Erbitux

COMPOSICIÓN
Cada ml de SOLUCIÓN INYECTABLE PARA INFUSIÓN contiene: Cetuximab 2 mg, excipientes c.s.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA
Mecanismo de acción: El Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR, en inglés) forma parte del camino de señales implicado en el control de la supervivencia celular, el avance del ciclo celular, en la angiogénesis, migración celular y metástasis/invasión celular. Cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico dirigido contra el EGFR. Se une al EGFR con una afinidad de aproximadamente 5 a 10 veces más alta que los ?ligandos? endógenos y bloquea la función del receptor. Induce la absorción de EGFR y, en consecuencia, podría reducir la regulación de EGFR. Cetuximab también apunta las células efectoras inmunes citotóxicas hacia las células tumorales que manifiestan EGFR (citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos, ADCC).
Cetuximab no se une a otros receptores pertenecientes a la familia HER.
EFECTOS FARMACODINÁMICOS: Cetuximab inhibe la proliferación de células tumorales humanas que manifiestan EGFR e induce la apoptosis. Además, inhibe la producción de factores angio­génicos, bloquea la migración de células epiteliales y causa una reducción en la metástasis y neovascularización tumoral.
EFICACIA CLÍNICA: Se investigó cetuximab en 3 estudios clínicos. Se estudió un total de 524 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con manifestación de EGFR que recientemente habían fracasado con un tratamiento citotóxico que incluía irinotecán. Se utilizó un ensayo diagnóstico (EGFR pharmDxTM) para la detección inmunohisto­química de la manifestación de EGFR en material tumoral. Aproximadamente, un 80% de pacientes con cáncer colorrectal metastásico seleccionado para estudios clínicos presentaba un tumor manifestando EGFR y, por lo tanto, se les consideró aptos para el tratamiento con cetuximab.
Resumen de los datos:

Estudio	Nº	ORR		DCR		TTP (meses)		OS (meses)
		Nº (%)	95%CI	Nº (%)	95%CI	Media	95%CI	Media	95%CI
Combinación
EMR	218	50	17,5	121	48,6	4,1	2,8	8,6	7,6
62 202-007	(22,9)	29,1	(55,5)	62,2	4,3	9,6
IMCL	138	21	9,7	84	52,2	2,9	2,6	8,4	7,2
CP02-9923	(15,2)	22,3	(60,9)	69,1	4,1	10,3
Monotratamiento
EMR	111	12	5,7	36	23,9	1,5	1,4	6,9	5,6
62 202-007	(10,8)	18,1	(32,4)	42,0	2,0	9,1
IMCL	57	5	2,9	26	32,4	1,4	1,3	6,4	4,1
CP02-0141	(8,8)	19,3	(45,6)	59,3	2,8	10,8

CI= Intervalo de confianza (IC)
DCR=Índice de control de la enfermedad (ICE) (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial, o enfermedad estable)
ORR= Porcentaje de respuesta objetiva (PRO) (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial)
OS= Tiempo de supervivencia (TS)
TTP= Tiempo de avance (TA)

La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán resultó superior a la del monotrata­miento con cetuximab, particularmente en términos de porcentaje de respuesta objetiva (PRO), índice de control de la enfermedad (ICE), y tiempo de avance (TA). Sin embargo, el monotratamiento con cetuximab demuestra una considerable eficacia con un perfil de seguridad ventajoso y además representa una opción de tratamiento.
Cáncer celular escamoso de cabeza y cuello: La detección inmunohistoquímica de expresión de EGFR no fue realizada ya que más del 90% de los pacientes con cáncer celular escamoso de cabeza y cuello presentan tumores que expresan EGFR.
? Combinación con terapia de radiación en pacientes con cáncer celular escamoso localmente avanzado de cabeza y cuello: Un estudio aleatorio (EMR 62 202-006) comparó la combinación de cetuximab y terapia de radiación (211 pacientes) con terapia de radiación sola (213 pacientes). Se comenzó con cetuximab una semana antes de la terapia de radiación y fue administrado hasta el final de la terapia de radiación.
Los datos de eficacia generados en este estudio se resumen en la tabla que sigue a continuación:

Variable/ Estadística	Terapia de radiación sola		Terapia de radiación + Cetuximab		Comparación de tratamiento
(N=213)		(N=211)		Valor p	Tasa de riesgo (95% CI)
Control locorregional, meses
Media (95% Cl)	14,9	(11,8, 19,9)	24,4	(15,7, 45,1)	0,005	0,68 (0,52, 0,89)
Tiempo de supervivencia, meses
Media (95% CI)	29,3	(20,6, 42,8)	49	(32,8, 62,6+)	0,032	0,74 (0,56, 0,97)

CI= intervalo de confianza; ?+? denota que el límite superior no ha sido alcanzado en el corte.
Los pacientes con un buen pronóstico indicado por el estadio del tumor, el estado funcional de Karnofsky (KPS) y la edad, tuvieron un beneficio más pronunciado cuando el cetuximab fue añadido a la terapia de radiación. No se pudo demostrar un beneficio clínico en pacientes con KPS =80 que tuvieron 65 años o más.
El uso de cetuximab en combinación con quimio-radioterapia no ha sido adecuadamente investigado hasta la fecha. En consecuencia, no se ha establecido un ratio de riesgo/beneficio para esta combinación.
? Monotratamiento en pacientes con cáncer celular escamoso metastásico y/o recurrente de cabeza y cuello: Un ensayo abierto simple (EMR 62 202-016) investigó el tratamiento de cetuximab en un monotratamiento de 103 pacientes con cáncer celular escamoso metastático o recurrente de cabeza y cuello después del fracaso de la primera línea de quimioterapia.
Los datos de eficacia generados en este estudio están resumidos en la siguiente tabla:

Estudio	N	ORR		DCR		TTP (meses)		OS (meses)
		n(%)	95%CI	n(%)	95%CI	Media	95%CI	Media	95%CI
EMR 62 202-016	103	13 (12,6)	6,9, 20,6	47 (45,6)	35,8, 55,7	2,3	1,6, 3,1	5,8	4,9, 7,1

CI= intervalo de confianza (IC),
DCR=índice de control de la enfermedad (ICE) (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial, o enfermedad estable),
ORR= índice de respuesta objetiva (PRO) (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial)
OS= tiempo de supervivencia (TS)
TTP= tiempo de avance (TA)

INMUNOGENICIDAD: El desarrollo de anti­cuerpos antiquiméricos humanos (HACA, en inglés) es un efecto de clase específica de anticuerpos quiméricos monoclonales. Títulos mensurables de HACA desarrollaron en 3,7% de los pacientes estudiados. No se observó un efecto neutralizante de cetuximab. La aparición de HACA no se relaciona con la aparición de reacciones de hipersensibilidad o con cualquier otro efecto adverso de cetuximab.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Las infusiones endovenosas de cetuximab exhibían una farmacocinética dependiente de la dosis con dosis semanales que variaban de 5 a 500 mg/m2 de superficie corporal. Cuando se administraba con una dosis inicial de 400 mg/m2, la media del volumen de distribución era aproximadamente equivalente al espacio vascular (2,9 l/m2 con una variación de 1,5 a 6,2 l/m2). La Cmáx. (± desviación estándar) media era 185±55 microgramos por ml. El clearance medio era de 0,022 l/h por m2 de superficie corporal. Cetuximab posee un largo período medio de eliminación con valores que oscilan entre 70 a 100 horas con la dosis recomendada.
Las concentraciones de cetuximab en suero alcanzaron niveles estables después de tres semanas de monoterapia con cetuximab. La media de las concentraciones pico de cetuximab fue de 155,8 microgramos por ml en la semana 3 y 151,6 microgramos por ml en la semana 8, mientras que la media de las concentraciones mínimas fue de 41,3 y 55,4 microgramos por ml, respectivamente. En un estudio de cetuximab administrado en combinación con irinotecán, la media de niveles mínimos de cetuximab fue 50,0 microgramos por ml en la semana 12 y 49,4 microgramos por ml en la semana 36.
Se han descrito muchos caminos que pueden contribuir con el metabolismo de los anticuerpos. Todos esos caminos implican la biodegradación de los anticuerpos en moléculas más pequeñas.
Un análisis integrado de todos los estudios clínicos mostró que las características farmacocinéticas de cetuximab no están influenciadas por la raza, la edad, el sexo o el estado hepático o renal.
DATOS NO CLÍNICOS DE SEGURIDAD: Se encontró toxicidad en piel a niveles clínicamente relevantes en estudios con animales. Cetuximab indujo una toxicidad severa en piel y complicaciones letales a niveles sanguíneos de aproximadamente 17 veces del obtenido bajo un régimen de tratamiento humano estándar.
Los datos no clínicos sobre genotoxicidad y la tolerancia local posterior a vías de administración accidentadas no revelaron un riesgo especial para las personas.
No se han llevado a cabo estudios formales con animales para establecer el potencial carcinogénico de cetuximab o para determinar su efecto sobre la fertilidad masculina y femenina o su potencial teratogénico.
No se han realizado estudios de toxicidad con la coadministración de cetuximab e irinotecán.
No se dispone a la fecha de datos preclínicos sobre el efecto de los anticuerpos anti-EGFR sobre la curación de heridas. Sin embargo, en los modelos preclínicos de curación de heridas, se demostró que los inhibidores selectivos tirosina kinasa del EGFR retardaban el proceso de curación.

INSTRUCCIONES PARA EL USO Y LA MANIPULACIÓN: ERBITUX® es administrado por vía endovenosa a través de filtración en línea con una bomba de infusión, por goteo o con bomba de jeringa. Se debe usar un tubo separado para la infusión, y el mismo debe ser irrigado con 9 mg/ml (9%) de solución de cloruro de sodio estéril para inyección al final de la infusión. ERBITUX® es una solución incolora que puede contener partículas visibles, amorfas y blanquecinas, que no afectan la calidad del producto. Sin embargo, debe filtrarse la solución con un filtro en línea de 0,2 o 0,22 micrómetros del tamaño de poro durante la administración.
ERBITUX® es compatible con: ? Bolsas de PE (polietileno), EVA (acetato de vinilo etilo) o PVC (cloruro de polivinilo).
? Aparatos de infusión de PE, EVA, PVC, polibutadieno, o poliuretano.
? Filtros en línea de polietersulfona o polisulfona.
ERBITUX® no contiene ningún conservante antimi­cro­biano o agente bacteriostático. Por lo tanto, se debe asegurar el manejo en condiciones de asepsia cuando se prepare la infusión. Se recomienda especialmente su uso inmediato una vez abierto el vial.
ERBITUX® debe prepararse de la siguiente manera: Filtración en línea con una bomba de infusión o por goteo: Tomar una jeringa estéril (mínimo 50 ml) y colocarle una aguja adecuada. Extraer el volumen requerido de ERBITUX® del vial. Colocar ERBITUX® dentro de un recipiente vacío o bolsa estéril. Repetir este procedimiento hasta que se haya alcanzado el volumen calculado. Insertar un filtro en línea adecuado en el tubo de infusión y llenarlo con ERBITUX® o con una solución estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) antes de comenzar la infusión. Administrar por goteo o utilizando una bomba de infusión. Establecer y controlar la velocidad tal como se explicó más arriba.
Filtración en línea con bomba de jeringa: Tomar una jeringa estéril apropiada (mínimo 50 ml) y colocarle una aguja adecuada. Extraer el volumen requerido de ERBITUX® del vial. Sacar la aguja y colocar la jeringa dentro del dispositivo de la bomba de jeringa. Tomar un filtro en línea adecuado y conectarlo al equipo de aplicación. Conectar el tubo de infusión a la jeringa, establecer y controlar la velocidad tal como se explicó más arriba, y comenzar la infusión después de llenar el tubo con ERBITUX® o con una solución estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%). Repetir este procedimiento hasta que se haya infundido el volumen calculado.
Ocasionalmente los filtros pueden obstruirse durante la infusión. Si aparece una obstrucción del filtro, el mismo debe ser reemplazado.

INDICACIONES: ERBITUX®, tanto en tratamiento combinado con irinotecán o como único agente, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con manifestación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), después del fracaso con el tratamiento citotóxico que incluía irinotecán.
ERBITUX®, en combinación con la terapia de radiación, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer celular escamoso localmente avanzado de cabeza y cuello.
ERBITUX® como agente simple está indicado para el tratamiento de pacientes que han fracasado con la quimioterapia para el cáncer celular escamoso recurrente y/o metastático de cabeza y cuello.

CONTRAINDICACIONES: ERBITUX® está contraindicado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad severa conocidas (grado 3 o 4, U.S. National Cancer Institute ? Common Toxicity Criteria ?Criterio Común de Toxicidad? NCI-CTC) a ERBITUX®.
Antes de iniciar el tratamiento combinado, se deben considerar las contraindicaciones para irinotecán o la terapia de radiación.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Reacciones relacionadas con la infusión: Si los pacientes manifiestan una reacción relacionada con la infusión leve o moderada, se debe disminuir la velocidad de infusión. Se recomienda mantener esta menor velocidad de infusión en todas las infusiones subsiguientes.
Se han informado reacciones severas relacionadas con la infusión en pacientes tratados con ERBITUX®. Los síntomas generalmente se presentaban durante la infusión inicial y hasta una hora después del final de la infusión, pero pueden presentarse después de varias horas o con infusiones subsiguientes. Se recomienda advertir a los pacientes de la posibilidad de esta tardía aparición y pedirles que se contacten con su médico si aparecen los síntomas de las reacciones relacionadas con la infusión. En caso de reacciones severas relacionadas con la infusión, se requiere la inmediata y permanente interrupción del tratamiento con ERBITUX® y puede resultar necesario un tratamiento de emergencia.
Se recomienda una atención especial para pacientes con estado de rendimiento reducido y enfermedad cardiopulmonar preexistente.
Desórdenes respiratorios: La disnea puede aparecer en forma temporal relacionada con la cercanía de la infusión de ERBITUX® como parte de una reacción por infusión, pero también fue informada varias semanas después del tratamiento, posiblemente en relación con un desorden subyacente. Los pacientes con edad avanzada, estado de rendimiento deteriorado y desórdenes pulmonares subyacentes pueden presentar un riesgo aumentado de disnea, que puede ser severo y/o de hace mucho tiempo. Si los pacientes manifiestan disnea durante el curso de tratamiento con ERBITUX®, se recomienda cuando corresponda, investigar los signos de desórdenes pulmonares progresivos.
Se han informado casos individuales de desórdenes pulmonares intersticiales de desconocida relación causal con ERBITUX®.
Reacciones de la piel: Si un paciente presenta reacciones severas de la piel (= grado 3; U.S. National Cancer Institute ? Common Toxicity Criteria ?Criterio Común de Toxicidad? NCI-CTC), se debe interrumpir el tratamiento con ERBITUX®. Sólo se podrá reanudar el tratamiento si la reacción ha pasado a grado 2.
Ante la segunda o tercera aparición de reacciones severas de la piel, debe interrumpirse nuevamente el tratamiento con ERBITUX®. Sólo se volverá a reanudar el tratamiento con un nivel de dosis inferior (200 mg/m² de la superficie corporal después de la segunda aparición, y 150 mg/m² después de la tercera), si la reacción ha pasado a una de grado 2.
Si las reacciones severas de piel aparecen por cuarta vez o no se reducen a un grado 2 durante la interrupción del tratamiento, se requiere la interrupción permanente del tratamiento con ERBITUX®.
Alteraciones de los electrólitos: En algunos pacientes se ha observado disminución progresiva de los niveles séricos de magnesio, llegando a una hipomagnesemia severa. La hipomagnesemia es reversible con la suspensión de ERBITUX®. También se ha observado alteraciones de otros electrólitos principalmente hipocalcemia o hipocaliemia.
El control de los electrólitos séricos es recomendado antes y periódicamente durante el tratamiento con ERBITUX® .Se recomienda la reposición de los electrólitos si es necesario.
Tratamiento combinado: Si se combina ERBITUX® con irinotecán, también remitirse a la información del producto para este medicamento.
Efectos sobre la capacidad de conducir y el uso de máquinas: No se han realizado estudios respecto a los efectos sobre la capacidad de conducir y el uso de máquinas. Si los pacientes presentan síntomas relacionados con el tratamiento que afectan su capacidad de concentración y de reacción, se recomienda que no conduzcan vehículos ni que operen máquinas hasta que los efectos se reduzcan.
Otros: Solamente se han estudiado a la fecha, pacientes con función renal o hepática adecuadas (creatinina sérica ?1,5 veces, transaminasas ?5 veces y bilirrubina ?1,5 veces el límite máximo dentro de los valores normales). ERBITUX® no ha sido estudiado en pacientes con uno o más de los siguientes parámetros anormales de laboratorio: hemoglobina