con la disminución de la función renal en esta población (ver Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal: La depuración corporal de levetiracetam y su metabolito primario se correlacionan con la depuración de creatinina. De ahí que, se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levetiracetam basándose en la depuración de creatinina de los pacientes con insuficiencia renal moderada y severa (ver Dosis y vía de administración). En pacientes con enfermedad renal terminal en fase anúrica, la vida media fue de aproximadamente 2.5 y 3.1 horas durante los periodos inter-diálisis e intradiálisis, respectivamente. La eliminación fraccional de levetiracetam fue de 51% durante una sesión típica de diálisis de 4 horas.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, no hubo modificación relevante de la depuración de levetiracetam. En la mayoría de los pacientes con disfunción hepática severa, la depuración de levetiracetam se redujo en más de 50% debido a la insuficiencia renal concomitante (ver Dosis y vía de administración).

Farmacodinamia:Levetiracetam es un antiepiléptico cuya substancia activa, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S enantiómero de ?-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida), no relacionado químicamente con las sustancias activas antiepilépticas existentes en la actualidad.

El mecanismo de acción del levetiracetam no ha sido totalmente dilucidado, pero parece diferente a los mecanismos de los medicamentos antiepilépticos actuales. Los experimentos in vivo e in vitro sugieren que el levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal. Los estudios in vitro muestran que el levetiracetam afecta los niveles de Ca²+ intraneuronal por inhibición parcial de las corrientes de Ca²+ de tipo N y por reducción de la liberación de Ca²+ de los depósitos intraneuronales. Adicionalmente, revierten parcialmente las disminuciones en las corrientes generadas por GABA y glicina inducidas por zinc y ?-carbolinas. Más aún, el levetiracetam ha mostrado en estudios in vitro que se une específicamente a sitios del tejido cerebral de los roedores. Este sitio de unión es la proteína de la vesícula sináptica 2A, que se considera está involucrada en la fusión de las vesículas y exocitosis de los neurotransmisores. El levetiracetam y los análogos relacionados muestran un orden de rango de afinidad para la unión de la proteína de la vesícula sináptica 2A que se correlaciona con la potencia de su protección anticonvulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia del ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína de la vesícula sináptica 2A parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del medicamento.

El levetiracetam induce protección contra las convulsiones en un amplio rango de modelos animales de convulsiones generalizadas primarias y parciales sin tener efecto pro-convulsivo. Su metabolito principal es inactivo. En el hombre, la actividad en las condiciones epilépticas parciales y generalizadas (descargas epileptiformes/respuesta fotoparoxística) han confirmado el amplio espectro de su perfil farmacológico del levetiracetam.

Contraindicaciones:

En la hipersensibilidad al levetiracetam u otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de sus excipientes.

El levetiracetam tabletas está contraindicado en niños menores de 12 años.

Precauciones generales:

Interrupción del tratamiento: De acuerdo con la práctica clínica actual. Si el tratamiento con levetiracetam tiene que ser interrumpido es recomendable hacerlo de forma gradual (por ejemplo, en adultos se disminuyen 500 mg al día cada dos a cuatro semanas). Se reportó un incremento en la frecuencia de las convulsiones de más de 25% en 14% de pacientes adultos y pediátricos con convulsiones parciales, mientras que se reporto 26 y 21% respectivamente en los pacientes adultos y pediátricos tratados con placebo. Cuando levetiracetam se utilizó en convulsiones tónico clónicas generalizadas en adultos y adolescentes con epilepsia generalizada idiopática, no hubo efecto sobre la frecuencia de las ausencias.

Insuficiencia renal y hepática: La administración de levetiracetam a pacientes con insuficiencia renal puede requerir un ajuste de dosis. En pacientes con disfunción hepática grave, se recomienda la evaluación de la función renal antes de seleccionar la dosis (ver Dosis y vía de administración).

Depresión y conductas suicidas: Se ha reportado, suicidio, intento de suicidio y conductas e ideación suicida en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos (Incluyendo levetiracetam). Un meta-análisis de estudios clínicos controlados y aleatorizados con placebo de medicamentos epilépticos mostró un leve incremento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido. Por lo tanto, los pacientes deben monitorearse en busca de signos de depresión, y/o ideación o conductas suicidas para considerar el tratamiento apropiado. Los pacientes (cuidadores de los pacientes) deben ser advertidos de que busquen la asesoría médica si surgen signos de depresión y/o ideación o conductas suicidas.

Habilidad para conducir y operar maquinaria: No se han realizado estudios en los efectos de la habilidad para conducir y operar maquinaria. Debido a la posible diferencia en la sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia o síntomas relacionados al sistema nervioso central, especialmente al inicio del tratamiento o después de incrementar la dosis. Por lo tanto, se recomienda tener precaución en aquellos pacientes cuando usan tareas que requieran ciertas habilidades, por ejemplo, manejar vehículos u operar maquinaria. Se les debe advertir a los pacientes no manejar u operar maquinaria hasta que se asegure que la habilidad para realizar tales actividades no se ve afectada.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Uso durante el embarazo: No hay información adecuada disponible del uso de levetiracetam en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial para humanos.

Levetiracetam no debe administrarse en el embarazo, a menos que sea evidentemente necesario y cuando bajo el juicio médico los beneficios superan los riesgos potenciales. Como con otros medicamentos antiepilépticos los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración de levetiracetam. Un decremento en las concentraciones plasmáticas de levetiracetam se han observado durante el embarazo. Esta reducción se hace más pronunciada durante el tercer trimestre (hasta 60% de la concentración basal antes del embarazo). La interrupción del tratamiento con antiepilépticos puede provocar la exacerbación de la enfermedad que puede perjudicar a la madre y al feto.

Uso durante la lactancia: El levetiracetam se excreta en la leche materna, por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia. Sin embargo, si el tratamiento con levetiracetam es necesario, el riesgo/beneficio del tratamiento debe ser valorado considerando la importancia de la lactancia. El médico decidirá si la madre suspende la lactancia al recién nacido para continuar con su tratamiento.

Reacciones secundarias y adversas:

Del conjunto de la información de estudios clínicos realizados con levetiracetam con presentaciones orales en pacientes adultos se observó que experimentaron efectos adversos 46.4% de los pacientes en el grupo con levetiracetam y 42.2% de los pacientes del grupo placebo. Los eventos adversos serios fueron experimentados por 2.4% de los pacientes tratados con levetiracetam y 2.0% de los pacientes tratados con placebo. Los eventos adversos reportados más comúnmente fueron somnolencia, astenia y mareos. En la reporte del análisis de seguridad, no hubo evidencia de relaciones dosis-respuesta aunque la incidencia y severidad de eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central disminuyó con el tiempo. Con la monoterapia 49.8% de los sujetos experimentaron al menos un evento adverso relacionado al medicamento. Los eventos adversos más frecuentemente reportados fueron fatiga y somnolencia.

Un estudio realizado en adultos y adolescentes con convulsiones mioclónicas (12 a 65 años de edad) mostró que 33% de los pacientes en el grupo de levetiracetam y 30% de los pacientes en el grupo placebo, presentaron eventos adversos que se consideraron como relacionados al tratamiento. Los eventos adversos más comúnmente reportados fueron cefalea y somnolencia. La incidencia de eventos adversos en pacientes con convulsiones mioclónicas fue menor que en los pacientes adultos con crisis de inicio parcial (33.3% vs. 46.4%).

En estudio realizado con pacientes pediátricos (de 4 a 16 años de edad) con crisis de inicio parcial se mostró que 55.4% de los pacientes en el grupo tratado con levetiracetam y 40.2% de los pacientes en el grupo placebo experimentaron eventos adversos. Los eventos adversos serios fueron experimentados por 0.0% de los pacientes en el grupo tratado con levetiracetam y 1.0% de los pacientes del grupo placebo. Los eventos adversos más comúnmente reportados en la población pediátrica fueron somnolencia, hostilidad, nerviosismo, fragilidad emocional, agitación, anorexia, astenia y cefalea. Los resultados de seguridad en los pacientes pediátricos fueron consistentes con el perfil de seguridad del levetiracetam en los adultos con excepción de los eventos adversos conductuales y psiquiátricos que fueron más comunes en niños que en adultos (38.6% vs. 18.6%). Sin embargo, el riesgo relativo fue similar en niños al compararse con los adultos.

En un estudio realizado en adultos y niños (4 a 65 años) con epilepsia generalizada idiopática con convulsiones tónico-clónicas primarias generalizadas mostró que el 39.2% de los pacientes con levetiracetam y 29.8% de los pacientes en el grupo con placebo experimentaron eventos adversos que se consideraron como relacionados al tratamiento. El efecto adverso más comúnmente reportado fue la fatiga.

Los eventos adversos reportados en los estudios clínicos (niños y adultos), se enlistan en la siguiente tabla de clase órgano-sistema y frecuencia.

Para los estudios clínicos la frecuencia se definió de la siguiente forma: muy común: (? 1/10), común: (? 1/100,