Didasten Tabletas Masticables

DIDASTEN

TABLETAS MASTICABLES
Tratamiento de la infección por VIH

LANDSTEINER SCIENTIFIC,S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Didanosina.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Didanosina …………. 25 y 100 mg

Excipiente, cbp ……. 1 tableta

Indicaciones terapeuticas:

DIDASTEN^®está indicado para el tratamiento de adultos y niños mayores de 6 años, que han sido intolerantes al tratamiento con zidovudina, o que han demostrado significante deterioro clínico o inmunológico durante el tratamiento con zidovudina. Con infección por el VIH avanzado (tratamiento) o para el síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) (tratamiento. DIDASTEN^®puede utilizarse solo o combinado con zidovudina y otros agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de la infección por VIH-1.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Mecanismo de acción y microbiología:La didanosina, también conocida como 2,3-dideoxi-inosina o ddl, es un agente antirretroviral activo contra el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

La didanosina o ddl fue el segundo fármaco que la FDA aprobó para el tratamiento de la infección por VIH-1. Se trata de un análogo de la inosina: su molécula activa dentro de la célula es la didesoxiadenosín-trifosfato (ddATP). Es eficaz in vitro frente a VIH-1 y VIH-2 a dosis de 10 a 20 veces menores, que las consideradas tóxicos celulares. Tiene menor eficacia intrínseca que AZT y ddC pero mejor índice terapéutico al ser menos tóxico.

La didanosina es un inhibidor de la replicación in vitro del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en células y líneas celulares humanas cultivadas.

Una vez que la didanosina penetra en la célula, se convierte por procesos enzimáticos en trifosfato de dideoxiadenosina (ddATP), su metabolito activo. Durante la replicación de ácido nucleico viral, la incorporación de este 2,3-dideoxinucleósido impide la extensión de la cadena, inhibiendo así la replicación viral. Además, el ddATP inhibe la transcriptasa inversa del VIH, al competir con el 5-trifosfato de deoxiadenosina (dATP) por la unión al sitio activo de la enzima, impidiendo así la síntesis del DNA proviral.

No se ha establecido exactamente la relación entre la sensibilidad in vitro del VIH a la didanosina y la respuesta clínica al tratamiento; y los resultados relativos a la sensibilidad in vitro presentan invariabilidad considerable. Se ha demostrado una buena correlación in vivo entre las mediciones de la carga viral (por ejemplo, por métodos de reacción de la cadena de la polimerasa del RNA) y la evolución de la enfermedad clínica.

Farmacocinética:Presenta una biodisponibilidad de 40% y se elimina 50% por metabolismo vía hepática y 50% por excreción renal. Pico sérico de 2 a 2.5 mg/lt., con dosis de 250 mg y vida media de 0.5 a 1.5 horas con vida media intracelular superior a las 12 h.

Adultos: En un medio con un pH ácido, la didanosina se degrada rápidamente. Por lo tanto, todas las formulaciones orales contienen agentes amortiguadores diseñados para aumentar el pH gástrico, o bien, deben administrarse junto con tales agentes. Las formulaciones de DIDASTEN^®deben administrarse por lo menos 30 minutos antes de una comida o en ayunas.

La administración de las tabletas una o dos horas después de una comida produjo una disminución de 55% de la Cmáx y del ABC, lo cual es comparable a la disminución observada al administrar la formulación inmediatamente después de comer.

La biodisponibilidad absoluta media de una solución de didanosina es de 37% (± 14%) y después de cuatro semanas de administración de dosis terapéuticas.

Si bien existe una variabilidad considerable entre pacientes, los valores de Cmáx y del ABC aumentan proporcionalmente a la dosis, dentro de los límites utilizados en la práctica clínica.

In vitro, la unión de la didanosina a las proteínas plasmáticas humanas es inferior al 5%, por lo que no se prevén interacciones medicamentosas relacionadas con un desplazamiento de los sitios de unión. El volumen de distribución medio en el estado de equilibrio es de 54 lt., después de la administración intravenosa.

La concentración media de didanosina en el líquido cefalorraquídeo una hora después de la infusión de la didanosina es de 21% de la concentración plasmática medida simultáneamente.

No se ha evaluado el metabolismo de la didanosina en el ser humano. Sin embargo, con base en los estudios realizados en animales, se supone que sigue las mismas vías responsables de la eliminación de las purinas endógenas.

Después de la administración oral, la vida media de eliminación es de 1.6 horas en promedio y la recuperación urinaria de didanosina es de alrededor de 20% de la dosis. La depuración renal, que equivale a aproximadamente 400 ml/minuto, esto representa en promedio 50% de la depuración total del organismo, lo que indica que, además de la filtración glomerular, la secreción tubular activa es responsable de la eliminación renal de la didanosina.

Los parámetros farmacocinéticos en el estado de equilibrio no presentan diferencias significativas con respecto a los valores obtenidos después de la primera dosis oral, lo que indica que no se produce una acumulación del producto.

Insuficiencia renal: Después de la administración oral, la farmacocinética de la didanosina se comparó entre pacientes seropositivos para el VIH con insuficiencia renal severa (pacientes que necesitaban una hemodiálisis o una diálisis peritoneal ambulatoria) y pacientes seropositivos para el VIH con una función renal normal, y entre sujetos no infectados por el VIH con grados variables de insuficiencia renal y sujetos no infectados por el VIH con una función renal normal. La biodisponibilidad absoluta no resultó afectada, pero la depuración aparente del medicamento disminuyó paralelamente a la depuración de creatinina. La vida media de eliminación fluctuó de 1.4 horas en promedio en pacientes con una función renal normal a 4.1 horas en pacientes con insuficiencia renal severa.

No se detectó la didanosina en el líquido de la diálisis peritoneal, mientras que la recuperación en el líquido de hemodiálisis representó entre 0.6 y 7.4% de la dosis, en un periodo de diálisis de 3 a 4 horas.

Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal ( 5.1 veces el límite superior normal). Las anormalidades de laboratorio que se comunicaron con mayor frecuencia en pacientes pediátricos fueron:

• Granulocitopenia (< 500/ml): Didanosina en monoterapia: 11%; combinado con zidovudina: 16% (contra 27% con la zidovudina sola).
• Aumento de la TGO (AST) (>5 veces el límite superior normal): Didanosina en monoterapia: 14%; combinado con zidovudina: 10% (contra 16% con la zidovudina sola).

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Se realizaron estudios de carcinogénesis en ratones y ratas durante 22 y 24 meses, respectivamente. No se observaron neoplasias relacionadas con el medicamento en ninguno de los grupos de ratones tratados con didanosina durante el periodo de administración ni al final del mismo.

En ratas se observaron aumentos estadísticamente significativos del número de tumores de las células granulosas en las hembras tratadas con dosis altas, fibrosarcomas subcutáneos y sarcomas histiocíticos en los machos tratados con dosis altas y hemangiomas en los machos tratados con dosis intermedias y altas. Estos aumentos se atribuyeron a la variación biológica y a otros factores tales como la mayor longevidad con la dosis alta, que influyen en la variabilidad espontánea de la frecuencia de tumores, pero no se consideraron significativos desde el punto de vista toxicológico.

Los resultados de los estudios de genotoxicidad sugieren que la didanosina no es mutagénica con dosis biológica y farmacológicamente relevantes. Con dosis significativamente elevadas in vitro, los efectos genotóxicos de la didanosina son de una magnitud similar a los observados con nucleósidos de DNA naturales.

Dosis y via de administracion:

Dosis:Debido a la disminución de la absorción en presencia de alimentos, la didanosina debe administrarse por lo menos 30 minutos antes de una comida o en ayunas (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Adultos: A continuación se presentan las dosis recomendadas de DIDASTEN^®, cuando el producto se utiliza solo o combinado con zidovudina. El medicamento debe administrarse dos veces al día, es decir, cada 12 horas. No es posible recomendar una dosis específica de DIDASTEN^®cuando se utiliza en combinación con otros agentes antirretrovirales diferentes de la zidovudina, dado que es insuficiente la experiencia clínica al respecto.

Peso inicial del paciente	DIDASTEN® Tabletas
mayor o igual que 60 kg	200 mg dos veces al día
< 60 kg	125 mg dos veces al día

Niños: La dosis recomendada se determina en función de la superficie corporal: 240 mg/m²/día (120 mg/m²dos veces al día). La frecuencia de administración debe ser de dos veces al día (cada 12 horas).

Cuando se emplea en combinación con zidovudina en pacientes pediátricos, la dosis recomendada de DIDASTEN^®es de 180 mg/m²/día (90 mg/m²dos veces al día). La experiencia clínica es insuficiente como para recomendar una dosis específica de DIDASTEN^®al utilizarse en combinación con agentes antirretrovirales diferentes de la zidovudina.

Dichas dosis recomendadas se aplican al utilizar la formulación en tabletas masticables-dispersables en pacientes pediátricos. A fin de garantizar que los pacientes tratados con tabletas de DIDASTEN^®reciban una cantidad suficiente de antiácido, adultos y niños mayores de 1 año deben recibir 2 tabletas en cada dosis.

Pueden combinarse tabletas de diferentes concentraciones para obtener la dosis recomendada; por ejemplo, para una dosis de 200 mg, deben utilizarse dos tabletas de 100 mg y para una dosis de 125 mg, deben utilizarse una tableta de 100 mg y una de 25 mg. Los pacientes pediátricos de 3 meses a 1 año deben recibir 1 tableta por dosis, lo cual aporta una cantidad suficiente de antiácido para este grupo de edad.

Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal:

Adultos: En pacientes adultos con insuficiencia renal, la dosis de DIDASTEN^®debe ajustarse para compensar la disminución de la velocidad de eliminación del medicamento (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Se recomiendan las siguientes reducciones de la dosis y/o del intervalo entre dosis, en función de la depuración de creatinina:

En caso de insuficiencia renal, la dosificación recomendada para adultos se muestra en la siguiente tabla. La dosis debe administrarse preferentemente después de la diálisis (no es necesario administrar dosis suplementarias de DIDASTEN^®tras la hemodiálisis). En niños con insuficiencia renal no existen datos suficientes para poder recomendar un ajuste de dosis específico, pero se deberá valorar la reducción de las dosis y/o aumento del intervalo entre dosis.

Depuración de creatinina	Peso paciente > 60 kg	Peso paciente < 60 kg	Frecuencia
> 60 ml/min.	200 mg	125 mg	Dos veces al día
30 a 59 ml/min.	100 mg	75 mg	Dos veces al día
10 a 29 ml/min.	150 mg	100 mg	Una vez al día
< 10 ml/min.	100 mg	75 mg	Una vez al día

* En cada toma se deben administrar 2 comprimidos de DIDASTEN^®para asegurar una toma suficiente de antiácido.

Pacientes pediátricos: Ya que la excreción urinaria también es una importante vía de eliminación de la didanosina en pacientes pediátricos, puede producirse una alteración de la depuración de la misma en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. Si bien la información es insuficiente como para recomendar un ajuste específico de la dosis de DIDASTEN^®para este grupo de pacientes, debe considerarse una disminución de la dosis y/o un aumento del intervalo entre dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática: No hay experiencia suficiente como para recomendar un ajuste específico de la dosis para pacientes con insuficiencia hepática, aunque debe considerarse una disminución de la dosis. Durante el tratamiento con DIDASTEN^®, deberán vigilarse las pruebas de funcionamiento hepático de los pacientes. DIDASTEN^®deberá suspenderse si las enzimas se elevan a niveles clínicamente significativos (ver Advertencias en Contraindicaciones). En el evento de un rápido ascenso en los niveles de aminotransferasas, deberá considerarse suspender toda terapia a base de análogos de nucleósidos (ver Precauciones).

DIDASTEN^®Tabletas amortiguadas:

Adultos: Cada dosis debe comprender dos tabletas a fin de aportar una cantidad suficiente de antiácido para evitar la degradación ácida de la didanosina por lo ácidos. Las tabletas deben masticarse.

Pacientes pediátricos: Para evitar la degradación del principio activo en el estómago, al momento de ingerir la dosis indicada, se deberá mezclar partes iguales de DIDASTEN^®ya reconstituido en agua con un antiácido líquido, tipo gel de hidróxido de aluminio y magnesio.

El médico, basado en el cuadro clínico y constitución del paciente deberá indicar la cantidad exacta y los intervalos de tiempo en que se debe tomar la mezcla de DIDASTEN^®con el antiácido, para recibir la dosis adecuada.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No existe un antídoto específico en caso de sobredosis de didanosina. La experiencia acumulada en los estudios iniciales, en los que la didanosina se administró a dosis diez veces mayores que las dosis recomendadas actualmente, indica que las complicaciones previsibles de una sobredosificación crónica son: pancreatitis, neuropatía periférica, hiperuricemia y disfunción hepática. La didanosina no se elimina con la diálisis peritoneal, aunque la hemodiálisis si permite eliminar una parte del producto. La fracción de eliminación de la didanosina durante una sesión de hemodiálisis con una duración media de 3 a 4 horas es de alrededor de 20 a 35% de la cantidad que estaba presente en el organismo al principio de la diálisis.

A tener en cuenta:

• El fármaco está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a didanosina o a cualquiera de los componentes de los comprimidos.
• No se debe tomar DIDASTEN^®cuando el paciente presente pancreatitis y se debe extremar su uso cuando existen elevaciones de los marcadores biológicos de pancreatitis o cuando se asocie con otros fármacos (por ejemplo, pentamidina) que puedan ocasionar alteración del páncreas. En general, deberá utilizarse sólo con extrema precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.
• El tratamiento con DIDASTEN^®deberá suspenderse si se observan aumentos significativos en los niveles de ácido úrico.
• También debe suspenderse el tratamiento si aparecen síntomas de neuropatía periférica.
• En niños se han observado cambios en el nervio óptico o en la retina, y se han descrito también casos aislados de despigmentación de la retina en pacientes adultos, en ambos casos se valorará la realización cada 6 meses de exámenes de la retina, o al producirse un cambio en la visión.
• Los comprimidos de DIDASTEN^®contienen fenilalanina: por ello, DIDASTEN^®sólo se considerará en pacientes con fenilcetonuria cuando ésta esté claramente indicada.
• Se desconoce si produce efectos sobre la capacidad para conducir o el manejo de maquinaria.
• En caso de embarazo debe valorarse el riesgo frente al beneficio potencial; en todo caso, debe evitarse el tratamiento con DIDASTEN^®si existe otra alternativa (La didanosina cruza la placenta por difusión pasiva y alcanza en el feto una concentración sérica de 50% de la materna). Se aconseja suspender la lactancia.

Presentaciones:

DIDASTEN^®Tabletas amortiguadas sabor menta.

Frasco con tabletas de 25 y 100 mg (60 tabletas por frasco).

Recomendaciones sobre almacenamiento:

DIDASTEN^®Tabletas amortiguadas masticables, debe conservarse a temperatura ambiente a no más de 30°C y en un lugar fresco y seco, en envases bien tapados.

Leyendas de proteccion:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento es de empleo delicado y sólo podrá ser manejado por un médico con experiencia en su indicación. Contiene aspartame.

Laboratorio y direccion:

Hecho en México por: LANDSTEINER SCIENTIFIC, S.A. de C.V.
Calle 6 Norte, Lote 14, Manzana H
Parque Industrial Toluca 2000
50200 Toluca, Edo. de México
^® Marca registrada

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Reg. Núm. 057M2004, SSA
HEAR-083300CT050209/RM2008/IPPA