Epival Er Tabletas De Liberacion Prolongada

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Para qué sirve Epival Er Tabletas De Liberacion Prolongada , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

EPIVAL ER

TABLETAS DE LIBERACION PROLONGADA
Tratamiento de la epilepsia, el trastorno bipolar, la migraña y el dolor neuropático

ABBOTT LABORATORIES DE MEXICO, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Valproato semisódico.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Valproato semisódico
equivalente a …………… 500 mg
de ácido valproico

Excipiente, cbp ……………. 1 tableta

Indicaciones terapeuticas:

Manía:Las tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada están indicadas para el tratamiento de episodios maniacos agudos o mixtos asociados con el trastorno bipolar, con o sin características psicóticas. Un episodio maniaco es un periodo claro de elevación anormal y persistente del estado de ánimo, agitación o irritabilidad. Los síntomas típicos de manía incluyen expresión verbal excesiva, hiperactividad motora, menor necesidad de sueño, pensamientos apresurados, ideas de grandeza, deterioro de la capacidad de discernimiento, agresividad y posible hostilidad. Un episodio mixto se caracteriza por los criterios de un episodio maniaco junto con aquellos de un episodio depresivo (estado de ánimo deprimido, apatía por casi todas las actividades).

La eficacia de las tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada en parte se basa en estudios de tabletas de valproato semisódico de liberación retardada en esta indicación y fue confirmada en un estudio de tres semanas con pacientes que reunían los criterios de DSM-IV para trastorno bipolar I, tipo maniaco o mixto, que fueron hospitalizados por manía aguda.

La eficacia de las tabletas de valproato de liberación prolongada para uso a largo plazo en manía, es decir, más de 3 semanas, no se ha demostrado en estudios clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que decidan usar tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada durante periodos prolongados deben revalorar continuamente el riesgo y el beneficio a largo plazo del fármaco para un paciente individual.

Epilepsia:Las tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada están indicadas como monoterapia y tratamiento complementario en el tratamiento de adultos y niños de 10 años de edad o mayores con crisis convulsivas parciales complejas que se presentan solas o junto con otros tipos de crisis convulsiva.

Las tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada también están indicadas para uso como tratamiento único o complementario en el tratamiento de crisis convulsivas simple y compleja en adultos y niños de 10 años de edad o mayores, y complementariamente en adultos y niños de 10 años de edad o mayores con múltiples tipos de crisis convulsivas que incluyen crisis de ausencia.

Ausencia simple se define como una obnubilación o pérdida de la conciencia muy breve acompañada por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. Ausencia compleja es el término utilizado cuando también hay presencia de otros síntomas.

Migraña:Las tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada están indicadas para la profilaxis de migrañas en adultos. No hay pruebas de que el valproato semisódico de liberación prolongada sea útil en el tratamiento agudo de migrañas. Debido a que el ácido valproico puede ser peligroso para el feto, el valproato semisódico de liberación prolongada sólo debe considerarse para mujeres en edad fértil después de haber hablado a fondo este riesgo con el paciente y de haberlo valorado contra los beneficios potenciales del tratamiento (ver – Uso en el embarazo y Precauciones – Información para pacientes).

Ver la información con respecto a disfunción hepática mortal en la sección Precauciones.

Neuropatía y dolor neurítico:Está indicado en el manejo agudo y de mantenimiento del dolor neurítico, alodina, alteraciones sensitivas dolorosas por neuropatía diabética, en la neuralgia del trigémino y en la neuropatía sensitiva.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacodinamia:El valproato semisódico se disocia en el tubo digestivo para formar un ion valproato. No se han establecido los mecanismos mediante los cuales valproato ejerce sus efectos terapéuticos. Se ha sugerido que su actividad en la epilepsia se relaciona con aumento en las concentraciones de ácido gamma-aminobutírico (GABA).

Farmacocinética-absorción/biodisponibilidad:La biodisponibilidad absoluta de las tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada (ER), administradas como dosis única después de una comida, fue aproximadamente de 90% relativa a la infusión intravenosa.

Cuando se administra en dosis diarias totales iguales, la disponibilidad de valproato semisódico ER es menor que la de valproato semisódico (tabletas de valproato semisódico con capa entérica). En cinco estudios con dosis múltiples en personas sanas (n=82) y en personas con epilepsia (n=86), la administración de valproato semisódico ER una vez al día en estado de ayuno o postprandial, produjo una biodisponibilidad promedio de 89% en relación con una dosis diaria total igual de valproato semisódico administrada bid, tid o qid. Después de la administración de valproato semisódico ER, la mediana del tiempo hasta las concentraciones máximas plasmáticas de valproato (Cmáx.) varió de 4 a 17 horas. Después de dosis múltiples de valproato semisódico ER una vez al día, la fluctuación máxima a mínima en las concentraciones plasmáticas de valproato fue 10 a 20% más baja que la de valproato semisódico normal administrado bid, tid o qid.

Conversión de valproato semisódico a valproato semisódico ER:Cuando se administra valproato semisódico ER en dosis de 8 a 20% más altas que la dosis total diaria de valproato semisódico, las dos formulaciones son bioequivalentes. En dos estudios aleatorizados con grupos cruzados, se compararon dosis múltiples diarias de valproato semisódico con dosis de valproato sódico ER una vez al día 8 a 20% más altas. En estos dos estudios, los esquemas de valproato semisódico ER y valproato semisódico fueron equivalentes con respecto al área bajo la curva (ABC; una determinación del grado de biodisponibilidad). Además, la Cmáx., de valproato fue más baja y la Cmín., fue o más baja o igual, para valproato semisódico ER en relación con los esquemas de valproato semisódico (ver la siguiente tabla).

Biodisponibilidad de las tabletas valproato semisódico ER en relación
con valproato semisódico cuando la dosis de valproato semisódico ER es 8 a 20% más alta

Estudio

Esquemas

Biodisponibilidad relativa

Población

Valproato semisódico ER vs.
valproato semisódico

ABC24

Cmáx.

Cmín.

Voluntarios sanos
(n = 35)

1,000 y 1,500 mg de valproato semisódico ER vs. 875 y 1,250 mg de valproato semisódico

1.059

0.882

1.173

Pacientes con epilepsia tratados con fármacos concomitantes antiepilépticos inductores de enzimas
(n=64)

1,000 y 5,000 mg de valproato semisódico ER vs. 875 y 4,250 mg de valproato semisódico

1.008

0.899

1.022

Los fármacos antiepilépticos concomitantes (se evaluaron topiramato, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y lamotrigina) que inducen el sistema de isoenzimas del citocromo P450 no alteraron significativamente la biodisponibilidad de valproato al convertir entre valproato semisódico y valproato semisódico ER.

Farmacocinética – distribución:

Unión a proteínas: La unión de valproato a proteínas plasmáticas depende de la concentración y la fracción libre aumenta aproximadamente 10% con 40 µ/ml y 18.5% con 130 µ/ml. La unión a proteínas de valproato disminuye en los ancianos, en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, en pacientes con insuficiencia renal y en presencia de otros fármacos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico). A la inversa, valproato puede desplazar ciertos fármacos unidos a proteínas (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida) (ver Interacciones medicamentosas).

Distribución en el SNC: Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se aproximan a las concentraciones libres en plasma (alrededor de 10% de la concentración total).

Farmacocinética-metabolismo:El valproato es metabolizado casi totalmente por el hígado. En pacientes adultos en monoterapia, 30 a 50% de una dosis administrada aparece en orina como un conjugado glucurónido. La ?-oxidación mitocondrial es otra vía metabólica principal, representando normalmente más de 40% de la dosis. Por lo regular, menos de 15 a 20% de la dosis se elimina mediante otros mecanismos oxidativos. Menos de 3% de una dosis administrada se excreta intacta en orina.

La relación entre la dosis y la concentración total de valproato es no lineal; la concentración no aumenta proporcionalmente con la dosis, más bien aumenta en menor grado debido a la unión saturable a proteínas plasmáticas. La cinética del fármaco libre es lineal.

Farmacocinética – eliminación:El promedio de depuración plasmática y el volumen de distribución del valproato total son 0.56 lt./hora/1.73 m2 y 11 lt./1.73 m2, respectivamente. El promedio de depuración plasmática y el volumen de distribución de valproato libre son 4.6 lt./hora/1.73 m2 y 92 lt./1.73 m2, respectivamente. La vida media terminal promedio de la monoterapia con valproato varió de 9 a 16 horas después de los esquemas de dosificación oral de 250 a 1,000 mg.

Los estimados citados corresponden principalmente a pacientes que no están tomando fármacos que afectan los sistemas de enzimas hepáticas metabólicas. Por ejemplo, los pacientes que toman fármacos antiepilépticos que inducen enzimas (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) eliminarán el valproato más rápidamente. Debido a estos cambios en la depuración del valproato, se debe intensificar el monitoreo de las concentraciones de antiepilépticos siempre que se introduzcan o retiren antiepilépticos concomitantes.

Poblaciones especiales:

Neonatos: (Nota: no se ha establecido la seguridad y eficacia del valproato semisódico de liberación prolongada en la profilaxis de migraña en pacientes pediátricos. Por consiguiente, la información a continuación es aplicable a la población pediátrica sólo cuando se usa para la indicación de epilepsia).

Los niños en los primeros dos meses de vida tienen una capacidad marcadamente reducida para eliminar el valproato en comparación con niños de mayor edad y adultos. Esto es un resultado de una menor depuración (tal vez debido al retraso en el desarrollo de glucuronosiltransferasa y otros sistemas enzimáticos implicados en la eliminación del valproato) así como un mayor volumen de distribución (debido en parte a la menor unión a proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en niños menores de 10 días varió de 10 a 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores de dos meses.

Niños: (Nota: no se ha establecido la seguridad y eficacia del valproato semisódico de liberación prolongada en la profilaxis de migraña en pacientes pediátricos. Por consiguiente, la información a continuación es aplicable a la población pediátrica sólo cuando se usa para la indicación de epilepsia).

Los pacientes pediátricos (es decir, entre 3 meses y 10 años) tienen depuraciones 50% más altas expresadas en peso (es decir, ml/mn/kg) que los adultos. Los niños mayores de 10 años tienen parámetros farmacocinéticos que se aproximan a los de los adultos.

El perfil farmacocinético de valproato después de la administración de valproato semisódico de liberación prolongada se caracterizó en un estudio de dosis múltiple, sin ayuno, abierto, multicéntrico en niños y adolescentes. Las dosis de valproato semisódico en liberación prolongada una vez al día variaron de 250 a 1,750 mg. En pacientes pediátricos, la administración de valproato semisódico en liberación prolongada una vez al día (10 a 17 años) produjo perfiles de concentración-tiempo de ácido valproico en plasma similares a los observados en adultos.

Ancianos: Se ha demostrado que la capacidad de los pacientes ancianos (rango de edad: 68 a 89 años) para eliminar el valproato es reducida en comparación con la observada en adultos jóvenes (rango de edad: 22 a 26). La depuración intrínseca disminuye 39%; la fracción libre de valproato aumenta en 44%. Por consiguiente, en los ancianos debe reducir la dosis inicial (ver Dosis y vía de administración).

Sexo: No hay diferencias en el área de superficie corporal entre los varones y mujeres (4.8 ± 0.17 y 4.7 ± 0.07 lt./hora/1.73 m2, respectivamente).

Origen étnico: No se han estudiado los efectos del origen étnico en la cinética de valproato.

Enfermedad hepática: Ver Contraindicaciones y Precauciones.

La enfermedad hepática deteriora la capacidad de eliminar el valproato. En un estudio, la depuración de valproato libre disminuyó en 50% en siete pacientes con cirrosis y en 16% en cuatro pacientes con hepatitis aguda, en comparación con seis personas sanas. En ese estudio, la vida media de valproato aumentó de 12 a 18 horas. La enfermedad hepática también se relaciona con concentraciones más bajas de albúmina y fracciones libres más grandes (aumento de 2 a 2.6 veces) de valproato. En consecuencia, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser engañoso ya que las concentraciones libres pueden ser sustancialmente elevadas en pacientes con enfermedad hepática mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales.

Enfermedad renal: Se reportó una ligera reducción (27%) en la depuración de valproato libre en pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 10 ml/minuto); sin embargo, la hemodiálisis normalmente reduce las concentraciones de valproato en alrededor de 20%. Por consiguiente, no parece necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes la unión a proteínas disminuye sustancialmente; por consiguiente, el monitoreo de concentraciones totales puede ser engañoso.

Niveles plasmáticos y efecto clínico: La relación entre la concentración plasmática y respuesta clínica no está bien documentada. Un factor que contribuye es la concentración no lineal dependiente de la unión a proteínas de valproato que afecta la depuración del fármaco. Por consiguiente, el monitoreo de valproato sérico total no puede proporcionar un índice confiable de las especies bioactivas de valproato.

Por ejemplo, debido a que la unión de valproato a proteínas plasmáticas depende de la concentración, la fracción libre aumenta de aproximadamente 10% con 40 µg/ml a 18.5% con 130 µg/ml. En los ancianos, en pacientes hiperlipidémicos y en pacientes con enfermedades hepáticas y renales se presentan fracciones libres más altas que lo esperado.

Manía: En un estudio clínico controlado con placebo de manía aguda, los pacientes recibieron dosis hasta obtener una respuesta clínica con concentraciones plasmáticas mínimas entre 85 y 125 µg/ml.

Epilepsia: El rango terapéutico en epilepsia comúnmente se considera que es 50 a 100 µg/ml de valproato total, aunque algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más altas.

Contraindicaciones:

El valproato semisódico no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa.

El valproato semisódico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento.

El valproato semisódico está contraindicado en pacientes con trastorno en el ciclo de la urea (ver Precauciones).

Precauciones generales:

Hepatotoxicidad:Se han presentado alteraciones de la función hepática, incluyendo insuficiencia con resultados fatales en algunos pacientes que recibieron el ácido valproico. Estos incidentes generalmente han ocurrido durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede verse precedida de síntomas inespecíficos como malestar general, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y vómito. En pacientes con epilepsia puede ocurrir una pérdida del control de las crisis.

Se debe monitorear de cerca a los pacientes para detectar la presencia de estos síntomas. Se deben realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento y después en intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses. Sin embargo, los médicos no deben confiar totalmente en la química sanguínea ya que estas pruebas no son anormales en todos los casos, pero también deben considerar los resultados de la historia clínica cuidadosa y la exploración física.

Se debe tener precaución al administrar productos con valproato semisódico a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes que toman múltiples anticonvulsivos, los niños, los pacientes con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con trastornos de crisis convulsivas severas acompañados por retraso mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica están en riesgo particular. La experiencia indica que los niños menores de dos años tienen un riesgo considerablemente más alto de desarrollar hepatotoxicidad letal, especialmente aquellos con los padecimientos antes mencionados. En este grupo de pacientes, el valproato sódico debe usarse con extrema precaución y como medicamento único. Los beneficios del tratamiento se deben valorar contra los riesgos. Por arriba de este grupo de edad, la experiencia en epilepsia indica que la incidencia de hepatotoxicidad letal disminuye considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores. No se recomienda el uso pediátrico de valproato semisódico de liberación prolongada para la profilaxis de migrañas.

El fármaco se debe suspender de inmediato ante la o presencia de disfunción hepática significativa, sospechada o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de suspender el fármaco.

Pancreatitis:Se han reportado casos de pancreatitis potencialmente mortal en niños y adultos tratados con valproato. Algunos de los casos se describieron como hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Algunos casos se han presentado brevemente después del uso inicial así como después de varios años de uso. La tasa basada en los casos reportados excede la esperada en la población general y ha habido casos en los que la pancreatitis reincidió después de reanudar el tratamiento con valproato. En estudios clínicos, hubo dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2,416 pacientes, representando una experiencia de 1,044 años-paciente. Se debe advertir a los pacientes y cuidadores que el dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación médica inmediata. Si se diagnostica pancreatitis, el valproato normalmente debe suspenderse. Se debe iniciar un tratamiento alternativo para el padecimiento causante según esté indicado clínicamente.

Trastornos del ciclo de la urea (TCU):Se ha reportado encefalopatía hiperamonémica, en ocasiones mortal, después del inicio del tratamiento con valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de alteraciones genéticas poco comunes, en particular deficiencia de ornitina transcarbamilasa. En los siguientes pacientes debe considerarse la evaluación del TCU antes de iniciar el tratamiento con valproato: 1) pacientes con antecedentes de encefalopatía inexplicada o coma, encefalopatía asociada con el contenido proteico, encefalopatía relacionada con el embarazo o posparto, retraso mental inexplicado o antecedentes de elevaciones plasmáticas amoniaco o glutamina; 2) pacientes con vómito cíclico o letargo, irritabilidad episódica extrema, ataxia, BUN bajo, intolerancia a proteínas; 3) pacientes con antecedentes heredofamiliares de TCU o de muerte del lactante inexplicada (particularmente varones); 4) pacientes con signos o síntomas de TCU. Los pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicada mientras reciben tratamiento con valproato deben recibir tratamiento inmediato (incluyendo la suspensión de valproato) y ser evaluados con respecto a trastornos del ciclo de la urea (ver Contraindicaciones y Precauciones).

Comportamiento e ideas de suicidio:Se reportó un mayor riesgo de pensamientos y comportamiento suicidas en pacientes que tomaban fármacos antiepilépticos (FAE) para cualquier indicación. El aumento del riesgo de pensamientos o comportamiento suicidas con fármacos antiepilépticos se observó desde tan sólo una semana después de haber iniciado el tratamiento con FAE y persistió durante todo el tratamiento evaluado. El riesgo relativo de pensamientos o comportamiento de suicidio fue más alto en los estudios clínicos de epilepsia que en los estudios clínicos de padecimientos psiquiátricos o de otro tipo, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para las indicaciones de epilepsia y psiquiátricas. Se debe monitorear a los pacientes tratados con un FAE para cualquier indicación para detectar la aparición o empeoramiento de depresión, comportamiento o ideas de suicidio y/o cambios inusuales del estado de ánimo o comportamiento.

El médico que prescriba valproato semisódico u algún otro FAE debe sopesar el riesgo de comportamiento o pensamientos de suicidio y el riesgo de no tratar la enfermedad. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben FAE están asociadas con morbilidad y un mayor riesgo de comportamiento y pensamientos de suicidio. En caso de presentarse pensamientos y comportamientos de suicidio durante el tratamiento, el médico que prescribe debe considerar si la aparición de estos síntomas en cualquier paciente puede estar relacionada con la enfermedad que está tratando. Se debe informar a los pacientes, sus cuidadores y familias que los FAE aumentan el riesgo de pensamientos y comportamiento de suicidio y se les debe advertir de la necesidad de estar alertas de la aparición o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual del estado de ánimo o comportamiento, o la aparición de pensamientos y comportamientos de suicidio o pensamientos de daño autoprovocado. Los comportamientos de preocupación deben reportarse inmediatamente a los proveedores de salud.

Interacciones con antibióticos carbapenémicos:Los antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones séricas de ácido valproico a niveles subterapéuticos, produciendo pérdida del control de crisis convulsivas. Las concentraciones séricas del ácido valproico deben monitorearse frecuentemente después de iniciar el tratamiento con carbapenem. Si las concentraciones séricas de ácido valproico disminuyen significativamente o si el control de crisis convulsivas se deteriora, debe considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivo alternativo (ver Interacciones medicamentosas).

Somnolencia en los ancianos:En un estudio doble ciego, multicéntrico de valproato en pacientes de edad avanzada con demencia (la edad promedio era 83 años), las dosis se aumentaron 125 mg/día hasta una dosis de 20 mg/kg/día. Una proporción significativamente más alta de pacientes tratados con valproato tuvieron somnolencia en comparación con los tratados con placebo y, aunque no estadísticamente significativa, hubo una proporción más alta de pacientes con deshidratación. También hubo una tasa de suspensión por somnolencia significativamente más alta que con placebo. Algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), presentaron disminución en la ingesta de alimentos y pérdida de peso. En los pacientes que experimentaron estos eventos hubo una tendencia a tener una concentración basal de albúmina más baja, una depuración de valproato más baja y BUN más alto. En pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente y con un monitoreo periódico de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. En pacientes con menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva debe considerarse reducir o suspender la dosis de valproato (ver Dosis y vía de administración).

Trombocitopenia:La frecuencia de efectos adversos (en particular elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia [ver Precauciones]) puede estar relacionada con la dosis. En un estudio clínico de valproato semisódico como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibían aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, tuvieron por lo menos un valor de plaquetas ? 75 x 109/lt. A aproximadamente la mitad de estos pacientes se les suspendió el tratamiento y el número de plaquetas regresó al normal. En los pacientes restantes, el número de plaquetas se normalizó con tratamiento continuo. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia al parecer aumenta significativamente a concentraciones totales de valproato de ? 110 µg/ml (mujeres) o ? 135 µg/ml (varones). Se debe valorar el beneficio terapéutico que puede acompañar a las dosis más altas contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

Hiperamonemia:Se ha reportado hiperamonemia en asociación con el tratamiento con valproato y puede estar presente a pesar de las pruebas de función hepática con resultado normal. En pacientes que desarrollan letargo y vómito o cambios en el estado mental, debe considerarse la encefalopatía hiperamonémica y determinarse el nivel de amoniaco.

También debe considerarse la hiperamonemia en pacientes que presentan hipotermia (ver Precauciones – Hipotermia).

Si el amoniaco aumenta, se debe suspender el tratamiento con valproato. Se deben iniciar intervenciones adecuadas para el tratamiento de la hiperamonemia y esos pacientes deben ser sometidos a investigación por trastornos subyacentes del ciclo de urea (ver Contraindicaciones y – Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones – Hiperamonemia y encefalopatía asociadas con el uso concomitante de topiramato).

Las elevaciones asintomáticas de amoniaco son más comunes y, cuando se presentan, requieren un monitoreo estrecho de los niveles plasmáticos de amoniaco. Si la elevación persiste, debe considerarse la suspensión del tratamiento con valproato.

Hiperamonemia y encefalopatía asociadas con el uso concomitante de topiramato.

La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de los fármacos en terapia única. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o función cognitiva con letargo o vómito.

La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia (ver Precauciones – Hipotermia).

En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la suspensión de cualquiera de los dos fármacos. Este evento adverso no se debe a una interacción farmacocinética.

Se desconoce si la monoterapia con topiramato está relacionada con hiperamonemia.

Los pacientes con errores innatos en el metabolismo o menor actividad mitocondrial hepática pueden estar en mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción de topiramato y ácido valproico puede exacerbar los defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas sensibles (ver Contraindicaciones y Precauciones – Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones – Hiperamonemia).

Hipotermia:Se reportó hipotermia, definida como un descenso involuntario en la temperatura corporal central a < 35°C (95°F), relacionada con el tratamiento con valproato tanto con presencia y en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa también puede presentarse en pacientes que toman topiramato concomitante con valproato después de iniciar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato (ver Interacciones medicamentosas - Topiramato). Se debe considerar suspender el valproato en pacientes que desarrollan hipotermia, que puede manifestarse mediante una variedad de anomalías clínicas incluyendo letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas de órganos principales como el aparato cardiovascular y respiratorio. El manejo clínico y evaluación deben incluir el análisis de niveles sanguíneos de amoniaco.

General:Debido a los reportes de trombocitopenia (ver Precauciones), la inhibición de la fase secundaria de agregación plaquetaria y parámetros de coagulación anormales (por ejemplo, fibrinógeno bajo), se recomienda realizar pruebas para determinar el número de plaquetas y coagulación antes de iniciar el tratamiento y en intervalos periódicos. Se recomienda monitorear los parámetros de plaquetas y coagulación de los pacientes que reciben valproato semisódico antes de una cirugía planeada. En un estudio clínico de valproato semisódico como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibían aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, tuvieron por lo menos un valor de plaquetas ? 75 x 109/lt. A aproximadamente la mitad de estos pacientes se les suspendió el tratamiento y el número de plaquetas regresó al normal. En los pacientes restantes, el número de plaquetas se normalizó con tratamiento continuo. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia al parecer aumentó significativamente a concentraciones totales de valproato de ? 110 µg/ml (mujeres) ó ? 135 µg/ml (varones). La evidencia de hemorragia, contusiones o un trastorno de hemostasias/coagulación es una indicación para reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Ya que valproato semisódico puede interactuar con los fármacos administrados concomitantemente que pueden inducir enzimas, se recomienda determinar periódicamente la concentración plasmática de valproato y los fármacos concomitantes durante la primera parte del tratamiento.

Reacción de hipersensibilidad en múltiples órganos:En contadas ocasiones se han reportado reacciones de hipersensibilidad en múltiples órganos en asociación cercana temporal después de iniciar el tratamiento con valproato en pacientes adultos y pediátricos (mediana de tiempo hasta la detección 21 días; rango 1 a 40). A pesar de que el número de reportes es limitado, muchos de estos casos redundaron en hospitalización y se ha reportado por lo menos una muerte.

Información para pacientes:Se debe advertir a los pacientes y cuidadores que el dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis y, por lo tanto, requieren evaluación médica inmediata.

Los pacientes y cuidadores deben estar informados de los signos y síntomas asociados con encefalopatía hiperamonémica (ver Precauciones – Hiperamonemia) y se les debe indicar que si se presenta cualquiera de estos síntomas lo informen al médico prescriptor.

Ya que los productos con valproato semisódico pueden producir depresión del SNC, especialmente cuando se combinan con otro depresivo del SNC (por ejemplo, alcohol), se debe recomendar a los pacientes que no participen en actividades peligrosas como manejar un automóvil u operar maquinaria peligrosa hasta que se sepa que el fármaco no les causa somnolencia.

Debido a que el valproato sódico se ha asociado con ciertos tipos de defectos de nacimiento, se debe informar a las mujeres en edad fértil que estén considerando el uso de valproato semisódico los riesgos asociados con el uso de valproato semisódico durante el embarazo (ver Precauciones).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

De acuerdo con los reportes publicados y sin publicar, el ácido valproico puede producir efectos teratogénicos, como defectos en el tubo neural (por ejemplo, espina bífida) en hijos de mujeres que reciben el fármaco durante el embarazo. Hay datos que sugieren un aumento en la incidencia de malformaciones congénitas asociado con el uso de ácido valproico durante el embarazo cuando se comparó con otros fármacos antiepilépticos. Por consiguiente, el ácido valproico debe considerarse para mujeres en edad fértil sólo después de haber discutido exhaustivamente los riesgos con el paciente y de haberlos valorado contra los beneficios potenciales del tratamiento.

Los datos que se describen a continuación se obtuvieron casi exclusivamente de mujeres que recibieron valproato para tratar la epilepsia.

Hay múltiples reportes en las publicaciones clínicas que indican que el uso de fármacos antiepilépticos durante el embarazo aumenta la incidencia de defectos de nacimiento. Por lo tanto, los fármacos antiepilépticos sólo deben administrarse a mujeres fértiles si han demostrado ser esenciales en el manejo de su enfermedad.

La incidencia de defectos del tubo neural en el feto puede aumentar en madres que reciben valproato durante el primer trimestre de embarazo. El organismo centro para el control de enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos estimó que las mujeres expuestas a ácido valproico tienen un riesgo de 1 a 2 % de tener hijos con espina bífida.

Se han reportado otras anomalías congénitas (por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que abarcan diferentes sistemas corporales) compatibles e incompatibles con la vida. No hay datos suficientes para determinar la incidencia de estas anomalías congénitas.

La incidencia más alta de anomalías congénitas en mujeres tratadas con fármacos antiepilépticos con trastornos de crisis convulsivas no puede considerarse como una relación de causa y efecto. Hay problemas metodológicos intrínsecos en la obtención de datos adecuados sobre la teratogenia de fármacos en humanos; los factores genéticos o la enfermedad epiléptica misma, pueden ser un factor de anomalías congénitas más importante que el tratamiento farmacológico.

Existen reportes de retraso del desarrollo, autismo y/o trastorno del espectro de autismo en hijos de mujeres expuestas a ácido valproico durante el embarazo.

Los pacientes que toman valproato pueden desarrollar alteraciones de la coagulación. Una paciente que tuvo fibrinógeno bajo cuando tomaba múltiples anticonvulsivos incluyendo valproato dio a luz un bebé con afibrinogenemia que posteriormente murió de hemorragia. Si se usa valproato durante el embarazo, se deben monitorear cuidadosamente los parámetros de coagulación.

Se reportó insuficiencia hepática que causa la muerte de un recién nacido y de un lactante después del uso de valproato durante el embarazo.

Las pruebas para detectar defectos del tubo neural y otros defectos usando los procedimientos actuales deben considerarse una parte de la rutina prenatal y en mujeres en edad fértil que reciben valproato.

Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en pacientes a quienes se administra el fármaco para prevenir crisis convulsivas mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar estado epiléptico con hipoxia asociada y amenaza para la vida. En casos individuales en los que la severidad y frecuencia del trastorno de crisis convulsivas son tales que suspender la dosis del medicamento no representa una amenaza seria para el paciente, se puede considerar suspender el fármaco antes del embarazo y durante el mismo, aunque no es posible afirmar con seguridad que incluso las crisis menores no representan cierto peligro para el embrión o feto en desarrollo.

Los estudios en animales han demostrado teratogenia inducida por valproato. En ratones, ratas, conejos y monos se ha observado aumento en la frecuencia de malformaciones, retraso del crecimiento intrauterino y muerte después de la exposición prenatal a valproato. Las malformaciones del sistema esquelético son las anomalías estructurales más comunes producidas en animales de experimentación, pero se han observado defectos de cierre del tubo neural en ratones expuestos a concentraciones plasmáticas maternas a valproato que exceden 230 µg/ml (2.3 veces el límite superior normal del rango terapéutico en humanos para epilepsia) durante los periodos sensibles del desarrollo embrionario. La administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día o mayor (50% de la dosis diaria máxima en humanos o mayor en mg/m2) a ratas preñadas durante la organogénesis produjo malformaciones (esqueléticas, cardiacas y urogenitales) y retraso del crecimiento en las crías. Estas dosis produjeron niveles plasmáticos máximos maternos de valproato de aproximadamente 340 µg/ml o mayores (3.4 veces o más el límite superior del rango terapéutico en humanos para epilepsia). Se han reportado deficiencias conductuales en crías de ratas a las que se administró una dosis de 200 mg/kg/día durante la mayor parte del embarazo. Una dosis oral de 350 mg/kg/día (aproximadamente dos veces la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) produjo malformaciones esqueléticas y viscerales en conejos expuestos durante la organogénesis. Se observaron malformaciones esqueléticas, retraso del crecimiento y muerte en monos rhesus después de la administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día (igual a la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante la organogénesis. Esta dosis produjo niveles plasmáticos máximos maternos de valproato de aproximadamente 280 µg/ml (2.8 veces el límite superior del rango terapéutico en humanos para epilepsia).

Lactancia: Valproato se excreta en la leche materna. Se ha reportado que las concentraciones en la leche materna son 1 a 10% de las concentraciones séricas. Se desconoce el efecto que esto tendría en un lactante alimentado con leche materna. Se debe considerar suspender la lactancia materna cuando se administra valproato semisódico a mujeres en etapa de lactancia.

Reacciones secundarias y adversas:

Manía:La incidencia de eventos derivados del tratamiento se determinó con base en datos combinados de dos estudios clínicos controlados con placebo de tres semanas de tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada en el tratamiento de episodios maniacos asociados con trastorno bipolar.

La Tabla 1 resume esos eventos adversos reportados en pacientes de esos estudios donde la tasa de incidencia en el grupo tratado con tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada fue mayor de 5% y mayor que la incidencia con placebo.

Tabla 1. Reporte de eventos adversos > 5% en estudios
de valproato semisódico ER vs. placebo en pacientes
con manía aguda

Eventos adversos

Valproato
semisódico ER
(n=338)

Placebo
(n=263)

Somnolencia

26%

14%

Dispepsia

23%

11%

Náusea

19%

13%

Vómito

13%

5%

Diarrea

12%

8%

Vértigo

12%

7%

Dolor

11%

10%

Dolor abdominal

10%

5%

Lesión accidental

6%

5%

Astenia

6%

5%

Faringitis

6%

5%

Los siguientes eventos adversos fueron reportados > 1% pero no > 5% del valproato semisódico en liberación prolongada:

  • Generales: dolor dorsal, síndrome gripal, infecciones en general, infección micótica.
  • Cardiovascular: hipertensión.
  • Digestivo: constipación, boca seca y flatulencia.
  • Hematológico: equimosis.
  • Metabolismo: edema periférico.
  • Musculoesquelético: eialgia.
  • Nervioso: marcha anormal, hipertonía, temblor.
  • Respiratorio: rinitis.
  • Piel: prurito, rash.
  • Mucosas: conjuntivitis.
  • Urogenital: infección del tracto urinario y vaginitis.

Epilepsia:

Crisis convulsivas parciales complejas (CPC): Con base en un estudio contralado con placebo de tratamiento complementario para crisis parciales complejas, el valproato semisódico generalmente fue bien tolerado con la mayoría de los eventos adversos clasificados como de severidad leve a moderada. La intolerancia fue el motivo principal de suspensión en los pacientes tratados con valproato semisódico (6%), en comparación con 1% de los pacientes tratados con placebo.

La Tabla 2 enumera los eventos adversos derivados del tratamiento reportados por ? 5% de los pacientes tratados con valproato semisódico y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo placebo, en el estudio controlado con placebo de tratamiento complementario de crisis convulsivas parciales complejas. Debido a que los pacientes también fueron tratados con otros fármacos antiepilépticos, en la mayoría de los casos no es posible determinar si los siguientes eventos adversos pueden atribuirse al valproato semisódico solo o a la combinación de valproato semisódico y otros fármacos antiepilépticos.

Tabla 2. Eventos adversos reportados por ? 5% de
los pacientes tratados con valproato semisódico
durante el estudio controlado con placebo de tratamiento
complementario para crisis convulsivas parciales complejas

Sistema o aparato/
evento adverso

DVP (%)
(n = 77)

Placebo (%)
(n = 70)

Organismo en general

Cefalea

31

21

Astenia

27

7

Fiebre

6

4

Aparato digestivo

Náusea

48

14

Vómito

27

7

Dolor abdominal

23

6

Diarrea

13

6

Anorexia

12

0

Dispepsia

8

4

Estreñimiento

5

1

Sistema nervioso

Somnolencia

27

11

Temblor

25

6

Mareo

25

13

Diplopía

16

9

Ambliopía/visión borrosa

12

9

Organismo en general

Ataxia

8

1

Nistagmo

8

1

Inestabilidad emocional

6

4

Pensamiento anormal

6

0

Amnesia

5

1

Aparato respiratorio

Síndrome de influenza

12

9

Infecciones

12

6

Bronquitis

5

1

Rinitis

5

4

Otro

Alopecia

6

1

Pérdida de peso

6

0

La Tabla 3 enumera los eventos adversos derivados del tratamiento reportados por ? 5% de los pacientes en el grupo de dosis alta de valproato semisódico y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo de dosis baja, en un estudio controlado de monoterapia con valproato semisódico para crisis parciales complejas. Debido a que durante la primera parte del estudio se estaba ajustando otro fármaco antiepiléptico para suspenderlo, en muchos casos no es posible determinar si los siguientes eventos adversos pueden atribuirse a valproato semisódico solo, o a la combinación de valproato semisódico y otros fármacos antiepilépticos.

Tabla 3. Eventos adversos reportados por ? 5% de los pacientes
en el grupo de dosis alta en el estudio de monoterapia con
valproato semisódico para crisis parciales complejas1

Sistema o aparato/
evento adverso

Dosis alta (%)
(n = 131)

Dosis baja (%)
(n = 134)

Organismo en general

Astenia

21

10

Aparato digestivo

Náusea

34

26

Diarrea

23

19

Vómito

23

15

Dolor abdominal

12

9

Anorexia

11

4

Dispepsia

11

10

Sangre/sistema linfático

Trombocitopenia

24

1

Equimosis

5

4

Metabólico/alimenticio

Aumento de peso

9

4

Edema periférico

8

3

Sistema nervioso

Temblor

57

19

Somnolencia

30

18

Mareo

18

13

Insomnio

15

9

Nerviosismo

11

7

Amnesia

7

4

Nistagmo

7

1

Depresión

5

4

Aparato respiratorio

Infecciones

20

13

Faringitis

8

2

Disnea

5

1

Piel y tejidos blandos

Alopecia

24

13

Sentidos especiales

Ambliopía/visión borrosa

8

4

Acúfenos

7

1

1 Cefalea fue el único evento adverso que se presentó en ? 5% de los pacientes en el grupo de dosis alta y con una incidencia igual o mayor en el grupo de dosis baja.

Los siguientes eventos adversos fueron reportados por más de 1% pero menos de 5% de los 358 pacientes tratados con valproato semisódico en los estudios controlados de crisis convulsivas parciales complejas:

  • Organismo en general: dorsalgia, dolor precordial, malestar.
  • Aparato cardiovascular: taquicardia, hipertensión, palpitación.
  • Aparato digestivo: aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructo, pancreatitis, absceso periodontal.
  • Sangre y sistema linfático: petequias.
  • Trastornos metabólicos y alimenticios: ALT elevada, AST elevada.
  • Sistema musculoesquelético: mialgia, espasmos, artralgia, calambres en piernas, miastenia.
  • Sistema nervioso: ansiedad confusión, trastorno del habla, marcha anormal, parestesia, hipertonía, descoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad.
  • Aparato respiratorio: sinusitis, aumento de tos, neumonía, epistaxis.
  • Piel y tejidos blandos: erupción cutánea, prurito, piel seca.
  • Sentidos especiales: disgeusia, visión anormal, trastorno del oído, sordera, otitis media.
  • Aparato urogenital: incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, frecuencia urinaria.

Profilaxis de la migraña:Con base en los resultados de un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, valproato semisódico de liberación prolongada fue bien tolerado en el tratamiento profiláctico de la migraña. De los 122 pacientes expuestos a valproato semisódico de liberación prolongada en el estudio controlado con placebo, 8% suspendió el tratamiento debido a eventos adversos, en comparación con 9% de los 115 pacientes tratados con placebo.

La Tabla 4 incluye esos eventos adversos reportados en pacientes del estudio clínico controlado con placebo en el que la tasa de incidencia en el grupo tratado con valproato semisódico de liberación prolongada fue mayor de 5% y mayor que la de los pacientes tratados con placebo.

Tabla 4. Eventos adversos reportados por > 5% de los pacientes tratados
con valproato semisódico de liberación prolongada durante el estudio de
migraña controlado con placebo con una incidencia mayor que los
pacientes que tomaban placebo1

Sistema del organismo

Evento adverso

Valproato
semisódico
de liberación
prolongada
(n = 122)

Placebo (%)
(n = 115)

Aparato digestivo

Náusea

15%

9%

Dispepsia

7%

4%

Diarrea

7%

3%

Vómito

7%

2%

Dolor abdominal

Definiciones médicas / Glosario
  1. ABSCESO, Se trata de una infección con mayor o menor colección de pus, localizada en cualquier punto del organismo.
  2. DEMENCIA, Es la perdida lenta y progresiva de la inteligencia por degeneración ymuerte de las células cerebrales.
  3. EDEMA, Es la tumefacción de los tejidos debido a un aumento del líquido existente en ellos y suele aparecer tras una lesión.
  4. HEPATITIS, Es la inflamación del hígado producida por una infección, un agentequímico o un fármaco.
  5. NEURALGIA, Término que se utiliza para describir las distintas formas de dolorprovocadas por la presión sobre un nervio o por una alteración funcional.
  6. TEMBLOR, Todas las personas tienen un ligero temblor que puede apreciarse mejor en las manos si se extienden los brazos y que tiende a aumentar con la edad. El temblor normal es tan leve que en condiciones normales no se nota.

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