Criam Solucion

CRIAM

SOLUCION
Tratamiento de la epilepsia, el trastorno bipolar y la migraña

PSICOFARMA, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Valproato de magnesio.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada 100 ml de solución contienen:

Valproato de magnesio ……. 20 g

Vehículo, cbp ………………. 100 ml

Indicaciones terapeuticas:

Anticonvulsivante: CRIAM^® Solución contiene valproato de magnesio, un fármaco antiepiléptico cuya característica esencial es poseer el más amplio espectro de acción anticonvulsivante. CRIAM^® Solución puede emplearse solo o combinado con otros antiepilépticos, en el control de las crisis generalizadas como la epilepsia tónico clónica generalizada, crisis de ausencias simples y complejas, epilepsia mioclónica, especialmente en niños cuya sintomatología es resistente a otros anticonvulsivos, epilepsias tónicas, epilepsias atónicas espasmos infantiles. Así como también en crisis parciales simples y complejas secundariamente generalizadas. CRIAM^® Solución también es útil en el control de otros síndromes epilépticos como la epilepsia de Janz, síndrome de Lennox-Gastaut y síndrome de West. CRIAM^® es empleado en pacientes con trastorno por déficit de atención con o sin hiperactividad (TDA/H) para el control de las conductas agresivas. CRIAM^® está indicado también para tratar las crisis convulsivas febriles atípicas.

CRIAM^® además es útil en el tratamiento profiláctico de la cefalea migrañosa, para el tratamiento de los episodios de manía, asociados al trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor, trastornos de ansiedad como el estrés postraumático y en el trastorno obsesivo compulsivo; además puede emplearse en el tratamiento de la abstinencia y dependencia de sustancias, trastornos psicóticos, discinesia tardía, en los trastornos de conducta de los pacientes con demencia, traumatismo craneoencefálico, retraso mental, trastornos de personalidad asociados con ansiedad, agresividad, irritabilidad y agitación.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacocinética:

Absorción: El valproato de magnesio se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su absorción lleva 30 minutos a una hora tratándose de tableta o de solución, pero la gragea con capa entérica se lleva más tiempo (2 a 8 horas) en absorberse. La biodisponibilidad del valproato es cerca de 100%.

Los niveles sanguíneos pico se obtienen en 1 a 2 horas, tratándose de tabletas normales y de 3 a 12 horas, en las grageas con capa entérica, después de su administración.

Después de una dosis única los niveles séricos máximos de valproato (expresados en mcg/ml) corresponden a 6 ó 7 veces la dosis ingerida (expresada en mg/kg). En pacientes en los cuales se administro valproato asociado a otros anticonvulsionantes, los niveles séricos máximos se obtienen más rápidamente que en voluntarios sanos. Se han observado algunas variaciones circadianas en los niveles sanguíneos del valproato, que pueden explicarse por la existencia de una circulación enterohepática del medicamento.

Distribución: La distribución del valproato se limita primeramente a líquido extracelular y a la circulación. La penetración a los tejidos es muy limitada. El volumen aparente de distribución del valproato es entre 0.1 y 0.4 lt./kg. El líquido cefalorraquídeo en el hombre contiene niveles de valproato similares a los niveles de valproato hemáticos, mientras que los niveles en tejido cerebral varían entre 6.8 y 27.9% de los niveles plasmáticos.

La vida media encontrada del valproato es de entre 8 y 15 horas, aunque hay estudios en los que se le encuentra una vida media de 15 y 17 horas. La vida media puede variar con la edad y sobre todo se reduce en aquellos pacientes que están recibiendo más de un medicamento. El valproato disminuye de la sangre de una manera biexponencial indicando un modelo de dos compartimentos farmacocinéticos. La vida media terminal parece ser de 15 a 17 horas y es independiente de la dosis administrada. Sin embargo, la farmacocinética de la primera fase de eliminación es dependiente de la dosis. La vida media de esta fase es más corta para dosis altas de valproato que para dosis bajas.

Se ha encontrado que el valproato se une en cerca de 90% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La fracción unida a ? y ?-globulinas es pequeña. El valproato se une a dos sitios de saturación de proteínas, uno de afinidad alta y otro de afinidad baja. La unión a las proteínas del valproato se traduce en una retención del medicamento por más tiempo y su inactivación temporal. Solamente el valproato libre tiene actividad farmacológica, puesto que solamente la forma libre se difunde en el cerebro.

Ciertos factores pueden influir el porcentaje de desunión del medicamento, como la presencia de niveles reducidos de albúmina en la sangre, lo que ocurre por ejemplo en los recién nacidos con insuficiencia hepática. Es recomendable llevar a cabo un análisis de niveles de albúmina sanguínea antes de comenzar el tratamiento antiepiléptico con valproato. El valproato puede ser desplazado de su unión a proteínas por sustancias competitivas de los mismos sitios como sucede con ácidos grasos, bilirrubina, ácido úrico y algunos medicamentos como la aspirina, clofibrato y fenilbutazona, así como por algunos medicamentos principalmente anticonvulsivantes como la difenilhidantoína.

Metabolismo: El ácido valproico es un ácido graso que se ve influido en su metabolismo por varios factores como la edad, la dieta, la posología y la presencia de otros medicamentos. Su biotransformación se realiza como en la mayoría de los fármacos, en el hepatocito después de reabsorberse en el túbulo renal. Luego siguen dos fases: la primera es la oxidación, por lo cual su estructura se hace más polar e hidrosoluble y después viene la segunda fase que consiste en glucuronidación.

La oxidación se efectúa en las mitocondrias. Cuando la dosis es baja (5 mg/kg/día) se realiza la ?-oxidación; la w-oxidación son vías alternativas de menor importancia. Se conocen varios metabolitos (diecisiete) del ácido valproico que han sido identificados por cromatografía de gas-líquido y por espectrometría de masa. Los principales son el valproato de glucurónido, el ácido-2-propil-2-pentanoico y 2-propil-3-exo-pentanoico, que tiene actividad equivalente a 15% de la del ácido valproico.

La glucuronidación es la principal vía metabólica del valproato. Se realiza en el retículo endoplásmico. Una vez conjugado se excreta rápidamente por la orina.

Eliminación: Es metabolizado casi por completo antes de su excreción solamente 1 a 3% de la dosis administrada se encuentra inalterada en la orina, cerca de 70% de la dosis administrada se elimina por esta vía.

Farmacodinamia: Estudios recientes han demostrado que el valproato es más eficaz cuando se administra bajo la forma magnésica que como sódica o ácida y presenta menos efectos secundarios.

El ión magnesio produce acciones importantes sobre el sistema nervioso central, por lo que al ser adicionado al acido valproico y formar el valproato de magnesio, se obtienen resultados que optimizan los efectos del acido valproico al actuar sobre la excitabilidad de la membrana neuronal como son: Atraviesa mejor la barrera hematoencefálica, No interfiere en el intercambiador Na⁺/K⁺, a diferencia del valproato de sodio y facilita la modulación de la conductancia potásica por el componente activo del medicamento.

En el tratamiento de la epilepsia el valproato de magnesio CRIAM^® está considerado como un antiepiléptico mayor, es decir, tiene un espectro antiepiléptico amplio que permite su utilización para el tratamiento de crisis generalizadas y crisis parciales.

El valproato de magnesio ha mostrado, a través de su empleo, un efecto ansiolítico debido a su acción gabaérgica. Refuerza la actividad de otros antiepilépticos, como el fenobarbital la carbamazepina y la difenilhidantoína sin potenciar su efecto hipnótico.

El valproato de magnesio actúa sobre la neurona de un modo directo al Incrementar y reforzar el efecto inhibitorio del GABA a través de un aumento de la síntesis o una disminución de la degradación de este neurotransmisor:

El GABA es un neurotransmisor central con actividad inhibidora, por lo que el total de las acciones farmacológicas de CRIAM^® en los pacientes con epilepsia van dirigidas a lograr una disminución neta del umbral convulsivo. Existe una considerable evidencia de los múltiples y complejos mecanismos farmacológicos de acción que ofrece el valproato de magnesio mismos que pueden ser de importancia al intervenir en los procesos fisiopatológicos de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos:

Aumenta los niveles GABA en el cerebro por medio de la acción inhibidora del valproato de magnesio sobre las enzimas que degradan al neurotransmisor: la GABA transaminasa y la semi aldehído succínico deshidrogenasa.

Activa la glutamato descarboxilasa, enzima encargada de la síntesis de GABA a partir de ácido glutámico.

Potencializa la acción inhibitoria del GABA al actuar en sus receptores postsinápticos.

Disminuye los niveles de aspartato cerebral con aumento de GABA protegiendo al paciente contra crisis audiógenas.

Disminuye la neurotransmisión excitatoria, reduciendo la transmisión mediada por aminoácidos excitatorios como aspartato, glutamato y el ácido ?-hidroxibutírico.

Atenúa la excitación neuronal mediada por la activación de los receptores NMDA del glutamato.

Inhibe y reduce la conductancia los canales de Ca⁺⁺ tipo T en las neuronas del tálamo.

Interactúa con el paso iónico transmembrana, modificando el potencial de reposo de la membrana neuronal, alterando sus patrones de excitación y/o refractariedad al estabilizar la conductancia de los canales de sodio/potasio modulando la bomba sodio-potasio.

El valproato mejora el metabolismo cerebral al favorecer la expresión de protectores tróficos como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y proteínas antiapoptóticas como BCL-2, bloqueando la presencia de factores atróficos como la glucógeno quininógeno sintetasa 3 ? (GSK-3?), una quininasa cuya sobreexpresión potencia determinados procesos apoptóticos obteniéndose en consecuencia una mejoría en la fisiología, metabolismo y plasticidad neuronal (neurogénesis).

El mecanismo exacto de acción por el cual valproato actúa como profiláctico de la migraña aún no está bien establecido. El efecto GABA-érgico y su acción sobre los receptores GABA, incluyendo aquéllos del rafe dorsal, provoca una disminución de la descarga de las neuronas serotoninérgicas, previniendo posiblemente la vasodilatación observada en las crisis de migraña. Los efectos en la profilaxis de la migraña también pudieran estar relacionados con la reducción de la hiperexcitabilidad ocasionada por glutamato. Estudios recientes han demostrado que existe disminución de magnesio en plasma, saliva y eritrocitos en pacientes con migraña. Esta disminución del ion Mg juega un papel importante en los mecanismos fisiopatológicos, induciendo las crisis migrañosas por depresión de la onda de propagación cortical, disminución de la neurotransmisión central e hiperagregación.

Contraindicaciones:

La asociación con otros antiepilépticos requerirá ajustar las dosis de cada uno de los medicamentos empleados para evitar la aparición de efectos indeseables. En caso de asociarse con fenobarbital, la dosis del barbitúrico no debe exceder de 200 mg/día por que el valproato de magnesio (CRIAM^®) potencializa la acción del barbitúrico.

Idiosincrasia al valproato de magnesio. No deberá administrarse en pacientes con enfermedad o disfunción hepática, así como tampoco durante el primer trimestre del embarazo.

El ácido valproico se une fuertemente a las proteínas, por lo que puede desplazar a otros fármacos que tienen la misma propiedad y deberá tomarse en cuenta en pacientes con alteraciones hepáticas, hematológicas y en diabéticos.

Cuando se administre concomitantemente con fenobarbital, deberá reducirse la dosis de este último por la potenciación que sufre su efecto con el ácido valproico.

En vista de que se han reportado algunos casos de hepatotoxicidad, se sugiere practicar pruebas de función hepática antes del tratamiento y dos meses después de que éste se establezca.

Precauciones generales:

Se sugiere realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento y dos meses después de que éste se establezca. La dosis del medicamento deberá reducirse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, ya sea sospechada o aparente.

Los niños menores de dos años que tienen mayor probabilidad de desarrollar hepatotoxicidad fatal, son aquéllos con terapia anticonvulsivante múltiple, enfermedad congénita metabólica, enfermedad convulsiva severa asociada a retraso mental y aquéllos con enfermedad cerebral orgánica, por lo que deberá usarse con extrema precaución en este tipo de pacientes, tanto en monoterapia como en terapia asociada.

La incidencia de hepatotoxicidad usualmente se han observado durante los primeros seis meses de tratamiento y disminuye considerablemente con la edad.

La hepatotoxicidad fatal o severa puede ser precedida por síntomas no específicos, como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómito.

Se deben realizar pruebas de función hepática antes de la terapia y posteriormente a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de descontinuarse el medicamento, por lo que el valproato no ha sido la causa.

Se han reportado casos de pancreatitis en niños y adultos que han recibido valproato. En algunos de los casos se han descrito hemorragias, con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte.

Los pacientes y familiares deben ser advertidos acerca de la aparición de dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia como síntomas de pancreatitis, lo cual requiere una pronta evaluación médica. Si se diagnostica pancreatitis, el valproato debe ser descontinuado.

La administración conjunta de valproato de magnesio con otros anticonvulsionantes en pacientes, puede producir niveles séricos máximos más rápidamente que en voluntarios sanos.

La administración conjunta durante el embarazo de valproato de magnesio y fenitoína, puede aumentar la incidencia de malformaciones congénitas descritas en el síndrome fetohidantoína: paladar hendido, labio leporino, malformaciones cardiacas, hipoplasia digital y displasia de uñas.

Si se agrega valproato de magnesio a la carbamazepina, se ha observado sedación, diplopía y somnolencia. Efectos transitorios que se eliminan reduciendo o quitando la carbamazepina de su ligadura a las proteínas, por parte del valproato de magnesio.

Así mismo en algunos pacientes epilépticos puede ocurrir una pérdida del control de las crisis debido a que la vida media se acorta (seis a ocho horas) en los pacientes tratados simultáneamente con otros agentes antiepilépticos tradicionales, por lo cual los pacientes deben ser vigilados estrechamente por la posible aparición de manifestaciones clínicas del padecimiento.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

No deberá usarse durante el embarazo.

Reacciones secundarias y adversas:

Los efectos adversos se deben al ácido valproico y no al magnesio, por lo que son comparables a los observados con el empleo de ácido valproico o valproato sódico. Como el fármaco frecuentemente se combina con otros anticonvulsivantes, difícilmente es posible determinar el origen de algunas reacciones secundarias.

Comunes (> 5%):

• Gastrointestinales: se presentan generalmente al inicio del tratamiento y, rara vez, requieren la suspensión del tratamiento: náusea, vómito, diarrea, cólico abdominal, constipación, anorexia, pérdida o aumento de peso y incremento del apetito.
• Sistema nervioso central: sedación (más común en tratamiento combinado).

Rara vez (> 1%):

• Sistema nervioso central: ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, temblor, disartria, mareo e incoordinación.
• Dermatológicos: (>5%): Pérdida transitoria del cabello, rash cutáneo, fotosensibilidad, prurito (< 1%) eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson.
• Psiquiátricas: (> 5%): depresión, agresividad, psicosis, hiperactividad.

Hepáticas: Elevaciones menores de las transaminasas (relacionadas con la dosis):

• TGO, TGP y DHL. (< 1%) pueden presentarse alteraciones en las pruebas de laboratorio que incluyen aumento de las bilirrubinas y cambios anormales en otras pruebas de función hepática.
• Hematológicas: trombocitopenia, alteración de la agregación plaquetaria, aumento en el tiempo de sangrado, petequias, hematomas, hemorragias, linfocitosis, hipofibrinogenemia; leucopenia, eosinofilia, anemia y supresión de la médula ósea.
• Endocrinas: Ciclos menstruales irregulares, amenorrea secundaria, pruebas de funcionamiento tiroideo anormales, hinchazón de la glándula parótida, galactorrea.
• Metabólicas: hiperamonemia (elevación de las cifras de amonio), hiponatremia, hiperglicinemia.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

• Acido acetilsalicílico: Precaución al coadministrar en pacientes pediátricos, la unión a proteínas y el metabolismo del valproato puede disminuir y su fracción libre aumentar.
• Clofibrato: Valproato de magnesio puede ser desplazado por competencia de su unión a proteínas
• Clorpromacina: La vida media puede aumentar; el aclaramiento renal puede disminuir.
• Cimetidina: La vida media pueden aumentar; el aclaramiento renal puede disminuir.
• Eritromicina: Eritromicina puede incrementar las concentraciones plasmáticas valproato, produciendo toxicidad.
• Rifampicina: Rifampicina puede aumentar el aclaramiento oral de valproato.
• Carbamazepina: Cambio en la concentración de CBZ o disminución del valproato de Mg. Se puede perder el control de las crisis.
• Clonazepam: Puede inducirse crisis de tipo ausencia.
• Depresores del SNC: Su empleo concomitante puede aumentar los efectos sobre el SNC.
• Diazepam: Valproato inhibe el metabolismo y desplaza al diazepam de su unión a proteínas plasmáticas.
• Etosuximida: Valproato inhibe al metabolismo de etosuximida produciendo un descenso hasta de 53% de su nivel sérico.
• Lamotrigina: La concentración plasmática del valproato de Mg ácido pueden disminuir y aumentar los niveles de lamotrigina.
• Fenobarbital: El valproato de Mg inhibe el metabolismo del fenobarbital, potencializando el efecto anticonvulsionante del fenobarbital, por lo cual debe reducirse la dosis del valproato de magnesio o fenobarbital hasta lograr el control de una crisis. Así mismo el fenobarbital puede aumentar el aclaramiento de valproato, disminuyendo su acción terapéutica.
• Fenitoína: Valproato aumenta el efecto y la fracción libre de fenitoína incrementando el metabolismo del valproato de Mg y disminuyendo su efecto terapéutico debido a esto pueden presentarse efectos tóxicos que son debidos no al valproato de magnesio sino a la fenitoína.
• Warfarina: Valproato inhibe su metabolismo produciendo disminución de su nivel sérico.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Se presenta hiperamonemia (no importante debido al beneficio que se recibe con el tratamiento del ácido valproico).

Pueden presentarse alteraciones en la coagulación, principalmente trombocitopenia. Se observa una elevación de transaminasa glutamicooxalacética y glutamicopirúvica.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

El valproato de magnesio puede producir teratogenicidad, incrementa la aparición de defectos del tubo neural (riesgo de espina bífida 1 a 2%) en el feto en madres que reciben el fármaco durante el primer trimestre. Este riesgo es similar a aquél de mujeres no epilépticas que tuvieron hijos con defectos del tubo neural (anencefalia y espina bífida). Solamente se deberán administrar medicamentos antiepilépticos en mujeres en edad reproductiva cuando claramente sean esenciales en el manejo de sus crisis; aun crisis mínimas pueden representar un daño al embrión o feto en desarrollo.

Carcinogénesis: En estudios en animales, se ha encontrado un aumento en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos y adenomas pulmonares benignos en roedores masculinos a los que se administró hasta tres veces la dosis humana durante dos años. El significado de estos hallazgos para los humanos es desconocido.

No existen reportes que señalen algún efecto del valproato de magnesio sobre la fertilidad.

Dosis y via de administracion:

Oral.

Cada ml de CRIAM^® Solución contiene 200 mg de valproato de magnesio:

0.25 ml = 10 gotas = 50 mg; 0.5 ml= 20 gotas = 100 mg; 1 ml = 40 gotas= 200 mg.

La dosis recomendada en niños preescolares y hasta los 4 años es de 10 a 15 mg/kg/día aumentando semanalmente 10 mg/kg/día hasta controlar las convulsiones o cuando aparezcan efectos secundarios que impidan mayores aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día, no rebasar de 1,200 mg diarios. Con las dosis recomendadas, para el manejo de la epilepsia, se mantiene los niveles séricos del fármaco dentro del rango terapéutico (50 a 100 µg/ml). Se recomienda el monitoreo semestral de las funciones hepáticas y renal.

En niños con migraña no se ha ensayado el tratamiento profiláctico con valproato de magnesio, por lo que no se recomienda. Ante tal situación, las formas farmacéuticas líquidas serían útiles para pacientes adultos con dificultad para deglutir sólidos orales. Conviene iniciar el tratamiento con 1,000 mg al día, repartidos en dos a tres tomas e ir incrementando esta dosis de acuerdo la respuesta terapéutica. En caso de que durante el tratamiento aparezcan cuadros agudos de migraña, deberá indicar al paciente el tratamiento con CRIAM^®. Con las dosis recomendadas, para el manejo de la epilepsia, y de la pofilaxis de la migraña mantienen los niveles séricos del fármaco dentro del rango terapéutico (50 a 100 µg/ml).

En episodios de manía se recomienda una dosis inicial de 750 mg diariamente en dosis divididas. La dosis debe ser aumentada tan rápido como sea posible para alcanzar la menor dosis terapéutica que produzca el efecto clínico deseado o el rango deseado de las concentraciones plasmaticas (50 a 100 µg/ml).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

La DL50 del se ha calculado de 1,000 a 2,000 mg/kg. Esto sugiere que deberían tomarse demasiadas tabletas y aún así no se llegaría hasta la DL50, Cuando, por cualquier razón se excede la ingesta del valproato de magnesio, muy por arriba de la dosis prescrita, pueden presentarse molestias gastrointestinales y depresión del SNC manifestadas como temblor, debilidad, ataxia, pérdida del reflejo extensor y sueño. Pudiera presentarse degeneración grasa hepática en aquellas personas con algún padecimiento preexistente.

Cuando se administra valproato de magnesio con algún otro fármaco, los signos tóxicos dependerán del grado de afinidad a las proteínas del otro medicamento. Así por ejemplo, en caso de sobredosis del valproato de magnesio (36 g) tomado con fenobarbital (1 g) y fenitoina (300 mg) se ha reportado coma.

Tratamiento: Valproato se absorbe muy rápidamente; la eficacia del lavado gástrico varía dependiendo del tiempo de ingesta y el momento del lavado. Utilizar medidas generales de soporte y mantener cuidadosamente una excreción urinaria adecuada. Se han utilizado hemodiálisis y hemoperfusión. Naloxona ha revertido los efectos depresores sobre el SNC. Pudiera en teoría hacer reversibles los efectos anticonvulsivos; actuar con precaución.

Presentaciones:

Caja con frasco 40 ml (200 mg/ml) y gotero.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese el frasco bien cerrado a temperatura no mayor de 30°C.

Leyendas de proteccion:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Si se administra junto con fenobarbital, deberá reducirse la dosis de este último. En pacientes diabéticos puede dar falsas positivas para las cetonas. Deberá usarse con precaución en pacientes que estén utilizando anticoagulantes. Debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Laboratorio y direccion:

Hecho en México por: PSICOFARMA, S.A. de C.V.
Calz. de Tlalpan Núm. 4369
Colonia Toriello Guerra
14050 México, D.F.
^® Marca registrada

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Reg. Núm. 604M2002, SSA IV