Epival                 

Anticonvulsivo

ComposiciÓn

: Cada TABLETA contiene: Ácido valproico 250 y 500 mg (en forma de dival­proato sódico).

DescripciÓn

: EPIVAL (divalproato sódico) es un compuesto de valproato sódico en una relación molar de 1:1. Está relacionado químicamente con el ácido valproico.

EPIVAL

es un agente anticonvulsivo que no se ha relacionado químicamente con otras drogas usadas para tratar desórdenes convulsivos. El mecanismo por el cual EPIVAL ejerce sus efectos anticonvulsivos no ha sido establecido. Se ha sugerido que su actividad está relacionada con el incremento de los niveles del ácido gama­aminobutírico (GABA) en el cerebro. Se desconoce el efecto sobre la membrana neuronal.
Debido a su capa entérica, la absorción de EPIVAL se retarda una hora después de su administración. Los niveles séricos pico de valproato se presentan aproximadamente una a cuatro horas después de una dosis oral de EPIVAL. Un leve retraso en la absorción inicial tiene lugar cuando la droga se administra con las comidas; sin embargo, esto no afecta la absorción total.
No se ha establecido una buena correlación entre dosis diaria, nivel sérico y efecto terapéutico. El valproato es rápidamente distribuido y la droga queda ligada en su mayor parte (90%) a las proteínas del plasma humano.
Debido a su capa entérica, EPIVAL puede reducir la incidencia de efectos irritativos gastrointes­tinales del valproato cuando se compara con los del ácido valproico. La eliminación de EPIVAL y sus metabolitos se efectúan principalmente en la orina, y en menores cantidades por las heces y el aire expulsado. Muy poca droga metabolizada es excretada por la orina. La droga se metaboliza principalmente en el hígado y es excretada como un conjugado glucurónido.

Indicaciones

: Manía: EPIVAL está indicado en episodios maniacos asociados con desorden bipolar.
Epilepsia: Como monoterapia o tratamiento combinado para convulsiones simples o complejas, convulsiones tonicoclónicas (gran mal), crisis de ausencia (pequeño mal), en pacientes con múltiples tipos de convulsiones.

Contraindicaciones

: EPIVAL no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática o disfunción significativa. EPIVAL está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga.

Advertencias

: Hepatotoxicidad: El mal funcionamiento del hígado, incluyendo insuficiencia hepática, ha resultado en fatalidades en pacientes que reciben ácido valproico y sus derivados. Estas fatalidades han ocurrido durante los primeros seis meses de tratamiento con EPIVAL. Las experiencias han indicado que niños menores de dos años están en mayor riesgo de sufrir hepatotoxicidad fatal, especialmente si están bajo tratamiento con varios anticonvulsivos.
También existe mayor riesgo en pacientes con desórdenes metabólicos congénitos, atraso mental y desórdenes convulsivos severos. La hepato­toxi­cidad seria o fatal puede ser precedida por síntomas no específicos como pérdida del control de las convulsiones, malestar, debilidad, apatía, anorexia y vómito. Se deben efectuar pruebas de funcionamiento hepático antes de la terapia y a intervalos frecuentes después de iniciada, especialmente durante los primeros seis meses.
Se debe observar precaución al administrar EPIVAL a pacientes con historia previa de enfermedades hepáticas. Pacientes con varios desórdenes congénitos no usuales, pacientes con convulsiones graves acompañadas con retraso mental y pacientes con enfermedad cerebral orgánica pueden tener un riesgo especial.
La droga debe discontinuarse inmediatamente cuando se sospeche o demuestre enfermedad hepática. En algunos casos la disfunción hepática ha progresado, aunque la droga haya sido discon­tinuada.
Pancreatitis: Casos excepcionales de pancrea­titis severa han sido reportados en niños y adultos tratados con EPIVAL. Aunque no es necesario realizar un control periódico de enzimas pancreá­ticas en pacientes que toman EPIVAL, es importante observar la presentación de náusea, vómitos y dolor abdominal, ya que estos pueden ser síntomas iniciales de pancreatitis, que requieren una pronta atención médica. Si se diagnostica pancreatitis, el EPIVAL debe ser suspendido inmediatamente.
Somnolencia en el anciano: Estudios realizados han mostrado que pacientes ancianos tratados con EPIVAL pueden experimentar somnolencia, especialmente en aquellos con hipoal­- bu­minemia, incremento en los valores séricos del nitrógeno de urea y pobre eliminación de valproato de sodio. En este grupo de pacientes debe vigilarse la ingesta hídrica y nutricional, la presencia de deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Además, se recomienda reducir la dosis inicial e incrementar la dosis de EPIVAL más lentamente. La reducción de las dosis o suspensión del EPIVAL debe considerarse en ancianos con ingesta reducida de alimentos o líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva.

Uso durante el embarazo

: Según reportes recientes aparecidos en la literatura médica, EPIVAL puede producir teratogenicidad en los hijos de mujeres que toman el medicamento durante el embarazo. La incidencia de defectos en el tubo neuronal (espina bífida) del feto, puede aumentar en las madres que reciben valproato durante el primer trimestre del embarazo.
Aunque los datos son más extensos con respecto a trimetadiona, parametadiona, difenilhidantoína y fenobarbital, los reportes indican una posible asociación similar con el uso de otros medicamentos antiepilépticos.
La gran mayoría de madres con medicación anti­convulsiva dan a luz niños sanos. Es importante notar que el medicamento anticon­vulsivo no debe suspenderse en pacientes en quienes se administra para prevenir ataques mayores, debido a la fuerte posibilidad de precipitar un estado epiléptico con la hipoxia correspondiente y amenaza de la vida. En casos individuales donde la intensidad y frecuencia del trastorno convulsivo son de tal naturaleza que suspender la medicación no plantea una seria amenaza a la paciente, se puede considerar dicha suspensión del medicamento antes y durante el embarazo, aunque no puede decirse con confianza que aun accesos menores no planteen algún riesgo para el desarrollo del embrión o del feto.
El médico que prescribe deberá sopesar estas consideraciones al tratar o aconsejar a mujeres epilépticas con posibilidad de embarazo. Sólo se deben administrar medicamentos antiepilépticos a mujeres con potencial de parto si se demuestra claramente que son esenciales para controlar las convulsiones.
Estudios en ratas y en mujeres demostraron transferencia placentaria de EPIVAL. Durante el parto se han reportado niveles sanguíneos de EPIVAL, iguales o mayores que los niveles de la madre, en el cordón umbilical de los recién nacidos. Estudios en animales también han demostrado teratogenicidad. Las tabletas de EPIVAL deben ser tragadas enteras, sin masticarlas.

Precauciones

: Disfunción hepática: véase Contraindicaciones y Advertencias.
Generales: Por los reportes de disfunción de agregación plaquetaria y trombocitopenia, se recomienda efectuar conteos de plaquetas y determinación del tiempo de sangrado antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos. Se recomienda efectuar conteos de plaquetas antes de cirugía a pacientes que reciban EPIVAL. Se han reportado casos de hiperamonemia con o sin letargia y coma, y pueden presentarse con cuadro normal de pruebas de funcionamiento hepático. Si esto ocurre se debe discontinuar EPIVAL.
Dado que EPIVAL puede interactuar con drogas anticonvulsivas administradas conjuntamente, se recomienda efectuar determinaciones periódicas del nivel sérico de las drogas anticonvulsivas concomitantes durante el inicio de la terapia (véase Interacciones de la droga).
Información para el paciente: Dado que EPIVAL puede producir depresión en el SNC, especialmente cuando se combina con otro depresor del SNC (ejemplo, alcohol), se les debe advertir a los pacientes que no deben efectuar actividades riesgosas, como conducir automóviles u operar maquinaria peligrosa, hasta no saber si la droga les produce somnolencia.

Interacciones de la droga

: EPIVAL puede potenciar la actividad depresiva del alcohol en el SNC. Hay evidencia de que EPIVAL puede causar incremento en los niveles séricos de fenobar­bital por deterioro de la eliminación no renal.
Este fenómeno puede resultar en depresión del SNC. Los reportes indican que la combinación de EPIVAL y fenobarbital produce depresión del SNC sin que haya aumento significativo en los niveles séricos de barbitúricos o valproato. Todos los pacientes que reciban terapia concomitante de barbitúricos deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar toxicidad neurológica, determinar los niveles séricos de la droga bar­bitúrica, si es posible, y disminuir la dosis de barbitúricos, si es apropiado.
La primidona es metabolizada a un barbitúrico y, por tanto, también puede presentar interacción similar o idéntica. El uso concomitante de ácido valproico y clonacepam puede producir estado de ausencia. Se recomienda precaución cuando EPIVAL se administra con drogas que afectan la coagulación, por ejemplo, aspirina y warfarina, o con medicamentos antirretrovirales como zido­vudina (AZT) (véase Efectos secundarios).
La administración simultánea de EPIVAL con amitriptilina o nortriptilina, aunque poco observada, puede provocar aumento en los niveles de estas drogas, por lo que debe considerarse la medición de niveles séricos o la reducción de las dosis, cuando se administran en presencia de EPIVAL.
Carcinogénesis y mutagénesis : El estudio de la droga en animales no es suficiente para determinar si tiene potencial carcinogénico. Se han llevado a cabo estudios de mutagénesis de EPIVAL usando sistemas bacterianos y mamíferos.
Estos estudios no han otorgado evidencia de potencial mutagénico para EPIVAL.
Embarazo : véase Advertencias.
Madres lactantes: EPIVAL es excretado en la leche. Se desconoce qué efectos podría tener esto en el niño. Como regla general la paciente no deberá lactar mientras esté recibiendo EPIVAL.
Fertilidad: Estudios de toxicidad crónica en ratas y perros jóvenes y adultos demostraron reducida espermatogénesis y atrofia testicular a dosis mayores de 350 mg/kg/día en ratas y mayores de 90 mg/kg/día en perros.
Se desconoce el efecto de EPIVAL en el desarrollo de los testículos y en la producción de esperma y fertilidad en seres humanos.

Efectos secundarios

: Dado que EPIVAL ha sido generalmente usado con otras drogas anticonvulsivas, en la mayoría de los casos no es posible determinar si las siguientes reacciones adversas pueden ser atribuibles únicamente a EPIVAL o a la combinación de las drogas.
Gastrointestinales: Los efectos colaterales más comúnmente reportados en el inicio de la terapia son: náuseas, vómitos e indigestión. Estos efectos generalmente son transitorios y rara vez requieren que se discontinúe el tratamiento. Se han reportado náusea, vómitos, diarrea, dolor abdominal y estreñimiento. Tam­­­­bién­ anorexia con alguna pérdida­ de peso e incremento del apetito con aumento de peso.
Sistema nervioso central: Se han notado efectos sedantes en pacientes que únicamente reciben ácido valproico, pero se presentan con mayor frecuencia en aquellos que reciben terapia combinada. La sedación desaparece generalmente al reducir la otra medicación anticonvulsiva. Raramente se ha notado ataxia, dolor de cabeza, nistagmo, diplopía, ?manchas ante los ojos?, temblor, disartria, mareo o incoordinación. Se han notado casos raros de coma en pacientes que también toman fenobarbital.
Dermatológicos: Se han observado incrementos transitorios de pérdida del cabello. Rara vez se han notado erupciones en la piel y petequias.
Psiquiátricos: Se ha reportado malestar emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactivi­dad y deterioro del comportamiento.
Musculoesqueléticos: Se ha reportado debi­lidad.
Hematopoyéticos: El ácido valproico inhibe la segunda fase de agregación plaquetaria (véase: Interacciones de la droga). Esto se puede reflejar en alteración del tiempo de sangrado. También se ha notado en casos aislados linfocitosis relativa y trombocitopenia moderada. Se ha reportado leucopenia.
Hepáticos: Pequeños incrementos en las trans­aminasas (p. ej., TGO y TGP) y DHL son comunes y parecen estar relacionados con la dosis. Ocasionalmente, los resultados de laboratorio incluyen aumento en la bilirrubina sérica y cambios anormales en otras pruebas de funcionamiento hepático. Estos resultados pueden reflejar hepatotoxicidad potencialmente seria (véase:­ Advertencias). Ha habido reportes espon­­­táneos de enfermedad poliquística del ovario.­ No se ha establecido relación causa-efecto.­

Dosis y administraciÓn

: Epilepsia: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día, la cual puede incrementarse en intervalos de una semana en 5-10 mg/kg/día hasta alcanzar el control de las convulsiones. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. En tomas mayores de 250 mg, se recomienda dividir la dosis total diaria en dos o tres tomas.
Trastornos maniacos: En adultos, la dosis inicial recomendada es de 750 mg en dos o tres tomas. Esta dosis se puede incrementar hasta llegar a la menor dosis que produce el mejor efecto terapéutico. La dosis máxima recomendada es 60 mg/kg/día. El nivel sérico debe estar entre 50 y 125 mg/ml. Debe vigilarse estrictamente la dosis inicial en pacientes ancianos.

Sobredosis

: Una sobredosis puede provocar coma profundo. Ya que las tabletas de EPIVAL tienen capa entérica, los beneficios de lavado gástrico o emesis variarán según el tiempo de ingesta. Se deben aplicar cuidados generales dando par­ticular atención al mantenimiento adecuado del flujo de orina. Se ha reportado que la naloxona revierte los efectos depresivos sobre el SNC. Siendo que la naloxona teóricamente puede revertir los efectos antiepilépticos de EPIVAL, se debe usar con precaución.

Presentaciones

: Frascos con 30 y 50 tabletas de 250 mg cada una (núm. de lista 6214-4 y 6214-5) y frasco con 20 y 50 tabletas de 500 mg cada una (núm. de lista 6215).