Evorel / Evorelconti / “presentacion

EVOREL / EVORELCONTI / “PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL / EVORELCONTI)

PARCHE
Tratamiento de reemplazo hormonal de tipo secuencial

JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.

–

Denominacion generica:

Estradiol y noretisterona.

Forma farmaceutica y formulacion:

EVOREL*:

Cada parche contiene:

Estradiol hemihidratado ………… 1.6, 3.2 y 6.4 mg

Excipiente, cbp …………………. 1 parche

EVOREL* está disponible en 3 tamaños, correspondientes a 3 diferentes dosis.

EVORELCONTI*:

Cada parche contiene:

Estradiol hemihidratado ………… 3.2 mg

Acetato de noretisterona ……… 11.2 mg

Excipiente, cbp …………………. 1 parche

“PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*)

Cada parche de EVOREL* contiene:

Estradiol hemihidratado ……….. 3.2 mg

Excipiente, cbp ………………… 1 parche

Este medicamento libera 50 mg de estradiol en 24 horas.

Cada parche de EVORELCONTI* contiene:

Estradiol hemihidratado ………… 3.2 mg

Acetato de noretisterona ……… 11.2 mg

Excipiente, cbp …………………. 1 parche

“PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*) consta de dos tipos de parches. Los parches marcados con EVOREL* se deberán aplicar durante la semana 1 y 2 de tratamiento. Los parches marcados con EVORELCONTI* deberán utilizarse durante la semana 3 y 4 de tratamiento.

Todos los parches se presentan en forma de un cuadrado transparente, autoadherible.

Indicaciones terapeuticas:

EVOREL* está indicado para el tratamiento de los síntomas asociados a bajos niveles séricos de estrógenos y en particular de estradiol, ya sea por la suspensión menopáusica de la producción y secreción de estrógenos, o por extirpación quirúrgica de los ovarios.

EVORELCONTI* es un tratamiento de reemplazo hormonal de tipo continuo, indicado en mujeres con útero que no desean presentar sangrado menstrual o mujeres en la menopausia tardía.

“PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*) es un tratamiento de reemplazo hormonal de tipo secuencial, indicado en mujeres con útero en la perimenopausia o en la posmenopausia y que por motivos psicológicos o médicos prefieren presentar sangrado menstrual.

Las principales indicaciones de EVOREL*/EVORELCONTI* y la “PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*) incluyen:

• Eliminación de síntomas vasomotores como bochornos y sudación nocturna; así como las alteraciones locales en piel y mucosas; consecuencia de la baja estimulación estrogénica como son la resequedad de piel, la vulvitis y la vaginitis atrófica, la uretritis atrófica y la dispareunia.
• Control de los padecimientos posmenopáusicos concomitantes, como los desórdenes psíquicos, el insomnio y la incontinencia urinaria.
• En el control y tratamiento de la osteoporosis.
• Protección cardiovascular a través del aumento de HDL, disminución de LDL y triglicéridos.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Propiedades farmacodinámicas: La hormona activa de EVOREL* es el 17?-estradiol, el estrógeno más potente producido biológicamente por el ovario. Su síntesis en los folículos ováricos se regula por medio de las hormonas pituitarias. Como todas las hormonas esteroides, el estradiol se difunde libremente hacia las células blanco donde se combina con macromoléculas específicas (receptores). El complejo receptor-estradiol interactúa con el DNA para alterar la actividad transcripcional. Esto da como resultado un incremento o decremento en la síntesis de proteínas y en cambios en las funciones celulares.

El estradiol se secreta en diferentes niveles durante el ciclo menstrual. El endometrio es altamente sensitivo al estradiol que es el que regula la proliferación del endometrio durante la fase folicular del ciclo y en combinación con la progesterona induce cambios secretores durante la fase luteínica. Cerca de la menopausia, la secreción de estradiol es irregular hasta que eventualmente cesa por completo. La ausencia de estradiol se asocia con síntomas menopáusicos como inestabilidad vasomotora, alteraciones del sueño, estado de ánimo depresivo, síntomas de atrofia vulvovaginal y urogenital, así como un incremento de pérdida ósea. Además, existe evidencia creciente que habla de un aumento en la incidencia de enfermedades cardiovasculares en la ausencia de estrógeno.

Se sabe que con la administración de estrógenos por vía transdérmica la inducción de síntesis proteica por el hígado es casi inexistente, en contraste con la vía oral. En consecuencia, en la vía transdérmica no hay efecto sobre los niveles de renina circulante, la globulina de unión a tiroides, globulina de unión a hormonas sexuales y la globulina de unión a cortisol. Similarmente, los factores de coagulación parecen no afectarse.

La terapia de reemplazo de estrógenos ha demostrado ser efectiva en la mayoría de las mujeres posmenopáusicas. Se ha demostrado que la administración transdérmica de estradiol en concentraciones de 50 mg/día, es efectivo en el tratamiento de síntomas menopáusicos y en dosis de 50 mg o superiores por día, previene la pérdida ósea.

En mujeres posmenopáusicas, EVOREL* incrementa el estradiol a niveles equivalentes a la fase folicular temprana o media, con un decremento significativo de los bochornos, mejoría en el índice de Kupperman y cambios benéficos en la citología vaginal.

El tratamiento de reemplazo con estrógenos, es uno de los agentes terapéuticos más efectivos para prevenir la osteoporosis en mujeres y ha demostrado reducir la reabsorción ósea y retrasar o detener la pérdida ósea en mujeres posmenopáusicas. El mecanismo de acción del estrógeno es similar al de otros agentes antirreabsorbentes: actúa disminuyendo la reabsorción y llenando el espacio de remodelación; un incremento entre 5 y 10% de la densidad mineral ósea es posible.

Se observaron durante el tratamiento con EVOREL* 50 y EVOREL* 100 disminuciones dependientes de la dosis en los niveles séricos de osteocalcina, fosfatasa alcalina específica de hueso, índice de creatinina-calcio en orina y el telopéptido C-terminal de la colágena tipo I. Estos cambios en los marcadores biológicos para metabolismo óseo confirman una reducción en el remodelado y un restablecimiento del balance premenopáusico entre la reabsorción y formación ósea.

Sin embargo, existe evidencia sustancial que la terapia de reemplazo de estrógenos está asociada con el incremento de cáncer de endometrio. También existe evidencia que el tratamiento combinado con progesterona protege contra el cáncer de endometrio inducido por el estrógeno. Es por eso que las mujeres con útero deben recibir la combinación de estrógeno más progestágeno como terapia de reemplazo hormonal.

El acetato de noretisterona que se utiliza en EVORELCONTI* y en la “PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*) se hidroliza rápidamente a noretisterona, un derivado sintético de 19-nortestosterona del grupo de 13-metil gonano con una potente actividad progestacional.

La administración transdérmica de acetato de noretisterona previene la proliferación endometrial relacionada con el estrógeno. La terapia combinada de 17?-estra- diol-noretisterona es efectiva para tratar las deficiencias asociadas con la menopausia.

Propiedades farmacocinéticas: El estradiol se absorbe desde el tracto gastrointestinal y se metaboliza por la mucosa intestinal y el hígado durante el primer paso hepático. La liberación transdérmica de estradiol es suficiente para causar un efecto sistémico.

El estradiol se distribuye en los tejidos corporales y se combina con la albúmina (~ 60 a 65%) y la globulina sérica (~35 a 45%). Las fracciones restantes de unión a proteínas permanecen iguales después de la liberación transdérmica de estradiol. El estradiol se elimina rápidamente de la circulación sistémica. La vida media de eliminación es ~ una hora después de la administración intravenosa. El estradiol se metaboliza principalmente en estrona y sus conjugados, los cuales son farmacológicamente menos activos.

El estradiol, la estrona y el sulfato de estrona se metabolizan y excretan en la orina como glucurónidos y sulfatos. La piel metaboliza el estradiol sólo en un pequeño porcentaje.

En un estudio de aplicación única y múltiple en mujeres posmenopáusicas, las concentraciones séricas de estradiol se incrementaron rápidamente de niveles pretratamiento de ~5 pg/ml a niveles de ~19 pg/ml 4 horas después de la aplicación del parche de estradiol-noretisterona. Un nivel sérico medio de estradiol de ~41 pg/ml se observó 23 horas después de la aplicación. Las concentraciones séricas de estradiol se mantuvieron elevadas durante un periodo de aplicación de 3.5 días. Las concentraciones regresaron rápidamente a los niveles pretratamiento dentro de las siguientes 24 horas después de remover el parche.

Una vida media sérica de 6.6 horas se determinó después de la remoción del parche, indicando un efecto de depósito en piel. Aplicaciones múltiples del parche de estradiol-noretisterona demostraron poca o nula acumulación de estradiol en el sistema circulatorio. Se obtuvieron concentraciones de estradiol superiores durante la fase de aplicación del parche de estradiol. De cualquier manera, ambos parches demostraron aumentar en forma eficaz las concentraciones de estradiol en suero a los niveles típicamente presentes en mujeres premenopáusicas.

Antes del tratamiento, el índice medio de concentración en suero de estradiol-estrona (E²/E¹) fue menor a 0.3 en las mujeres posmenopáusicas estudiadas. Durante el uso del parche de estradiol-noretisterona los índices de E²/E¹ se incrementaron rápidamente y se mantuvieron a niveles fisiológicos de aproximadamente 1. Los índices regresaron a los niveles de pretratamiento dentro de las 24 horas después de la remoción del parche. Un índice promedio de E²/E¹ de aproximadamente 1 se mantuvo durante todo el periodo de aplicación (3.5 días) del parche de estradiol.

El acetato de noretisterona se hidroliza rápidamente por progestágeno activo: noretisterona. Después de la administración oral, la noretisterona sufre metabolismo pronunciado, lo cual reduce su biodisponibilidad. La liberación transdérmica del acetato de noretisterona produce un nivel sostenido y efectivo de noretisterona en el sistema circulatorio.

La noretisterona se distribuye ampliamente en los tejidos corporales y se combina con la albúmina (~61%) y la globulina sérica (~36%). La vida media de eliminación es entre 6 a 12 horas después de la administración oral y no se altera en la terapia de largo plazo. La noretisterona se metaboliza principalmente en el hígado al reducir la estructura cetónica a,b insaturada del anillo A de la molécula. Dentro de los cuatro posibles esteroisómeros tetrahidroesteroideos, el derivado 5b-,3a-hidróxico parece ser el metabolito predominante. Estos compuestos son principalmente excretados en la orina y heces como sulfatos y derivados glucurónidos.

En un estudio en mujeres posmenopáusicas con una sola aplicación y aplicaciones múltiples, las concentraciones séricas de noretisterona se elevaron a un nivel medio constante de ~199 pg/ml 24 horas después de la aplicación del parche de estradiol-noretisterona. Las concentraciones séricas medias entre ~141 a 224 pg/ml se mantuvieron por el periodo completo de aplicación de 3.5 días después de la aplicación múltiple. Las concentraciones medias bajaron rápidamente al límite inferior del ensayo de cuantificación después de 24 horas de remoción del parche.

Se determinó una vida media sérica de ~15 horas después de la remoción del parche, indicativo del efecto de depósito en la piel. Como se esperaba de la liberación transdérmica de la mayoría de los medicamentos, sólo un limitado incremento en las concentraciones séricas de noretisterona se observó después de múltiples aplicaciones del parche.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, cáncer mamario, CA del tracto genital u otra neoplasia estrógeno dependiente.

Enfermedades hepáticas o renales severas; sangrado vaginal de causa desconocida.

Trastornos tromboembólicos activos o tromboflebitis, endometriosis, embarazo o lactancia.

Precauciones generales:

Se recomienda realizar un examen médico completo -físico y ginecológico- antes de iniciar la terapia de reemplazo de estrógenos posteriormente en forma periódica. Se debe realizar una historia clínica y familiar completa. En cualquier etapa del tratamiento, los siguientes factores serán motivo de una evaluación completa: cambios que se perciban durante la revisión de senos, sangrado repetido o inexplicable

Evidencias epidemiológicas sugieren que el uso de un tratamiento de reemplazo hormonal está asociado con un incremento relativo en el riesgo de desarrollar trombosis de venas profundas o embolia pulmonar (9,10). Aun cuando el incremento en riesgo relativo es de 2 a 3 en el caso de mujeres sanas, el riesgo de presentar cualquiera de estas condiciones es de 1 en 5,000 por año cuando se está bajo tratamiento de reemplazo hormonal (11). Este incremento en el riesgo de problemas tromboembólicos significa que se deberá tener cuidado cuando se prescribe un tratamiento de reemplazo hormonal en mujeres con alto riesgo de padecer tromboflebitis o embolias pulmonares. En el caso de cirugía electiva que requiera de recuperación en cama, se deberá suspender el tratamiento cuando menos 4 semanas antes de la cirugía. En ausencia de información específica, EVOREL* deberá ser utilizado con precaución en pacientes inmovilizados.

Un monitoreo apropiado es recomendado en pacientes con problemas cardiacos, epilepsia, diabetes mellitus, hipertensión, problemas hepáticos o renales, mastopatía, historia familiar de CA mamario o historia de ictericia colestática (7).

Efectos sobre la habilidad para manejar y el uso de maquinaria: No existen datos sobre los efectos de EVOREL*, EVORELCONTI* o “PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*) para la habilidad de manejar o usar maquinaria.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

EVOREL*, EVORELCONTI* o “PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*) no se debe usar como anticonceptivo. No debe dejarse al alcance de los niños. Está contraindicado en embarazo y lactancia

Reacciones secundarias y adversas:

Hasta el momento, no se han observado reacciones adversas severas con el uso de EVOREL*, EVORELCONTI* o “PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*).

Los eventos adversos más comúnmente reportados en estudios clínicos con EVOREL*, EVORELCONTI* o “PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*) incluyen sangrado vaginal, manchado, sensibilidad en los senos, dolor de cabeza y cólicos abdominales e hinchazón. Estos eventos adversos, reflejan el perfil conocido de la terapia de estrógeno o estrógeno-progestágeno.

Las reacciones en piel reportadas incluyen: Eritema transitorio e irritación con o sin prurito en el sitio de la aplicación. Muy raramente, dermatitis por contacto, pigmentación posinflamatoria de carácter totalmente reversible, prurito y exantema generalizado.

Raramente se han presentado efectos adversos cuando se asocia con tratamiento de reemplazo hormonal por vía oral, los cuales incluyen: eventos tromboembólicos, colestasis, enfermedad benigna o maligna de mamas, CA de útero, exacerbación de los ataques epilépticos, adenoma hepático y galactorrea. Si estos efectos secundarios se presentan, se deberá descontinuar el tratamiento en forma inmediata.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Las sustancias que causan la inducción de enzimas hepáticas pueden alterar el metabolismo del estrógeno. Ejemplos de dichas sustancias son: barbitúricos, hidantoína, carbamazepina, meprobamato, fenilbutazona y rifampicina.

El metabolismo del medicamento puede ser alterado por preparaciones de la hierba de san Juan (Hypericum perforatum), la cual induce ciertas isoenzimas en él hígado (por ejemplo,CYP 3A4) así como en las P-glicoproteínas. La inducción de las isoenzimas P450 isoenzymes puede reducir las concentraciones plasmáticas del componente estrogénico de EVOREL*, EVORELCONTI* o “PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*), resultando posiblemente en una disminución en los efectos terapéuticos. Puede ser posible que la inducción de las mismas isoenzimas también reduzcan las concentraciones circulantes del componente progestacional de EVORELCONTI* o “PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*) PREFEST*, lo cual puede resultar en una disminución del efecto protector contra la hiperplasia endometrial inducida por estrógenos.

En la administración transdérmica de estradiol, se elimina el efecto del primer paso hepático, por lo que en teoría, uno debería esperar que los efectos de la inducción sobre enzimas hepáticas en el metabolismo del estradiol de EVOREL*, EVORELCONTI* o “PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*) sean mucho menores que en el caso del metabolismo del estradiol administrado por vía oral.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

No reportadas.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Estradiol es una hormona natural y el acetato de noretisterona es un derivado sintético de 19-noretisterona. La farmacología y toxicología de estradiol y el acetato de noretisterona están bien documentados.

Estudios adicionales de toxicidad que incluyen estudios de tolerancia local en conejos y estudios de sensibilidad dérmica en animales se han realizado para apoyar el registro de EVOREL*, EVORELCONTI* y “PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*). Estos estudios indican que EVOREL*, EVORELCONTI* y “PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*) causó una leve irritación de la piel. Se reconoce que los estudios de prueba en conejos prevén irritación de la piel que ocurre en humanos. EVOREL*, EVORELCONTI* o “PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*) parece ser un débil sensibilizador en el modelo con cochinitos de guinea. La experiencia de los estudios clínicos con duración de más de un año revelaron que no hay evidencia de una sensibilidad clínica relevante potencial en los humanos.

En la actualidad, los resultados de los estudios epidemiológicos sugieren un incremento en el riesgo relativo de CA mamario en mujeres posmenopáusicas que reciben una terapia de reemplazo hormonal de largo plazo. El uso concomitante de progesterona no parece proteger contra el riesgo. Por tal motivo, deberá evaluarse cuidadosamente el riesgo-beneficio antes de iniciar la terapia de reemplazo hormonal a largo plazo.

Se ha reportado un incremento en el riesgo de hiperplasia y CA endometrial en pacientes con útero intacto bajo tratamiento con estrógenos. Es por eso que se recomienda el uso de estrógeno en combinación con progestágeno, como EVORELCONTI*, para reducir el riesgo de carcinoma o hiperplasia del endometrio.

Dosis y via de administracion:

EVOREL*: Se recomienda el empleo de dos parches de EVOREL* a la semana. El parche debe ser removido cada 3 ó 4 días y reemplazado inmediatamente después por un nuevo parche de EVOREL*.

EVOREL* podrá ser utilizado en ciclos de tratamiento de 3 semanas seguido por un periodo terapéutico de 7 días. En este lapso, se puede presentar sangrado transvaginal.

El tratamiento continuo con EVOREL* está indicado en mujeres sin útero o que presenten manifestaciones severas por deprivación estrogénica durante la semana de descanso terapéutico.

La terapia deberá iniciarse con un parche de EVOREL* 50. Si es necesario, la dosis puede ajustarse dependiendo de los síntomas:

• Para la terapia de mantenimiento, se recomienda la dosis mínima efectiva.
• Para el tratamiento de la osteoporosis, se recomienda el uso de los parches de 50 ó 100 mg.

El tratamiento complementario con progesterona se recomienda en cualquier mujer con útero intacto:

• Durante los últimos 10 a 14 días del calendario mensual durante el tratamiento continuo con EVOREL*.
• Durante los últimos 10 a 12 días del ciclo de 21 días del tratamiento con EVOREL* (esquema con una semana de descanso terapéutico).

En estos casos se sugiere evaluar el tratamiento con EVORELCONTI* y de “PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*).

Se presentará sangrado vaginal normal después del inicio del tratamiento con progesterona.

EVORELCONTI*: Se recomienda el empleo de dos parches de EVORELCONTI* a la semana. El parche debe ser removido cada 3 ó 4 días y reemplazado inmediatamente después por un nuevo parche de EVORELCONTI*.

“PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*): Los parches marcados con la leyenda EVOREL* deberán emplearse durante la semana 1 y 2 de tratamiento. Se recomienda el empleo de 2 parches por semana (recambio cada 3 ó 4 días).

Los parches marcados con la leyenda EVORELCONTI* deberán emplearse durante la semana 3 y 4 de tratamiento. Se recomienda el empleo de 2 parches por semana (recambio cada 3 ó 4 días).

No se cuenta con la información suficiente de EVOREL*, EVORELCONTI* y “PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*) como para recomendar un ajuste de dosis en mujeres con disfunción renal o hepática.

EVOREL*, EVORELCONTI* y “PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*) no están indicados en niños.

No se cuenta con información suficiente para el uso de EVOREL*, EVORELCONTI* o “PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” (EVOREL*/EVORELCONTI*) en personas mayores de 65 años.

Instrucciones de administración de los parches: El parche debe ser aplicado en una zona limpia y seca de la piel. No deberá haberse aplicado crema, loción o talco en el área seleccionada; la piel debe estar íntegra y sin irritación o lesión.

El parche debe extraerse de su envoltura y prepararse para su aplicación de la siguiente manera: las dos partes de la capa protectora color plata deberán separarse por la incisión en forma de “S” a la mitad de la cubierta.

Debe evitarse el contacto de los dedos con la parte adhesiva del parche. El parche se coloca entonces con su lado adhesivo viendo hacia la piel. El parche deberá aplicarse cada vez en un área diferente de la piel, en el tronco debajo de la cintura. No deberá aplicarse cerca del busto.

El parche no debe ser removido durante el periodo de tratamiento (3 a 4 días). Se puede tomar ducha, baño de tina o ir al sauna, mientras se lleve el parche aplicado a la piel.

Si el parche se llegara a caer accidentalmente, se deberá aplicar un nuevo parche de inmediato, no deberá modificarse el día previamente definido de recambio de parche. El parche que se haya desprendido, no deberá ser aplicado nuevamente ya que se inactivaría.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Los síntomas de sobredosis de terapia de estrógenos y progesterona pueden incluir náusea, sangrado por deprivación, dolor mamario, cólicos y/o distensión abdominal. Estos síntomas pueden ser revertidos por remoción del TDS.

Presentaciones:

EVOREL*: Se presenta en cajas con 8 parches, en sobres individuales de 1.6, 3.2 mg de estradiol hemihidratado.

EVORELCONTI*: Cada caja de cartón tiene 8 parches en sobres individuales. El sobre contiene 4 capas que incluye una barrera de aluminio para la humedad y una superficie de papel exterior.

“PRESENTACION DUAL SECUENCIAL” EVOREL*/EVORELCONTI*: Cada caja de cartón contiene 4 parches de estradiol en sobres individuales y 4 parches de estradiol-noretisterona en sobres individuales. El sobre contenedor está constituido por 4 capas que incluye una barrera de aluminio contra la humedad y una superficie de papel exterior.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Leyendas de proteccion:

Léase instructivo anexo. No se administre durante el embarazo o la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Esto también aplica a los TDS usados. Su venta requiere receta médica.

Laboratorio y direccion:

JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.
Investiga, Descubre y Desarrolla
Oficinas: Canoa Núm. 79
Colonia Tizapán
01090 México, D.F.
Planta: Carretera Federal México-Puebla Km. 81.5
74160 Huejotzingo, Pue.
* Marca registrada

:

Regs. Núms. 520M99 y 605M99, SSA IV
CEAR-309048/RM2003 y CEAR-310180/RM2003/IPPA