Dilacoran Retard Tabletas De Liberacion

DILACORAN RETARD

TABLETAS DE LIBERACION PROLONGADA
Tratamiento de la enfermedad arterial coronaria

ABBOTT LABORATORIES DE MEXICO, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Verapamilo.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Clorhidrato de verapamilo ………. 120, 180 y 240 mg

Excipiente, cbp ………………….. 1 tableta

Indicaciones terapeuticas:

Clorhidrato de verapamilo está indicado para el tratamiento de la enfermedad arterial coronaria, incluyendo: angina de pecho crónica estable; angina de pecho inestable (angina in crescendo, angina en reposo); angina de pecho vasospástica (angina de Prinzmetal, angina variante); angina post-infarto del miocardio en pacientes sin insuficiencia cardiaca, si no está indicada la administración de bloqueadores ?.

También está indicado en trastornos del ritmo cardiaco como la taquicardia paroxística supraventricular, fibrilación auricular/aleteo auricular con conducción atrioventricular rápida (excepto en el síndrome de Wolf-Parkinson-White o Lown-Ganong-Levine) y en el tratamiento de la hipertensión arterial.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacocinética:Más de 90% del verapamilo se absorbe rápidamente desde el intestino delgado. La disponibilidad sistémica promedio del compuesto inalterado después de una sola dosis es de 22%, debido a un extenso metabolismo hepático de primer paso. La biodisponibilidad es alrededor de 2 veces mayor con la administración repetida.

Los niveles plasmáticos máximos de clorhidrato de verapamilo se alcanzan en 1 a 2 h después de la administración de tabletas de liberación inmediata. La vida media de eliminación es 3 a 7 h. El clorhidrato de verapamilo en el plasma se fija a las proteínas en 90% aproximadamente. El medicamento es extensamente metabolizado. Se forman varios metabolitos en el humano (12 han sido identificados). De estos metabolitos solo el norverapamilo tiene un efecto farmacológico significativo, (aproximadamente 20% del efecto del compuesto madre) lo que se ha observado en un estudio en perros.

El clorhidrato de verapamilo y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía renal. Solo 3 a 4% del medicamento excretado por vía renal se elimina como medicamento inalterado. Aproximadamente 50% de la dosis se elimina por vía renal en las primeras 24 h, y 70% en los primeros cinco días. Hasta 16% de la dosis se excreta en las heces. El deterioro de la función renal no tiene efecto sobre la farmacocinética del clorhidrato de verapamilo, como se ha demostrado en estudios comparativos en pacientes con enfermedad renal terminal y en sujetos con riñones sanos. La vida media de verapamilo se prolonga en pacientes con deterioro de la función hepática debido a un menor aclaramiento oral y un mayor volumen de distribución.

Farmacodinamia:El verapamilo bloquea el influjo de calcio transmembrana en las células musculares cardiacas y vasculares. Disminuye directamente el requerimiento de oxígeno miocárdico por medio de intervenir en el proceso metabólico consumidor de energía en las células del músculo cardiaco e indirectamente por medio de reducir la postcarga.

El efecto bloqueador del calcio sobre el músculo liso vascular de las arterias coronarias incrementa la perfusión miocárdica, aún en el tejido post-estenótico y relaja el espasmo coronario.

La acción antihipertensiva del clorhidrato de verapamilo se basa en reducir la resistencia vascular periférica, sin efecto de rebote sobre la frecuencia cardiaca. La presión sanguínea normal no se afecta apreciablemente.

El clorhidrato de verapamilo posee efectos antiarrítmicos, particularmente en presencia de arritmias supraventriculares. Retarda la conducción del nodo aurículo-ventricular. El resultado, dependiendo del tipo de trastorno del ritmo, es el restablecimiento del ritmo sinusal y/o la normalización de la frecuencia ventricular. La frecuencia cardiaca normal no es afectada o lo es solo levemente.

Contraindicaciones:

El clorhidrato de verapamilo está contraindicado en:

• Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquier de los ingredientes inactivos.
• Choque cardiogénico.
• Infarto del miocardio agudo con complicaciones.
• Bloqueo AV de segundo o tercer grado, excepto en pacientes con un marcapaso artificial en funcionamiento.
• Síndrome del seno enfermo, excepto en pacientes con un marcapaso artificial en funcionamiento.
• Insuficiencia cardiaca congestiva.
• Fibrilación/aleteo auricular y síndrome de Wolff-Parkinson-White o Lown-Ganong-Levine concomitante.

Precauciones generales:

Utilícese con precaución en presencia de:

• Bloqueo AV de primer grado.
• Hipotensión.
• Bradicardia.
• Función hepática severamente deteriorada.

Efectos sobre la capacidad para utilizar maquinaria: Dependiendo de la respuesta individual, el clorhidrato de verapamilo puede afectar la capacidad de reaccionar, al punto de deteriorar la capacidad para manejar un vehículo, operar maquinaria o trabajar bajo condiciones peligrosas. Esto aplica principalmente en las siguientes condiciones: al inicio del tratamiento, al incrementar la dosis, al cambiar de otra terapia y cuando se usa junto con alcohol.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

No existen datos adecuados del uso de clorhidrato de verapamilo en mujeres embarazadas. El clorhidrato de verapamilo debe usarse durante el embarazo sólo si es estrictamente necesario.

El verapamilo atraviesa la placenta y se ha medido en la sangre del cordón umbilical.

Clorhidrato de verapamilo se excreta en la leche materna. Se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con clorhidrato de verapamilo.

Reacciones secundarias y adversas:

Los siguientes eventos adversos se han reportado con el uso de verapamilo en vigilancia post mercadeo o en estudios fase 4.

• Trastornos del sistema inmune: Hipersensibilidad.
• Trastornos del sistema nervioso: Cefalea, mareo, parestesia, tremor, síndrome extrapiramidal.
• Trastornos del oído y laberínticos: Vértigo, tinitus.
• Trastornos cardiacos: Bloqueo AV (grado 1°, 2°, 3°), bradicardia sinusal, paro sinusal, edema periférico, palpitaciones, taquicardia, insuficiencia cardiaca.
• Trastornos vasculares: Hipotensión, bochornos.
• Trastornos gastrointestinales: Náusea, vómito, constipación, íleo, hiperplasia gingival, dolor abdominal, molestia abdominal.
• Trastornos de piel y tisulares subcutáneos: Angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, rash maculopapular, alopecia, urticaria, púrpura, prurito.
• Trastornos del tejido conectivo y músculo esqueléticos: Debilidad muscular, mialgia, artralgia.
• Trastornos de las mamas y del sistema reproductor: Disfunción erectil, ginecomastia, galactorrea.
• Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Fatiga.
• Investigaciones: Incremento en enzimas hepáticas, incremento sanguíneo de prolactina.

Existe un reporte postmercadeo de parálisis (tetraparesia) asociada con el uso combinado de verapamilo y colchicina. Esto pudo haber sido causado por el hecho de que colchicina atravesó la barrera hematoencefálica, debido a la inhibición, por verapamilo, de CYP3A4 y el P-gp. No se recomienda el uso combinado de verapamilo y colchicina.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Estudios metabólicos in vitro indican que el clorhidrato de verapamilo es metabolizado por el citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C18. Se ha demostrado que verapamilo es un inhibidor de las enzimas CYP3A4 y la glucoproteína P (P-gp). Se han reportado interacciones clínicamente significativas con inhibidores del CYP3A4 provocando una elevación de los niveles plasmáticos de clorhidrato de verapamilo, mientras que los inductores del CYP3A4 han ocasionado una reducción de los niveles plasmáticos de clorhidrato de verapamilo, por lo tanto, deberán tenerse en mente posibles interacciones medicamentosas.

La siguiente tabla proporciona una lista de posibles interacciones medicamentosas debidas a razones farmacocinéticas:

Posibles interacciones asociadas con verapamilo
Medicamento concomitante	Efecto potencial sobre verapamilo o medicamento concomitante	Comentario
Bloqueadores?
Prazosina	? Cmáx., de prazosina (~ 40%) sin efecto sobre la vida media	Ver información adicional
Terazosina	? ABC de terazosina (~ 24%) y Cmáx., (~ 25%)	Ver información adicional
Antiarrítmicos
Flecainida	Efectos mínimos sobre la depuración plasmático de flecainida (< ~ 10%); no hay efectos sobre la depuración plasmático de verapamilo	Ver información adicional
Quinidina	? Depuración de quinidina oral (~ 35%)	Ver información adicional
Antiasmáticos
Teofilina	? Depuración oral y sistémico en ~ 20%	La reducción de la depuración fue menor en fumadores (~11%)
Anticonvulsivantes
Carbamazepina	? ABC de carbamazepina (~ 46%) en pacientes con epilepsia parcial refractaria	Ver información adicional
Antidepresivos
Imipramina	? ABC de imipramina (~ 15%)	Sin efecto sobre el metabolito activo desipramina
Antidiabéticos
Gliburida	? Cmáx., de gliburida (~ 28%), ABC (~ 26%)
Antiinfecciosos
Eritromicina	Posible ¿ en los niveles de verapamilo
Rifampicina	? ABC de verapamilo (~ 97%), Cmáx., (~ 94%), y la biodisponibilidad oral (~ 92%)	Ver información adicional
Telitromicina	Posible ? en los niveles de verapamilo
Antineoplásicos
Doxorubicina	La administración oral de verapamilo ? el AUC de doxorubicina (89%) y Cmáx., (61%)	En pacientes con cáncer de células pequeñas de pulmón
	La administración intravenosa de verapamilo no produjo cambio significativo en la PK de doxorubicina	En pacientes con neoplasias avanzadas
Barbitúricos
Fenobarbital	? Depuración de verapamilo oral (~ 5 veces)
Benzodiazepinasy otros ansiolíticos
Buspirona	? ABC de buspirona, Cmáx., en ~ 3.4 veces
Midazolam	? ABC de midazolam (~ 3 veces) y Cmáx., (~ 2 veces)
?-bloqueadores
Metoprolol	? ABC de metoprolol (~ 32.5%) y Cmáx., (~ 41%) en pacientes con angina	Ver información adicional
Propranolol	? ABC de propranolol (~ 65%) y Cmáx., (~94%) en pacientes con angina	Ver información adicional
Glucósidos cardiacos
Digitoxina	? Depuración corporal total de digitoxina (~ 27%) y depuración extrarenal (~ 29%)
Digoxina	Sujetos sanos: ? Cmáx., de digoxina en ~45-53% ? Css., de digoxina en ~42% y ? AUC de digoxina en ~52%
Antagonistas del receptor H2
Cimetidina	? ABC de verapamilo R – (~ 25%) y S – (~ 40%) con una ? correspondiente en la depuración de verapamilo R– y S–
Inmunológicos
Ciclosporina	? ABC de ciclosporina, Css, Cmáx., en ~ 45%
Sirolimus	Posible ? de los niveles de sirolimus
Tacrolimus	Posible ? de los niveles de tacrolimus
Everolimus	Posible ? de los niveles de everolimus
Agentes reductores de lípidos
Atorvastatina	Posible ? de los niveles de atorvastatina	Ver información adicional
Lovastatina	Posible ? de los niveles de lovastatina	Ver información adicional
Simvastatina	? ABC de simvastatina (~ 2.6 veces), Cmáx., (~ 4.6 veces)	Ver información adicional
Agonistasdel receptor de serotonina
Almotriptan	? ABC de almotriptan (~ 20%) ? Cmáx., (~ 24%)
Uricosuricos
Sulfinpirazona	? Depuración de verapamilo oral (~ 3 veces) ? la biodisponibilidad (~ 60%)	Ver información adicional
Otros
Jugo de toronja	? ABC de verapamilo R – (~ 49%) y S – (~ 37%) ? Cmáx., de verapamilo R – (~ 75%) y S – (~ 51%)	La vida media de eliminación y la depuración renal no son afectadas
Hierba de San Juan	? ABC de verapamilo R – (~ 78%) y S – (~ 80%) con reducción correspondiente en Cmáx.

Otras interacciones medicamentosas e información adicional sobre interacciones medicamentosas:

• Antiarrítmicos, bloqueadores ?: Potenciación mutua de efectos cardiovasculares (bloqueo AV de mayor grado, mayor reducción de la frecuencia cardiaca, inducción de insuficiencia cardiaca e hipotensión aumentada).
• Antihipertensivos, diuréticos, vasodilatadores: Potenciación del efecto hipotensor.
• Prazosina, terazosina: Efecto hipotensor aditivo.
• Agentes antirretrovirales: Debido al potencial metabólico inhibitorio de algunos agentes antirretrovirales, tales como ritonavir, estos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de verapamilo. Se deberá tener precaución ó se deberá reducir la dosis de verapamilo.
• Quinidina: Hipotensión. Puede presentarse edema pulmonar en pacientes con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.
• Carbamazepina: Incremento en los niveles de carbamazepina. Esto puede producir efectos colaterales de carbamazepina, tales como; diplopia, cefalea, ataxia o mareo.
• Litio: Incremento en la neurotoxicidad del litio.
• Rifampina: Puede disminuir el efecto reductor de la presión arterial.
• Colchicina: Colchicina es un substrato tanto para CYP3A como para el transportador de eflujo, la glucoproteína P (P gp). Se sabe que verapamilo inhibe CYP3A y P-gp. Cuando se administren conjuntamente verapamilo y colchicina, la inhibición de P-gp y/o CYP3A, que ejerce verapamilo, puede conducir a un aumento en la exposición a colchicina. No se recomienda su uso combinado.
• Sulfinpirazona: Puede reducir el efecto hipotensor.
• Bloqueadores neuromusculares: Se puede potenciar el efecto de los bloqueadores neuromusculares.
• Acido acetilsalicílico: Mayor tendencia al sangrado.
• Etanol (alcohol): Elevación de los niveles plasmáticos de etanol.
• Inhibidores de la HMG Co-A reductasa (“estatinas”): El tratamiento con inhibidores de la HMG Co-A reductasa (por ejemplo, simvastatina, lovastatina o atorvastatina) en pacientes que están tomando verapamilo, deberá ser iniciado con la dosis más baja posible y posteriormente titularse. Si el tratamiento con verapamilo es agregado a los pacientes que ya estaban tomando HMG Co-A reductasa, (por ejemplo, simvastatina, lovastatina o atorvastatina) se deberá considerar una reducción en la dosis de la estatina y re-titular contra las concentraciones séricas de colesterol.
• La fluvastatina, pravastatina y rosuvastatina no son metabolizadas por el CYP3A4 y es menos probable que interactúen con verapamilo.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

El elevación de las enzimas hepáticas, niveles elevados de prolactina.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

En un estudio toxicológico realizado en animales de experimentación a los cuales se les administró la dosis mínima y máxima permitida en humanos del clorhidrato de verapamilo, no se encontraron evidencias sugestivas de desarrollo de tumoraciones. En animales de experimentación a los cuales les fue administrado verapamilo a dosis de 9.6 mg/kg/día sin sobrepasar la dosis máxima permitida en humanos, que es de 480 mg/día durante 2 años, no se encontró evidencia de que el clorhidrato de verapamilo presente un efecto inductor oncogénico, teratogénico, embriotóxico ó efectos sobre la fertilidad.

Dosis y via de administracion:

La dosis de clorhidrato de verapamilo debe ajustarse individualmente de acuerdo a la severidad de la enfermedad. La experiencia clínica a largo plazo demuestra que la dosis promedio en todas las indicaciones es entre 240 y 360 mg. La dosis diaria no debe exceder 480 mg a largo plazo, aunque las dosis más altas deben utilizarse por periodos cortos de tiempo. No existe limitación en cuanto a la duración del uso. Clorhidrato de verapamilo no debe suspenderse abruptamente después de un uso prolongado. Se recomienda ir disminuyendo la dosis progresivamente.

En pacientes con deterioro de la función hepática, el metabolismo del medicamento se retrasa en mayor o menor grado, dependiendo de la severidad de la disfunción hepática, de esta manera, los efectos del clorhidrato de verapamilo se incrementan o prolongan. Por lo tanto, es necesario ajustar la dosis, con especial precaución en pacientes con deterioro de la función hepática y deben administrarse dosis bajas en un inicio.

Deberán utilizarse las tabletas