Diabestat

Cada COMPRIMIDO contiene: Pioglitazona (como clorhidrato) 30 mg
Excipientes, c.s.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA: Pioglitazona hidrocloruro es un agente antidiabético perteneciente a una nueva familia de medicamentos, conocida como glitazonas que actúa principalmente disminuyendo la resistencia a la insulina. Químicamente corresponde al (+/- 5-((4-(2-(5 ? etil ? 2 ? piridinil) etoxy)fenil)metil)-2,4) tiazolidineona. Química y farmacológicamente es diferente a la sulfonilurea, metformina o los inhibidores de la alfa-glucosidasa.
La molécula contiene un carbono asimétrico, el compuesto es sintetizado y es utilizado como mezcla racémica.
Pioglitazona es usado en el tratamiento de la diabetes tipo II (diabetes mellitus no insulino dependiente). Estudio farmacológicos indican que pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en músculos y en tejidos adiposos además de inhibir la gluconogénesis hepática.
Pioglitazona mejora el control de la glicemia al reducir los niveles circulantes de insulina. Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de pioglitazona depende de la presencia de insulina.
Pioglitazona disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado, provocando un incremento de la glucosa dependiente de insulina disponible y una disminución de la producción glucosa hepática. A diferencia de las sulfonilureas, pioglitazona no estimula la secreción de insulina. Pioglitazona es un potente y altamente selectivo agonista del gama receptor activador-proliferador peroxisoma (PPARg). Los receptores PPAR se encuentran en tejidos relacionados con la acción de la insulina como tejido adiposo, músculo esquelético e hígado. La activación de los receptores nucleares PPARg modulan la trascripción de un número de genes responsables de insulina, involucrados en el control de la glucosa y en el metabolismo de los lípidos.
En modelos de animales diabéticos, pioglitazona reduce la hiperglicemia, hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia característica de los estados de resistencia a la insulina como la diabetes tipo II. Los cambios metabólicos producidos por pioglitazona provocan un aumento de la sensibilidad en los tejidos dependientes de insulina, esto fue observado en numerosos modelos animales de resistencia a la insulina. FARMACOCINÉTICA Absorción y concentración plasmática: Las concentraciones séricas de la pioglitazona total (pioglitazona más sus metabolitos activos) permanecen elevadas 24 horas después de la administración, con tomas de una vez por día. El estado estable para las concentraciones séricas de pioglitazona y de pioglitazona total se alcanza dentro de los 7 días. En estado estable, dos metabolitos de la pioglitazona farmacológicamente activos, los metabolitos III (M-III) y IV (M-IV),alcanzan concentraciones séricas iguales o mayores que la pioglitazona. Tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo II, la pioglitazona representa aproximadamente entre un 30 y un 50% de las concentraciones séricas máximas de pioglitazona total, y entre un 20 y un 25% del área total bajo la curva concentración sérica-tiempo (ABC).
La concentración en suero máxima (Cmáx.), el ABC, y las concentraciones en suero basales (Cmín.) de la pioglitazona y la pioglitazona total aumentan en forma proporcional con dosis de 15 y 30 mg por día.
Con una toma oral en ayunas, la pioglitazona en suero se puede medir a los 30 minutos, y las concentraciones pico se observan dentro de las 2 horas. La comida hace la concentración pico tarde un poco más en alcanzar y se dé dentro de las 3 o 4 horas, pero no se altera el grado de absorción. Eliminación y metabolismo: Tras la administración de una dosis única, el volumen medio aparente de distribución para la pioglitazona es de 0,63 +/- 0,41 L/kg de peso corporal. La pioglitazona se une con otras proteínas séricas, pero con una afinidad menor. Los metabolitos M-III y M-IV también tienen una gran afinidad con la albúmina sérica (unión > 98%).
La pioglitazona se metaboliza en gran medida por hidroxilación y oxidación; los metabolitos, en parte, también se convierten en conjugados glucurónidos o sulfatos. En estado estable, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo II, la pioglitazona representa aproximadamente entre un 30 y un 50% de las concentraciones máximas totales en suero, y entre un 20 y un 25% del ABC total.
Los isomorfos más importantes del citocromo P450 que se relacionan con el metabolismo hepático de la pioglitazona son el citocromo P2C8 y el citocromo P3A4, aunque también se observan muchos otros isomorfos, entre ellos, el citocromo P1A1, que es ante todo extrahepático. In vitro, con una concentración molar igual a la pioglitazona, el ketoconazol inhibió hasta un 85% del metabolismo hepático de la pioglitazona.
No se ha realizado ningún estudio in vitro sobre humanos para investigar alguna inducción del citocromo P3A4 por parte de la pioglitazona.
Aproximadamente, entre un 15 y un 30% de la pioglitazona se recupera en la orina después de la administración oral. La eliminación renal de la pioglitazona es despreciable; la droga se elimina sobre todo como los metabolitos y sus conjugados. Se presume que la mayor parte de la dosis se libera hacia la bilis, ya sea intacta o en forma de metabolitos, y luego se excreta con la materia fecal.
Como promedio, las vidas medias séricas de la pioglitazona y la pioglitazona total van de 3 a 7 horas y de 16 a 24 horas, respectivamente.
Se calcula que el clearence aparente de la pioglitazona está entre las 5 y 7 l/hora.

INDICACIONES y USO CLÍNICO: Pioglitazona esta indicado como coadyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes tipo II (diabetes mellitus no insulino dependiente DMNID ). Está indicado para ser empleado como monoterapia o en combinación con una sulfonilurea, metformina o insulina cuando la dieta y el ejercicio más uno de estos agentes son insuficientes para el adecuado control glicémico.

CONTRAINDICACIONES
Excepto bajo circunstancias especiales, esta medicación no debe ser usada cuando los siguientes problemas médicos existan: Diabetes mellitus, tipo 1 o cetoacidosis diabética (la pioglitazona baja las concentraciones en glucosa plasmática sólo en presencia de insulina); deterioro de la función hepática (la pioglitazona no debe iniciarse en pacientes con evidencia clínica de afección hepática activa o en pacientes con un valor de alanina aminotransferasa mayor que 2,5 veces el límite superior de lo normal);hipersensibilidad al pioglitazona. El riesgo-beneficio debe considerarse cuando los siguientes problemas médicos existan: Falla coronaria congestiva (no se recomienda su uso en pacientes con estado cardiaco clase III y IV, clasificación de la Asociación Cardiaca de New York; porque la pioglitazona causa expansión del volumen plasmático). ADVERTENCIAS
? Importancia del cumplimiento de los regímenes recomendados de dieta, ejercicios y supervisión de la glucosa.
? Puede ser tomado con o sin alimentos.
? Tomar la dosis apropiada, dosis perdida tomarla tan pronto como sea posible, no duplique la dosis al día siguiente.
? Informe al médico inmediatamente si presenta los siguientes síntomas; tales como dolor abdominal, anorexia, orina oscura, fatiga, ictericia, náusea o vómito, que sugieren disfunción hepática.
? Visitas regulares al médico para chequear el progreso y supervisar la función hepática.
? No tomar otras medicaciones a menos que se hallan discutido con el médico.
? Dar consejos a los miembros de la familia para ayudar al paciente con diabetes; también consejos especiales para planear el embarazo y la anticoncepción.

PRECAUCIONES Embarazo/Reproducción: ? Fertilidad: La terapia con pioglitazona puede causar reanudación de la ovulación en pacientes premenopáusicos anovulatorios con resistencia a la insulina.
No se halló evidencia de daño de la fertilidad en ratas machos y hembras a quienes se les dio pioglitazona en dosis orales de 40 mg/kg por día (aproximadamente 9 veces la dosis oral humana máxima recomendada basada en mg/m2) a lo largo de la concepción y la gestación.
? Embarazo: No se han hecho estudios en humanos.
Se recomienda que la insulina sola sea usada durante el embarazo para mantener las concentraciones de glucosa en sangre que sean lo más cercanas posible a lo normal. Las concentraciones anormales de glucosa materna en sangre han sido asociadas con una incidencia más alta de anomalías congénitas e incremento de la morbilidad y mortalidad neonatal.
No se observó teratogenicidad en ratas tratadas con pioglitazona oral con dosis hasta de 80 mg/kg o en conejos tratados con dosis hasta de 160 mg/kg durante la organogénesis (aproximadamente 17 y 40 veces la dosis oral humana máxima recomendada basada en mg/m2, respectivamente). En ratas tratadas con pioglitazona oral a dosis hasta de 10 mg/kg y superiores (aproximadamente 2 veces la dosis oral humana máxima recomendada basada en mg/m2) durante el final de la gestación y la lactancia, se observó retardo del desarrollo posnatal.
? Lactancia: No se conoce si pioglitazona se distribuye en la leche materna. Sin embargo, se distribuye en la leche de ratas lactantes. La pioglitazona no se recomienda para usar en madres lactantes.
? Pediatría: No se han desarrollado estudios apropiados con relación a la edad en la población pediátrica. La seguridad y eficacia no han sido establecidas.
? Geriatría: Estudios controlados de placebo en aproximadamente 500 pacientes de 65 años de edad o mayores no han demostrado problemas geriátricos específicos que limitarían el uso de pioglitazona en los adultos mayores.
? Farmacogenética: No se dispone de datos farmacocinéticos entre varios grupos étnicos.

REACCIONES ADVERSAS Las que indican necesidad de atención médica: ? Incidencia más frecuente: Desórdenes dentales: incidencia 5,3%.
? Incidencia menos frecuente: Edema periférico (hinchazón de pies o miembros inferiores) incidencia 4,8% en estudios monoterápicos. Estas indicaciones necesitan de atención médica sólo si continúan o causan molestia: Dolor de cabeza: incidencia 9,1%; mialgia (dolor muscular): incidencia 5,4%; faringitis (dolor de garganta): incidencia 5,1%; sinusitis (flujo o congestión nasal): incidencia 6,3%; infección del tracto respiratorio superior (tos, fiebre, flujo o congestión nasal, dolor de garganta): incidencia 13,2%.

INTERACCIONES: Ketoconazol (el uso concurrente puede disminuir el metabolismo de pioglitazona). Anticonceptivos orales: La administración junto con un anticonceptivo oral que contenía etinilestradiol y noretindrona redujo las concentraciones plasmáticas de ambas hormonas.

No se han reportado a la fecha.

SÍNTOMAS y TRATAMIENTO DE DOSIS EXCESIVAS (SOBREDOSIS)
Efectos clínicos de la sobredosis: Durante los ensayos clínicos, un paciente tomó pioglitazona en una dosis de 120 mg por día durante 4 días seguida por 180 mg durante 7 días. El paciente no tuvo ningún síntoma clínico durante este período; sin embargo, puesto que no existe un antídoto específico el tratamiento es sintomático y de soporte.
En caso de reacciones alérgicas, administrar corticosteroides y/o antihistamínicos.
Pacientes a quienes se le confirma o sospecha la sobredosis intencional debería ser dirigido a consulta psiquiátrica.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN y DOSIS: Vía oral Dosis usual adultos: Agente antidiabético.
? Como monoterapia: oral, inicialmente 15 o 30 mg una vez al día sin considerar las comidas, si el paciente tiene una respuesta inadecuada al pioglitazona, la dosis debe ser aumentada en dosis hasta de 45 mg una vez al día.
? En combinación con insulina: oral, inicialmente 15 o 30 mg una vez al día sin considerar las comidas. Cuando se inicia el tratamiento con pioglitazona, la dosis corriente de insulina puede continuarse; sin embargo, si ocurre hipoglicemia o si la concentración de plasma sanguíneo es 100 mg/dL o menos, la dosis de insulina debe ser disminuida en 10 a 25%.
? En combinación con metformina: oral, inicialmente 15 o 30 mg una vez al día sin considerar las comidas. Cuando se inicia el tratamiento con pioglitazona, la dosis concurrente de metformina puede ser continuada. Es improbable que la dosis de metformina requiera ajustes debido a hipoglicemia.
? En combinación con una sulfonilurea: Oral, inicialmente 15 o 30 mg una vez al día sin considerar para las comidas. Cuando se inicia el tratamiento con pioglitazona, la dosis concurrente de sulfonilurea puede ser continuada; sin embargo, si ocurre hipoglicemia, la dosis de sulfonilurea debe ser disminuida. Límites usuales de prescripción para adultos: Diariamente 45 mg de pioglitazona. Dosis mayores de 30 mg una vez al día para terapia combinada no se han estudiado en ensayos clínicos. Dosis usual pediátrica: No se han establecido la seguridad y eficacia. Dosis usual geriátrica: Ver Dosis usual para adultos.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
Manténgase en lugar fresco y seco a no más de 25ºC.
Manténgase fuera del alcance de los niños.

1. Brown MN
The thiazolidinediones or ?glitazones? a treatment option for type 2 diabetes mellitus.
Med Health RI. Apr;83(4):118-20. (2000).
2. Evans AJ, Krentz AJ.
Recent developments and emerging therapies for type 2 diabetes mellitus.
Drugs RD. Aug;2(2):75 ?94 (1999).
3. Grinsell JW, Lardinois CK, Swislocki A, Gonzales R, Sare JS, Michaels JR, Starich GH.
Pioglitazone attenuates basal and postprandial insulin concnetrations and blood presure in the spontaneously hypertensive rat.
Am J Hypertens. Apr;13 (4 Pt1):370-5 (2000).
4. Hiroshin Maegawa et al.
Pioglitazone ameliorates high glucose induced desensitization of insulin receptor kinase in rat 1 fibroblast in culture.
Biochemical and biophysical research communications vol.197, Nº3,Diciembre (1993).
5. Horikyo H,Hashimoto T, Fujiwara T.
Troglitazone and emerging glitazone: new avenues for potential therapeutic benefits beyond glycemic control.
Prog Drug Res;54:191-212 (2000).
6. Jha RJ
Thiazolidinediones ? the new insulin enhancers.
Clin Exp Hypertens 1999 jan ? feb;21(1-2):157-66 (1999).
7. Joseph W. et al.
Pioglitazone increases insulin sensitivity, reduces blood glucose, Insulin, and Lipid levels, and lowers blood pressure in obese, insulin-Resistant Rhesus Monkeys.
Diabetes vol 43, February (1994).
8. Kobayashi M, Iwata M, Haruta T.
Clinical evaluation of pioglitazone.
Nippon Rinsho.Feb;58(2):395 ? 400 (2000).
9. K Ohtani, H Shimizu, y Tanaka, N Sato and M Mori.
Pioglitazone hyrochloride stimulates insulin secretion in HIT-T 15 cell by inducing Ca++2 influx.
Journal of Endocrinology ;150:107 ?111.(1996).
10. Matsuhisa M, Shi ZQ, Wan C, Lekas M, Rodgers CD,
Giacca A, Kawamori R, Vranic M.
The effect of pioglitazone on hepatic glucose uptake measured with indirect methods in alloxan ? induced diabetic drogs.
Diabetes. Feb;46(2):224-31 (1997).
11. Michael F. Hirhman et al.
Pioglitazone tratment for 7 days failed to correct the defect in glucose transport and glucose transporter translocation in obese zucker rat (fa/fa)Skeletal muscle plasma membranes.
Biochemical and Biophysical Research communications, vol.208,
Nº2,(1995).
12. Nattrass M,Bailey CJ
New agents for type 2 diabetes.
Baillieres Clin Endocrinol Metab.Jul;13(2):309 ?29 (1999).
13. Paul M.
Mechanisms and clinical effects of pioglitazone as a new agent for the tratment of type ? 2 diabetes.
Arzneimittelforschung. Oct;49(10):835-42(1999).
14. Shibata T, Matsui K, Yonemori F, Wakitani K.
Triglyceride ?lowering effect of a novel insulin ?sensitizing agent,JTT-501.
Eur Jpharmacol 1999 May 28;373(1):85-91.(1999).
15. Shibata T, Matsui K, Nagao K, Shinkai H, Yonemori F, Wakitani K.
Pharmacological profiles of a novel oral antidiabetic agent, JTT-501, an isoxazolidinedione derivative.
Eur J pharmacol 1999 jan 8;364(2-3):211-9 (1999).
16. Tadasu Ikeda and Katsumi Fujiyama.
The effect of Pioglitazone on Glucose Metabolism and Insulin Uptake in the perfused liver and Hindquarter of High- Fructose Fed Rats.
Metabolism, vol 47,Nº9(septiembre):pp1152-1155 (1998).
17. Takamura T, Ando H, Nagai Y, Yamashita H, Nohara E, Kobayashi K.
Pioglitazone prevents mice from multiple low-dose streptozotocin-induced onsulitis and doabetes.
Diabetes Res Clin Pract 1999 May;44(2):107-14.(1999).
18. Tang Y, Osawa H, Onuma H, Nishimiya T, Ochi M, Makino H.
Improvement in insulin resistence and the restoration of reduced phosphodiesterase 3B gene expression by pioglitazone in adipose tissue of obese diabetic KKAy mice.
Diabetes Sep;48(9):1830-5.(1999).
19. Tatsuo Ishizuka, Atomi Itaya et al.
Differential effect of the Antidiabetic Thiazolidinediones Troglitazone and Pioglitazone on Human Platelet Aggregation Mechanism.
Diabetes, Vol 47, Septiembre (1998).
20. Teruhiko Shimokawa et al.
In vivo effects of Pioglitazone on Uncoupling protein ? and ? 3 mRNA levels in Skeletal Muscle of hyperglycemic KK mice.
Biochemical and biophysical research communications 251, 374-378 (1998).
21. Wang M, Wise SC, Leff T, Su TZ
Troglitazone, an antidiabetic agent, inhibits cholesterol biosynthesis through a mechanism independent of peroxisome proliferator ? activated receptor ?gamma.
Diabetes Feb;48(2):254-60.(1999).
22. Yan Tang et al.
Improvement in Insulin Resistance and the restoration of reduced phosphodiesteraSE 3B gene expression by Pioglitazone in adipose tissue of obese diabetic KK ay micee.
Diabetes, vol 48, septiembre (1999).
23. Yutaka Kiyota et al.
Studies on the metabolism of the new antidiabetic agent Pioglitazone.
Arzneim- Forsch/Drug Res 47(I),Nrº1(1997)3 mRNA levels in Skeletal Muscle of hyperglycemic KK mice.
Biochemical and biophysical research communications 251, 374-378 (1998). ABL PHARMA PERÚ S.A.C.
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