Diastatrek Gel Rectal

DIASTATREK

GEL RECTAL
Anticonvulsivo

VALEANT FARMACEUTICA, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Diazepam.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada jeringa con gel contiene:

Diazepam …………. 2.5, 10 y 20 mg

Vehículo, cbp …….. 0.5, 2 y 4 ml

Indicaciones terapeuticas:

DIASTATREK* es diazepam en una formulación en gel para administración rectal, indicado para el manejo de pacientes con epilepsia refractaria en tratamiento con antiepilépticos, que requieren el uso intermitente de diazepam para el control de ataques por un incremento de la actividad convulsiva. DIASTATREK* disminuye la frecuencia y la severidad de las convulsiones.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacodinamia: Aunque se desconoce el mecanismo preciso por el cual el diazepam ejerce sus efectos anticonvulsivos, los estudios in vitro y en animales sugieren que el diazepam suprime las convulsiones mediante una interacción con los receptores tipo A del ácido ?-aminobutírico (GABAA). El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el sistema nervioso central; actúa sobre el receptor GABAA para abrir los canales membranales a iones cloruro, lo que permite su entrada al interior de las neuronas. La entrada de iones cloruro provoca un potencial inhibitorio que reduce la habilidad de las neuronas para despolarizar al umbral de potencial necesario para producir potenciales de acción. La despolarización excesiva de las neuronas está implicada en la generación y propagación de las convulsiones. Se piensa que el diazepam aumenta las acciones del GABA al provocar que el neurotransmisor inhibitorio se una con mayor fuerza al receptor GABAA.

Farmacocinética: DIASTATREK* es bien absorbido después de la administración rectal y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 1.5 horas. La biodisponibilidad absoluta de DIASTATREK* en relación con la administración inyectable de diazepam es de 90%. El volumen de distribución de DIASTATREK* es de 1 lt./kg aproximadamente. Tanto el diazepam como el desmetildiazepam, su principal metabolito, se unen ampliamente a proteínas plasmáticas (95 a 98%). El diazepam se metaboliza ampliamente en plasma, dando lugar al desmetildiazepam, principal metabolito activo, y en menor cantidad a dos metabolitos activos, 3-hidroxidiazepam y 3-hidroxi-N-diazepam. El metabolismo del diazepam ocurre primariamente en hígado mediante una desmetilación donde están involucrados los citocromos CYP2C19 y CYP3A4, una 3-hidroxilación con la participación del citocromo CYP3A4, seguido de una glucoronidación. La marcada variabilidad interindividual en el aclaramiento del diazepam se atribuye probablemente a la variabilidad de los citocromos CYP2C19 y CYP3A4. La vida media de eliminación del diazepam y el metabolito desmetildiazepam después de la administración de una dosis de 15 mg de DIASTATREK* es de 46 y 71 horas respectivamente.

Contraindicaciones:

DIASTATREK* está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al diazepam. DIASTATREK* puede ser utilizado en pacientes con glaucoma de ángulo abierto quienes estén recibiendo terapia apropiada, pero está contraindicado en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado agudo.

Precauciones generales:

El diazepam es una sustancia controlada y puede producir dependencia. Es recomendable que DIASTATREK* no se emplee más frecuentemente que cada 5 días y no más de 5 veces al mes.

DIASTATREK* debe administrarse sólo por los cuidadores de los pacientes quienes en la opinión de los médicos tratantes 1) son capaces de distinguir el grupo de convulsiones (y/o los pródromos de su inicio) en un paciente con actividad convulsiva ordinaria, 2) han sido instruidos y juzgados como competentes para administrar el tratamiento por vía rectal, 3) entienden cuales manifestaciones convulsivas pueden o no ser tratadas con DIASTATREK* y, 4) son capaces de vigilar la respuesta clínica y reconocer cuando la respuesta requiere una evaluación médica profesional inmediata.

Debido a que DIASTATREK* produce depresión del SNC, los pacientes que reciben el medicamento deben ser advertidos para evitar ocupaciones peligrosas que requieren un estado de alerta mental, como operar maquinaria, conducir un vehículo automotor o una bicicleta, hasta que hayan retornado al nivel basal de funcionamiento. Los pacientes con propensión al alcohol (como los adictos a drogas y alcohólicos) deben ser cuidadosamente vigilados cuando reciben diazepam u otros fármacos psicotrópicos, debido a la predisposición que tienen estos pacientes a la habituación y dependencia.

En pacientes con pequeño mal o variantes del pequeño mal, tratados con diazepam intravenoso, se ha precipitado un estatus epilépticos tónico. Se ha observado una depresión prolongada del SNC en neonatos tratados con diazepam. Por tanto, DIASTATREK* no se recomienda para su uso en niños menores de 6 meses de edad. DIASTATREK* debe ser empleado con precaución en pacientes ancianos debido a que se incrementa la vida media del fármaco, con la correspondiente disminución en el aclaramiento del diazepam libre. En estos casos se recomienda disminuir la dosis para reducir la posibilidad de ataxia o sobresedación.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Se ha sugerido en varios estudios un incremento en el riesgo de malformaciones congénitas asociadas al uso de benzodiazepinas. Además, existen riesgos no teratogénicos como reportes de flacidez neonatal, hipotermia y dificultades respiratorias y de la alimentación de los niños cuyas madres recibieron benzodiazepinas en una etapa avanzada del embarazo. Asimismo, los niños de madres que reciben benzodiazepinas durante el embarazo pueden manifestar síntomas de supresión durante el periodo posnatal.

El uso de DIASTATREK* en mujeres con riesgo de embarazarse, y más específicamente en aquellas embarazadas, debe considerarse sólo cuando la situación clínica justifique el riesgo para el feto. Asimismo, las pacientes deben ser advertidas de que si se embarazan durante el tratamiento o si desean embarazarse, deben comunicarlo al médico para evaluar la descontinuación del fármaco. El diazepam y sus metabolitos pueden estar presentes en la leche materna por tiempo prolongado. Por ello, se recomienda no alimentar al seno materno después de recibir tratamiento con DIASTATREK*.

Reacciones secundarias y adversas:

La mayoría de los eventos adversos observados con DIASTATREK* han sido leves y transitorios y sólo 1.4% de los casos descontinúan el tratamiento. El evento adverso más frecuentemente reportado en estudios clínicos con DIASTATREK* es somnolencia (23%). Con menor frecuencia, se ha reportado mareo, cefalea, dolor, dolor abdominal, nerviosismo, vasodilatación, diarrea, ataxia, euforia, incoordinación, asma, rinitis y erupción cutánea, los cuales han ocurrido en aproximadamente 2 a 5% de los pacientes.

La descontinuación abrupta de diazepam después de un uso crónico regular ha resultado en síntomas de supresión, con características similares a los observados con barbitúricos y alcohol (convulsiones, tremor, calambres abdominales y musculares, vómito y sudación). Los síntomas de supresión severos usualmente se limitan a aquellos pacientes que han recibido dosis excesivas por un periodo prolongado de tiempo. Generalmente, los síntomas de supresión leves se observan después de la descontinuación abrupta de benzodiazepinas tomadas en niveles terapéuticos durante varios meses.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

A pesar de que DIASTATREK* está indicado para el uso intermitente, el potencial sinérgico en el efecto depresivo del SNC cuando se usa concomitantemente con alcohol u otros fármacos depresores del SNC debe ser considerado por el médico tratante, y hacer las recomendaciones apropiadas para los pacientes y los cuidadores de los mismos. Existen fármacos que pueden potenciar la acción de diazepam, como las fenotiacinas, narcóticos, barbitúricos, inhibidores de la MAO y otros antidepresivos. El valproato puede potenciar los efectos depresores del sistema nervioso central de diazepam.

Estudios in vitro sugieren que las principales isoenzimas involucradas en el metabolismo oxidativo del diazepam son CYP2C19 y CYP3A4. Por ello, existe la posibilidad de interacción farmacológica cuando se emplea conjuntamente diazepam con fármacos que alteren a estas enzimas. Los inhibidores potenciales de CYP2C19 (cimetidina, quinidina y tranilcipromina) y de CYP3A4 (ketoconazol, troleandomicina y clotrimazol) pueden disminuir la velocidad de eliminación del diazepam, mientras que los inductores de CYP2C19 (rifampicina) y de CYP3A4 (carbamazepina, fenitoína, dexametasona y fenobarbital) pueden incrementar la velocidad de eliminación del diazepam.

No existen reportes de cuales isoenzimas puedan ser inhibidas o inducidas por el diazepam. Sin embargo, basado en el hecho de que diazepam es un sustrato para CYP2C19 y CYP3A4, es posible que el diazepam pueda interferir con el metabolismo de fármacos que son sustratos de CYP2C19 (omeprazol, propanolol e imipramina) y de CYP3A4 (ciclosporina, paclitaxel, terfenadina, teofilina y warfarina), lo que puede llevar a una potencial interacción farmacológica.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Con la administración oral o intravenosa de diazepam se ha observado, muy raramente, elevación de transaminasas y fosfatasa alcalina en la química sanguínea. Asimismo, se ha reportado alteraciones esporádicas en los resultados de las pruebas de función tiroidea y modificación de valores en sangre de ?-glutamiltranspeptidasa y glucosa. Estos efectos sobre la química sanguínea son reversibles al suspender la medicación y en la gran mayoría de los casos no significa riesgo alguno. En estudios controlados con diazepam en gel rectal o placebo, se han reportado alteraciones en la fosfatasa alcalina en 4% de los pacientes que recibieron DIASTATREK* y en 2% de los casos con placebo. No se han reportado interferencias u otras modificaciones en los resultados de las pruebas de laboratorio, con el uso de DIASTATREK* Gel rectal.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Estudios de toxicología: Se han desarrollado con la vía oral e inyectable. La DL50 del diazepam por vía oral es 720 mg/kg en ratones y 1,240 mg/kg en ratas. La administración intraperitoneal de 400 mg/kg a monos, provocó muerte al sexto día de la administración. Los reportes en la literatura con dosis de 200 mg/kg/día durante 12 semanas, sugieren que el diazepam no ocasiona toxicidad orgánica específica y no hay datos de toxicidad acumulativa.

Estudios de mutagénesis y carcinogénesis: Con base en una serie de pruebas in vitro, incluyendo la prueba de Ames y la prueba citogenética in vitro en leucocitos humanos, el diazepam no parece ser mutagénico. Tampoco se ha reportado potencial carcinogénico.

Estudios de teratogénesis: El diazepam ha demostrado ser teratogénico en especies de roedores con dosis de 100 mg/kg, aunque estas dosis corresponden a 8 veces la dosis máxima recomendada en humanos. Las malformaciones más comunes y consistentes reportadas por la administración de altas dosis tóxicas para las hembras de diazepam durante la organogénesis en estas especies, son paladar hendido y exencefalia.

Estudios sobre la reproducción y fertilidad: Los estudios de reproducción en ratas han mostrado un disminución en el números de embarazos y en el número de nacidos vivos en las camadas, cuando se administra una dosis oral de 100 mg/kg/día (aproximadamente 16 veces la dosis máxima recomendada en humanos) antes y durante el apareamiento, así como durante la gestación y la lactancia. Estos efectos pueden atribuirse a una actividad sedante prolongada, dando por resultado la ausencia de interés para el apareamiento.

Estudios sobre irritabilidad rectal: La administración rectal de diazepam en solución ha sido evaluada en ratas, sin encontrarse reacciones adversas locales o sistémicas después de la administración del fármaco mediante un catéter. El análisis macroscópico e histopatológico del tejido rectal no reportó ulceraciones, inflamación o edema significativo. En conejos, los estudios de irritabilidad rectal del diazepam en gel mostraron ausencia de irritación, inflamación o necrosis en el tejido intestinal y anal. Con base en estos resultados, se puede concluir que DIASTATREK* no provoca irritación rectal en el sitio de aplicación.

Dosis y via de administracion:

La dosis de DIASTATREK* debe ser individualizada para un máximo efecto benéfico. La dosis recomendada es 0.2 a 0.5 mg/kg dependiendo de la edad como se muestra en la tabla siguiente:

Edad (años)	Dosis recomendada
2 a 5	0.5 mg/kg
6 a 11	0.3 mg/kg
12 y mayores	0.2 mg/kg

Debido a que DIASTATREK* se presenta en unidades que pueden ajustarse para administrar dosis de 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5 y 20 mg, la dosis prescrita se obtiene al redondear hacia arriba la siguiente dosis disponible. La siguiente tabla muestra rangos de dosificación aceptables para cada dosis por categoría de edad, en forma tal que los pacientes pueden recibir entre 90 y 180% de la dosis recomendada calculada. La seguridad de esta estrategia ha sido establecida en estudios clínicos.

2 a 5 años 0.5 mg/kg		6 a 11 años 0.5 mg/kg		12 + años 0.2 mg/kg
Peso (kg)	Dosis (mg)	Peso (kg)	Dosis (mg)	Peso (kg)	Dosis (mg)
6 a 10	5	10 a 16	5	14 a 25	5
11 a 15	7.5	17 a 25	7.5	26 a 37	7.5
16 a 20	10	26 a 33	10	38 a 50	10
21 a 25	12.5	34 a 41	12.5	51 a 62	12.5
26 a 30	15	42 a 50	15	63 a 75	15
31 a 35	17.5	51 a 58	17.5	76 a 87	17.5
36 a 44	20	59 a 74	20	88 a 111	20

El sistema de administración rectal incluye un aplicador de plástico con una punta flexible disponible en dos tamaños de largo. DIASTATREK* Acudial^® jeringa de 10 mg está disponible con una punta de 4.4 cm y DIASTATREK* Acudial^® jeringa de 20 mg está disponible con una punta de 6.0 cm. DIASTATREK* 2.5 mg también está disponible con una punta de 4.4 cm.

En pacientes seniles y debilitados, se recomienda que la dosis sea ajustada hacia abajo para reducir la posibilidad de ataxia o sobresedación. La dosis prescrita de DIASTATREK* debe ser ajustada periódicamente por el médico, en consecuencia a cambios en la edad del paciente o el peso.

La dosis de DIASTATREK* 2.5 mg puede ser utilizada como dosis suplementaria parcial para pacientes quienes expulsen una porción de la primera dosis. El prescriptor puede indicar una segunda dosis que, cuando se requiere, puede administrarse 4 a 12 horas después de la primera. Se recomienda que DIASTATREK* sea empleado en no más de 5 episodios por mes y no más de un episodio cada 5 días.

DIASTATREK* no se recomienda para el uso diario crónico como agente anticonvulsivo debido al potencial para desarrollar tolerancia al diazepam. El uso diario por tiempo prolongado de diazepam puede incrementar la frecuencia y/o la severidad de las convulsiones tónico clónicas, requiriendo un incremento en la dosificación de la medicación estándar de anticonvulsivos. En estos casos, el retiro abrupto del empleo de diazepam puede asociarse con un incremento temporal en la frecuencia y/o severidad de las convulsiones.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

En estudios clínicos, dos pacientes han recibido más del doble de la dosis objetivo; ninguno de ellos presentó eventos adversos. Reportes previos de la sobredosificación con diazepam han mostrado que las manifestaciones de la sobredosificación incluyen somnolencia, confusión, coma y disminución de reflejos. En estos casos debe vigilarse la respiración, pulso y presión arterial, tal y como se hace en cualquier sobredosificación con fármacos, a pesar de que, en general, estos efectos han sido mínimos. Las medidas generales de soporte deben ser empleadas, junto con líquidos intravenosos y mantenimiento adecuado de las vías respiratorias. La hipotensión puede ser contrarestada con el empleo de levarterenol o metaraminol. La diálisis tiene un valor limitado.

El flumazenil es un antagonista específico de los receptores de benzodiazepinas; se indica para la reversión parcial o total de los efectos sedantes de las benzodiazepinas y puede ser usado en situaciones cuando se conozca o sospeche una sobredosificación por benzodiazepinas. Antes de la administración de flumazenil, deben tomarse las medidas pertinentes para asegurar una vía aérea permeable para ventilación y un acceso intravenoso. El flumazenil es un adyuvante, no sustituto, del manejo apropiado de la sobredosificación por benzodiazepinas. Los pacientes tratados con flumazenil deben ser vigilados para una resedación, depresión respiratoria y otros efectos residuales de las benzodiazepinas, durante un periodo apropiado de tiempo después del tratamiento. El médico debe estar alerta sobre un riesgo de convulsión asociado con el tratamiento con flumazenil, particularmente en aquellos pacientes que han recibido benzodiazepinas por tiempo prolongado y en casos de sobredosificación por antidepresivos tricíclicos.

Presentaciones:

DIASTATREK* es un sistema no estéril de administración rectal, prellenado con gel de diazepam. El sistema de administración rectal incluye un aplicador de plástico con una punta flexible disponible en dos tamaños de longitud, designadas por conveniencia como sistema de liberación con 10 y 20 mg.

DIASTATREK* Acudial^® está disponible en 2 presentaciones:

• Caja con dos (Twin pack) sistemas de liberación de 10 mg con puntas rectales de 4.4 cm.
• Caja con dos (Twin pack) sistemas de liberación de 20 mg con puntas rectales de 6.0 cm.

Cada twin pack contiene dos sistemas de administración rectal, dos paquetes de gelatina lubricante y las instrucciones para la administración.

El sistema de liberación de 10 mg tiene la disponibilidad para administrar dosis de 5, 7.5 y 10 mg. El sistema de liberación de 20 mg tiene la disponibilidad para administrar dosis de 10, 12.5, 15, 17.5 y 20 mg.

Además, DIASTATREK* también está disponible en: Caja con uno o dos sistemas de liberación de 2.5 mg con puntas rectales de 4.4 cm, con uno o dos paquetes de gelatina lubricante y las instrucciones para la administración.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Leyendas de proteccion:

No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y la lactancia. Su venta requiere receta médica la cual se retendrá en la farmacia. El uso prolongado, aún a dosis terapéuticas, puede ocasionar dependencia. Literatura exclusiva para médicos.

Si requiere una información más amplia, puede ser solicitada a su representante médico o directamente a la Dirección Médica de Valeant Farmacéutica, S. A. de C. V.

Laboratorio y direccion:

VALEANT FARMACEUTICA, S.A. de C.V.
Blvd. M. Avila Camacho Núm. 40, piso 20
Colonia Lomas de Chapultepec
11000 México, D.F.
Hecho en Estados Unidos de América por: DPT Laboratorios, Ltd.
Para: Valeant Pharmaceuticals Internacional
Distribuido por: Laboratorios Grossman, S.A.
^® Marca registrada

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Reg. Núm. 174M2007, SSA II
GEAR-07330021840105/R2007/IPPA