Coumadin Solucion Inyectable

Para qué sirve Coumadin Solucion Inyectable , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

COUMADIN

SOLUCION INYECTABLE
Anticoagulante

BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MEXICO, S. de R.L. de C.V. (DIVISION BRISTOL)

Denominacion generica:

Warfarina sódica.

Forma farmaceutica y formulacion:

El frasco ámpula con liofilizado contiene:

Warfarina sódica …….. 5.4 mg

Excipiente, cbp

Una vez reconstituido con 2.7 ml de agua inyectable:

Cada ml contiene:

Warfarina sódica …….. 2 mg

Vehículo, cbp

Indicaciones terapeuticas:

  • Anticoagulante.
  • COUMADIN* está indicado para la profilaxis y/o el tratamiento de la trombosis venosa y su extensión y para el embolismo pulmonar.
  • COUMADIN* está indicado para la profilaxis y/o el tratamiento de las complicaciones tromboembólicas asociadas con la fibrilación auricular y/o el reemplazo de las válvulas cardiacas.
  • COUMADIN* está indicado para reducir el riesgo de muerte, el infarto del miocardio recurrente y los eventos tromboembólicos como el evento vascular cerebral o la embolización sistémica después del infarto del miocardio.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacología clínica: COUMADIN* y otros anticoagulantes cumarínicos actúan inhibiendo la síntesis de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K que incluyen a los factores II, VII, IX y X y las proteínas anticoagulantes C y S. La vida media de estos factores de la coagulación es las siguiente: Factor II-60 horas, factor VII 4 a 6 horas, factor IX – 24 horas y factor X 48 a 72 horas. La vida media de las proteínas C y S es aproximadamente de 8 y 30 horas respectivamente. El efecto resultante in vivo es una depresión secuencial de la actividad de los factores VII, IX, X y II. La vitamina K es un cofactor esencial para la síntesis post ribosomal de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K. La vitamina promueve la biosíntesis de los residuos del ácido ?-carboxiglutámico en las proteínas que son esenciales para la actividad biológica. Se considera que la warfarina interfiere en la síntesis de los factores de la coagulación inhibiendo la regeneración de la vitamina K1 epóxido. El grado de inhibición depende de la dosis administrada. Las dosis terapéuticas de warfarina disminuyen la cantidad total de la forma activa de cada uno de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K elaborados en el hígado, aproximadamente en 30 a 50%.

Un efecto anticoagulante ocurre generalmente dentro de las 24 horas que siguen a la administración del fármaco. Sin embargo el efecto anticoagulante pico se puede retardar 72 a 96 horas. La duración del efecto de una sola dosis de warfarina racémica es de 2 a 5 días. El efecto de COUMADIN* se puede hacer más pronunciado cuando se superponen los efectos de las dosis diarias de mantenimiento. Los anticoagulantes no tienen un efecto directo sobre un trombo establecido y tampoco revierten el daño isquémico del tejido. Sin embargo una vez que se forma un trombo, el objetivo del tratamiento anticoagulante es prevenir la extensión del mismo y prevenir las complicaciones tromboembólicas que pueden causar secuelas graves y posiblemente fatales.

Farmacocinética: COUMADIN* es una mezcla racémica de los enantiómeros R y S. El enantiómero S, exhibe una actividad anticoagulante 2 a 5 veces mayor que el enantiómero R en humanos, pero generalmente tiene una depuración más rápida.

Absorción: Básicamente COUMADIN* se absorbe por completo después de la administración oral y generalmente la concentración pico se alcanza dentro de las primeras 4 horas.

Distribución: No hay diferencias en los volúmenes aparentes de distribución después de la administración oral o intravenosa de dosis únicas de la solución de warfarina. La warfarina se reparte en un volumen aparente de distribución relativamente pequeño, alrededor de 0.14 lt./kg. Se observa una fase de distribución de 6 a 12 horas de duración después de la administración intravenosa rápida o de la administración oral de una solución acuosa. Utilizando un modelo de un compartimiento y asumiendo una biodisponibilidad completa, las estimaciones de los volúmenes de distribución de la warfarina R y S son similares entre sí y al racemato. Las concentraciones en el plasma fetal se aproximan a los valores maternos pero la warfarina no se ha encontrado en la leche humana (ver Advertencias – Lactancia). Aproximadamente 99% del medicamento está ligado a las proteínas del plasma.

Metabolismo: La eliminación de la warfarina se efectúa casi por completo mediante el metabolismo. COUMADIN* es metabolizado estéreoselectivamente por las enzimas microsomales hepáticas (citocromo P450) que inactivan los metabolitos hidroxilados (ruta predominante) y mediante la reductasa para reducir los metabolitos (alcoholes de warfarina). Los alcoholes de warfarina tienen mínima actividad anticoagulante. Los metabolitos son excretados principalmente en la orina y en una menor cantidad en la bilis. Los metabolitos de warfarina que se han identificado incluyen la dehidrowarfarina, dos alcoholes diasteroisómeros, y la 4-,6-,7-,8- y 10-hidroxiwarfarina. Las isoenzimas del citocromo P450 que intervienen en el metabolismo de la warfarina incluyen la 2C>9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 y 3A4. Es probable que la 2C9 sea la forma principal del P450 del hígado humano que modula la actividad anticoagulante in vivo de la warfarina.

Excreción: La vida media terminal de la warfarina después de una sola dosis es de una semana aproximadamente; sin embargo la vida media real de la warfarina después de una sola dosis varía de 20 a 60 horas, con una media alrededor de 40 horas. Por lo general la depuración de la warfarina R es la mitad de la de la warfarina S, por lo tanto como los volúmenes de distribución son similares, la vida media de la warfarina R es más larga que la de la warfarina S. La vida media de la warfarina R varía de 37 a 89 horas, mientras que la de la warfarina S varía de 21 a 43 horas. Los estudios con el fármaco radiomarcado han demostrado que hasta 92% de la dosis administrada por vía oral se recupera en la orina. Muy poca warfarina se excreta sin cambio en la orina. La excreción urinaria es en forma de metabolitos.

Pacientes especiales: en edad avanzada: Los pacientes de 60 años o mayores parecen exhibir una respuesta del tiempo de protrombina (TP)/Relación Normalizada Internacional (INR) mayor de la esperada a los efectos anticoagulantes de la warfarina. Se desconoce la causa del incremento de la sensibilidad a los efectos anticoagulantes de la warfarina en este grupo de edad. Este efecto anticoagulante aumentado de la warfarina puede deberse a una combinación de factores farmacocinéticos y farmacodinámicos. Es posible que la depuración de la warfarina racémica no se modifique ni se reduzca con el incremento de la edad. Hay información limitada que sugiere que no hay diferencia en la depuración de la warfarina S en los ancianos versus los sujetos jóvenes. Sin embargo puede haber una ligera disminución de la depuración de la warfarina R en los ancianos comparados con los jóvenes. Por consiguiente a medida que se incrementa la edad del paciente usualmente se requiere una dosis menor para producir un nivel de anticoagulación terapéutico.

Pacientes especiales:

Asiáticos: Estos pacientes pueden requerir dosis iniciales y de mantenimiento menores de warfarina. En un estudio no controlado efectuado en 151 pacientes Chinos externos se reportó una media de los requerimientos diarios de warfarina de 3.3 ± 1.4 mg para conseguir un INR de 2 a 2.5. Esos pacientes fueron estabilizados con warfarina por diferentes indicaciones La edad del paciente fue el determinante más importante del requerimiento de warfarina en los pacientes Chinos que tienen un requerimiento progresivamente menor de warfarina con el incremento de la edad.

Pacientes con insuficiencia renal: La depuración renal se considera un determinante menor de la respuesta anticoagulante a la warfarina. No es necesario ajustar la dosis de warfarina en los pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática puede potenciar la respuesta a la warfarina mediante el deterioro de la síntesis de los factores de coagulación y la disminución del metabolismo de la warfarina.

La administración de COUMADIN* (warfarina sódica) por vía intravenosa (IV) proporciona al paciente la misma concentración que una dosis oral igual, pero la concentración máxima en plasma se alcanzará más rápido. Sin embargo el efecto anticoagulante completo de una dosis de warfarina puede no conseguirse hasta 72 a 96 horas después de dar la dosis, lo cual indica que la administración IV de COUMADIN* no proporciona un efecto biológico aumentado o un comienzo más rápido del efecto.

Contraindicaciones:

La anticoagulación está contraindicada en cualquier padecimiento físico localizado o general o circunstancia personal en los cuales el riesgo de hemorragia es mayor que los beneficios clínicos potenciales de la anticoagulación, tales como:

  • Embarazo: Véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia (Categoría X del embarazo).
  • Tendencia hemorrágica o discrasias sanguíneas.
  • Intervención quirúrgica reciente o prevista de: (1) sistema nervioso central; (2) ocular; (3) por traumatismos que causan grandes superficies abiertas.
  • Tendencia hemorrágica asociada con úlcera activa o sangrado del: (1) tracto gastrointestinal, genitourinario, o respiratorio: (2) hemorragia vascular cerebral; (3) aneurisma cerebral, aneurisma disecante de la aorta; (4) pericarditis y derrame pericárdico; (5) endocarditis bacteriana.
  • Amenaza de aborto, eclampsia y pre-eclampsia.
  • Instalaciones de laboratorio inadecuadas.
  • Pacientes seniles no vigilados, alcohólicos o con enfermedades mentales o que no cooperan para su manejo.
  • Punción lumbar u otro procedimiento diagnóstico o terapéutico que puede producir sangrado no controlable.
  • Otros: Bloqueo anestésico regional, anestesia por bloqueo lumbar, hipertensión maligna o hipersensibilidad a la warfarina o a alguno de los componentes del producto.

Precauciones generales:

Advertencias: Los riesgos más graves que se asocian al tratamiento anticoagulante con warfarina sódica son la hemorragia en algún tejido u órgano y menos frecuentemente (< 0.1%), necrosis y/o gangrena de la piel y de otros tejidos. El riesgo de hemorragia se relaciona con el grado de intensidad y la duración del tratamiento anticoagulante. En algunos casos se ha reportado que la hemorragia y la necrosis han sido causa de muerte o de incapacidad permanente. Al parecer la necrosis se asocia con trombosis local y usualmente aparece unos cuantos días después del comienzo del tratamiento anticoagulante. En casos graves de necrosis se ha reportado su tratamiento mediante la desbridación o la amputación del tejido afectado, de un brazo o de una pierna, del seno o del pene. Se requiere un diagnóstico cuidadoso para determinar si la necrosis es causada por una enfermedad precedente. Cuando se sospecha que el tratamiento con warfarina es la causa de la aparición de la necrosis se debe discontinuar y considerar a la heparina para continuar el tratamiento anticoagulante. Si bien se han intentado diversos tratamientos para la necrosis, no se ha encontrado uno que se haya considerado unánimemente eficaz. Véase más adelante la información sobre los padecimientos predisponentes. Esos y otros riesgos asociados con el tratamiento anticoagulante deben sopesarse contra el riesgo de trombosis o de embolización de los casos no tratados.

No se puede dejar de hacer énfasis en que el tratamiento de cada paciente debe ser totalmente individualizado. COUMADIN* (warfarina sódica) es un fármaco que tiene un rango (índice) terapéutico estrecho que puede ser alterado por otros fármacos y por la vitamina K de la dieta. La dosis se debe controlar con determinaciones periódicas del TP/INR u otras pruebas de coagulación adecuadas. Las determinaciones de la coagulación en sangre total y de los tiempos de sangrado no son mediciones adecuadas para el control del tratamiento. La heparina prolonga el TP en la etapa uno. Si la heparina y el COUMADIN* se van a administrar concomitantemente consulte más adelante las recomendaciones de la Conversión al tratamiento de la heparina.

Debe tenerse cautela cuando se administra COUMADIN* en alguna situación o padecimiento predisponente en los cuales exista el riesgo de hemorragia, de necrosis y/o de gangrena.

El tratamiento de anticoagulación con COUMADIN* puede aumentar la liberación de émbolos por placas ateromatosas y por tanto aumentar el riesgo de complicaciones por la microembolización sistémica de colesterol, como por ejemplo el “síndrome de los dedos morados del pie.” Se recomienda la discontinuación del tratamiento de COUMADIN* cuando se observa dicho fenómeno.

Los émbolos ateromatosos y los microémbolos de colesterol pueden presentarse con diversos signos y síntomas entre ellos el síndrome de los dedos morados del pie, livedo reticularis, exantema, gangrena, dolor abrupto e intenso de la pierna, o del pie o de los dedos del pie, úlceras del pie, mialgia, gangrena del pene, dolor abdominal, dolor del flanco o de la espalda, hematuria, insuficiencia renal, hipertensión arterial, isquemia cerebral, infarto de la médula espinal, pancreatitis, síntomas que simulan poliarteritis, o alguna otra secuela de compromiso vascular debido a oclusión embólica. Los órganos que más comúnmente se afectan son los riñones y enseguida el páncreas el bazo y el hígado. Algunos casos han progresado a la necrosis o la muerte.

El síndrome de los dedos morados del pie es una complicación de la anticoagulación oral que se caracteriza por una coloración purpúrea oscura o moteada de los dedos de los pies que aparece usualmente entre las 3 a 10 semanas o más, después del inicio del tratamiento con warfarina o compuestos relacionados. Las principales características de este síndrome incluyen el color morado de las plantas y los bordes laterales de los dedos de los pies que se ponen pálidos con la presión moderada, palidez que desaparece con la elevación de las piernas; dolor y sensibilidad de los dedos de los pies; con el tiempo dicha coloración presenta cambios. Se reporta que el síndrome de los dedos morados de los pies es reversible, sin embargo algunos casos progresan a la gangrena y la necrosis que puede requerir desbridación del área afectada y conducir a la amputación.

Trombocitopenia inducida por la heparina: COUMADIN* debe emplearse con precaución en los pacientes con trombocitopenia inducida por la heparina y trombosis venosa profunda. Han ocurrido casos de isquemia venosa de la extremidad, necrosis y gangrena en pacientes con trombocitopenia inducida por la heparina y trombosis venosa profunda cuando se les discontinuó el tratamiento de heparina y se inició o se continuó el tratamiento con warfarina. En algunos pacientes las secuelas han conducido a la amputación del área afectada y/o la muerte (Warkentin y col. 1997).

Una elevación severa (> 50 segundos) del tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa) con un TP/INR en el rango deseado se ha identificado como un signo del incremento del riesgo de hemorragia postoperatoria.

La decisión de administrar anticoagulantes en los siguientes padecimientos debe fundamentarse en el criterio clínico para sopesar los riesgos del tratamiento anticoagulante contra los beneficios.

  • Insuficiencia hepática o renal moderada a severa
  • Enfermedades infecciosas o trastornos de la flora intestinal: sprue, tratamiento antibiótico.
  • Traumatismos que pueden causar sangrado interno.
  • Intervenciones quirúrgicas o traumatismos que causan exposición por grandes superficies cruentas.
  • Catéteres permanentes.
  • Hipertensión arterial moderada a severa.

Deficiencia conocida de la respuesta anticoagulante mediada por la proteína C o sospecha de la misma: Las deficiencias hereditarias o adquiridas de la proteína C o de su cofactor, la proteína S se han asociado a la necrosis de los tejidos que aparece después de la administración de warfarina. No todos los pacientes con estos padecimientos presentan necrosis, y ésta puede presentarse en pacientes que no tienen estas deficiencias. La resistencia hereditaria a la proteína C activada se ha descrito en muchos pacientes con trastornos tromboembólicos venosos pero aún no ha sido evaluada como un factor de riesgo de la necrosis de los tejidos. El riesgo asociado a esos padecimientos, tanto de trombosis recurrente como de reacciones adversas es difícil de evaluar ya que no parece ser el mismo para todos. La decisión acerca de las pruebas y del tratamiento debe tomarse siempre de manera individual. Se ha reportado que el tratamiento de anticoagulación concomitante con heparina por 5 a 7 días al inicio del tratamiento con COUMADIN* puede minimizar la incidencia de necrosis de los tejidos. El tratamiento con warfarina debe discontinuarse cuando se sospecha que ésta es la causa de la aparición de la necrosis y tomarse en consideración a la heparina para el tratamiento de anticoagulación.

  • Misceláneos: policitemia vera, vasculitis, y diabetes grave.
  • Se han reportado reacciones alérgicas y de hipersensibilidad leves y graves y reacciones anafilácticas.

En pacientes con resistencia a la warfarina adquirida o hereditaria, se ha reportado disminución de la respuesta terapéutica al COUMADIN*. En otros pacientes se han reportado respuestas terapéuticas exageradas.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva pueden exhibir una mayor respuesta del TP/INR al COUMADIN* y por lo tanto requieren un monitoreo más frecuente de las pruebas de laboratorio y menores dosis de COUMADIN* (warfarina sódica)

No se aconseja el empleo concomitante de anticoagulantes con la medicación de estreptoquinasa o de uroquinasa ya que puede ser peligroso (por favor observe las recomendaciones que acompañan a estos fármacos.)

Precauciones:

  • Es esencial hacer determinaciones periódicas del TP/INR o de otras pruebas de coagulación adecuadas.
  • Numerosos factores solos o en combinación como por ejemplo los viajes, los cambios de dieta, los factores ambientales, el estado físico y la medicación como por ejemplo de productos herbolarios pueden influenciar la respuesta del paciente a los anticoagulantes. Por lo general es útil el monitoreo de la respuesta del paciente haciendo determinaciones adicionales de TP/INR en el período inmediato al egreso del hospital y cada vez que se inician otros medicamentos como por ejemplo de productos herbolarios, o cuando se discontinúan o se toman de manera irregular. En Interacciones medicamentosas y de otro genero se enlistan los factores como una referencia sin embargo hay otros factores que también pueden alterar la respuesta anticoagulante.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo: COUMADIN* está contraindicado en las mujeres que están embarazadas o que tienen probabilidad de estarlo debido a que el fármaco pasa la barrera placentaria y puede causar hemorragia fatal al producto in útero. Además, ha habido reportes de malformaciones congénitas en los niños nacidos de madres que han sido tratadas con warfarina durante el embarazo.

Se ha reportado embriopatía caracterizada por hipoplasia nasal con o sin epífisis punteada (condrodisplasia punctata) en mujeres embarazadas expuestas a la warfarina durante el primer trimestre. También se han reportado anomalías del sistema nervioso central, como por ejemplo la displasia dorsal de la línea media caracterizada por agenesia del cuerpo calloso, la malformación de Dandy-Walker y la atrofia cerebelosa de la línea media. Se ha observado displasia ventral de la línea media caracterizada por atrofia óptica y anomalías del ojo. Se ha reportado retardo mental, ceguera y otras anomalías del sistema nervioso central asociadas con la exposición durante el segundo y tercer trimestres. Si bien son raros los reportes teratogénicos después de la exposición in útero a la warfarina, estos incluyen las anomalías del tracto urinario tales como el riñón único, ausencia del bazo, anencefalia, espina bífida, parálisis de nervios craneales, hidrocefalia, defectos cardíacos y enfermedad cardiaca congénita, polidactilia, deformidades de los dedos del pie, hernia diafragmática, leucoma corneal, paladar hendido, labio hendido, esquizocefalia y microcefalia.

Se sabe que puede ocurrir aborto espontáneo, parto con producto muerto y un riesgo mayor de mortalidad fetal asociado con el empleo de la warfarina. También se ha reportado retardo del desarrollo fetal y bajo peso al nacimiento.

Las mujeres con potencial gestacional que son candidatos para el tratamiento anticoagulante deben evaluarse cuidadosamente y revisarse críticamente las indicaciones. Si la paciente se embaraza mientras está recibiendo este fármaco se le debe informar de los riesgos potenciales para el feto y de la posibilidad de terminar el embarazo en vista de esos riesgos.

Lactancia: De acuerdo con la limitada información publicada, no se ha detectado warfarina en la leche de las mujeres que amamantan, y que son tratadas con warfarina. Esta misma información reporta que los infantes alimentados al seno cuyas madres fueron tratadas con warfarina no tuvieron niveles detectables en el plasma ni alteraciones clínicamente significativas de las pruebas de coagulación. Si bien no se detectó warfarina en el plasma de los infantes alimentados al seno, no se pudo excluir la posibilidad de un efecto anticoagulante producido por la warfarina. Es> prudente hacer pruebas de coagulación a los niños que tienen riesgo de tendencia al sangrado antes de aconsejar a las mujeres que toman warfarina que amamanten a sus hijos. No se han evaluado los efectos en los infantes prematuros.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en los pacientes pediátricos menores de 18 años de edad en estudios clínicos controlados al azar. Sin embargo el empleo de COUMADIN* en pacientes pediátricos está bien documentado para la prevención y el tratamiento de los eventos tromboembólicos. Se ha reportado la dificultad para conseguir y mantener los rangos terapéuticos del TP/INR en el paciente pediátrico.

Se recomienda hacer determinaciones más frecuentes del TP/INR debido a las posibles modificaciones de los requerimientos de la warfarina.

Uso geriátrico: Los pacientes de 60 años o mayores parecen exhibir una mayor respuesta del TP/INR al efecto anticoagulante de la warfarina (ver Farmacología clínica). COUMADIN* está contraindicado en cualquier paciente senil que no esté vigilado. Debe tenerse cuidado al administrar warfarina sódica a los pacientes ancianos en cualquier situación o padecimiento físico en los cuales existe un riesgo agregado de hemorragia. Se recomienda disminuir las dosis iniciales y de mantenimiento de COUMADIN* en los ancianos (ver Dosis y vía de administración).

Reacciones secundarias y adversas:

Las reacciones adversas potenciales de COUMADIN* pueden incluir:

  • Hemorragia fatal o no fatal de algún tejido u órgano. Esta es consecuencia del efecto anticoagulante. Los signos, los síntomas y la gravedad variarán de acuerdo con la ubicación, el grado o la extensión del sangrado. Las complicaciones hemorrágicas se pueden presentar como parálisis; parestesias, cefalea, dolor en el pecho, el abdomen, las articulaciones, los músculos o algún otro dolor; desvanecimiento; insuficiencia respiratoria, dificultad para respirar o para tragar, distensión inexplicable, debilidad; hipotensión; o shock inexplicable. Por consiguiente debe considerarse la posibilidad de hemorragia al evaluar las condiciones de cualquier paciente anticoagulado con síntomas que no indican un diagnóstico claro. El sangrado durante el tratamiento anticoagulante no siempre se correlaciona con el TP/INR (ver Sobredosificación – Tratamiento.)
  • El sangrado que aparece cuando el TP/INR está dentro del rango terapéutico requiere investigar el diagnóstico ya que puede enmascarar una lesión no sospechada previamente, por ejemplo un tumor, una úlcera, etcétera.
  • Necrosis de la piel y de otros tejidos (ver Advertencias).
  • Las reacciones adversas reportadas infrecuentemente incluyen: hipersensibilidad/reacciones alérgicas, microembolización sistémica de colesterol, síndrome de los dedos morados del pie, hepatitis, lesión hepática colestática, ictericia, elevación de las enzimas hepáticas, vasculitis, edema, fiebre, exantema, dermatitis, como por ejemplo las erupciones bulosas, urticaria, dolor abdominal, incluidos los cólicos, flatulencia, timpanismo, fatiga, letargia, malestar, astenia, náusea, vómito, diarrea, dolor, cefalea, desvanecimiento, perversión del sabor, prurito, alopecia, intolerancia al frío y parestesias incluidas la sensación de frío y el escalofrío.
  • Se han reportado eventos raros de calcificaciones traqueales o traqueobronquiales asociadas con el tratamiento de warfarina a largo plazo. No se conoce el significado clínico de este evento.
  • Se ha asociado priapismo con la administración del anticoagulante, sin embargo no se ha establecido una relación causal.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Los fármacos pueden tener interacciones con COUMADIN* mediante mecanismos farmacodinámicos y farmacocinéticos. Los mecanismos farmacodinámicos de las interacciones de los fármacos con COUMADIN* son el sinergismo (deterioro de la hemostasis, disminución de la síntesis de los factores de coagulación) el antagonismo competitivo (vitamina K), y un circuito de control fisiológico alterado del metabolismo de la vitamina K (resistencia hereditaria). Los mecanismos farmacocinéticos de las interacciones con fármacos de COUMADIN* son principalmente la inducción de enzimas, la inhibición de enzimas y la disminución de la unión de las proteínas del plasma. Es importante mencionar que algunos fármacos pueden tener interacciones por varios mecanismos.

Los siguientes factores, solos o en combinación pueden ser responsables del incremento de la respuesta del TP/INR:

Factores endógenos:

Factores exógenos:

  • Cáncer.
  • Deficiencia de vitamina K.
  • Diarrea.
  • Discrasias sanguíneas–ver Contraindicaciones.
  • Enfermedad vascular de la colágena.
  • Esteatorrea.
  • Fiebres elevadas-hepatitis infecciosa.
  • Hipertiroidismo.
  • Ictericia.
  • Insuficiencia cardiaca congestiva.
  • Mal estado nutricional.
  • Trastornos hepáticos.

Las interacciones medicamentosas potenciales de COUMADIN* se enlistan abajo por clase terapéutica y por fármaco específico.

Clase terapéutica:

  • Agentes colelitolíticos.
  • Agentes para la colitis ulcerativa.
  • Agentes hemorreólogicos.
  • Agentes hiperglucemiantes.
  • Agentes hipertensivos de la emergencia.
  • Agentes psicoestimulantes.
  • Agentes úricosuricos.
  • Analgésicos.
  • Anestésicos por inhalación.
  • Antagonistas del receptor leucotrieno.
  • Antiandrógenos.
  • Antiarrítmicos+.
  • Antibióticos+.
  • Aminoglucósidos (orales).
  • Cefalosporinas (parenterales).
  • Macrólidos.
  • Penicilinas varias por vía IV en dosis altas.
  • Quinolonas (fluoroquinolonas).
  • Sulfonamidas de acción prolongada.
  • Tetraciclinas.
  • Anticoagulantes.
  • Anticonvulsivantes+.
  • Antidepresivos+.
  • Antigotosos.
  • Antiinflamatorios no esteroideos.
  • Antimicóticos para uso sistémico.
  • Antineoplásicos+.
  • Agentes antipalúdicos antiparasitarios/antimicrobianos.
  • Antiplaquetarios.
  • Preparados antitiroideos+.
  • Antituberculosos+.
  • Bloqueadores ?-adrenérgicos.
  • Derivados del ácido fíbrico.
  • Diuréticos+.
  • Esteroides adreno corticales+.
  • Esteroides anabólicos (derivados de la 17-alquil testosterona).
  • Estimulantes adrenérgicos centrales.
  • Hepatotóxicos.
  • Hipnóticos+.
  • Hipolipemiantes+.
  • Inhibidores de la 5-lipoxigenasa.
  • Inhibidores de la HMG-COA reductasa+.
  • Inhibidores de la monoaminooxidasa.
  • Inhibidores selectivos de la recapatación de serotonina.
  • Medicamentos reductores del abuso del alcohol.
  • Narcóticos de acción prolongada.
  • Pirazolonas.
  • Procinéticos gastrointestinales.
  • Resinas que se unen a los ácidos biliares+.
  • Salicilatos.
  • Trombolíticosagentes para el tratamiento de la acidez gástrica y de la úlcera péptica+.
  • Vacunas.
  • Vitaminas+.

Fármacos específicos reportados:

  • Acetaminofén.
  • Fluconazole.
  • Penicilina G, IV.
  • Alcohol+.
  • Fluorouracilo.
  • Pentoxifilina.
  • Alopurinol.
  • Fluoxetina.
  • Fenilbutazona.
  • Acido aminosalicílico.
  • Flutamida.
  • Fenitoína.
  • Clorhidrato de amiodarona.
  • Fluvastatina.
  • Piperacilina.
  • Aspirina.
  • Fluvoxamina.
  • Piroxicam.
  • Azitromicina.
  • Gemfibrozil.
  • Prednisona+.
  • Capecitabina.
  • Glucagon.
  • Porpafenona.
  • Cefamandol.
  • Halotano.
  • Propoxifeno.
  • Cefazolina.
  • Heparina.
  • Propranolol.
  • Cefoperazona.
  • Ibuprofén.
  • Propiltiuracilo+.
  • Cefotetan.
  • Ifosfamida.
  • Quinidina.
  • Cefoxitina.
  • Indometacina.
  • Quinina.
  • Ceftriaxona.
  • Vacuna del virus de la influenza.
  • Ranitidina+.
  • Celecoxib.
  • Itraconazole.
  • Rofecoxib.
  • Cerivastatina.
  • Ketoprofeno.
  • Sertralina.
  • Chenodiol.
  • Ketorolaco.
  • Simvastatina.
  • Cloranfenicol.
  • Levamisole.
  • Stanozolol.
  • Hidrato de cloral+.
  • Levofloxacina.
  • Estreptoquinasa.
  • Clorpropamida.
  • Levotiroxina.
  • Sulfametizol.
  • Colestiramina+.
  • Liotironina.
  • Sulfametoxazol.
  • Cimetidina.
  • Lovastatina.
  • Sulfinpirazona.
  • Ciprofloxacina.
  • Acido mefenámico.
  • Sulfisoxazol.
  • Cisaprida.
  • Metamizol+.
  • Sulindac.
  • Claritromicina.
  • Metildopa.
  • Tamoxifeno.
  • Clofibrato.
  • Metilfenidato.
  • Tetraciclina.
  • Sobredosis de COUMADIN*.
  • Ungüento de metilsalicilato (tópico).
  • Tiroides.
  • Ciclofosfamida+.
  • Metronidazol.
  • Ticarcilina.
  • Danazol.
  • Clorhidrato de moricizine+.
  • Ticlopidine.
  • Dextrán.
  • Acido nalidíxico.
  • Activador del plasminógeno.
  • Dextrotiroxina.
  • Naproxeno.
  • Tisular (T-Pa).
  • Diazóxido.
  • Neomicina.
  • Tolbutamida.
  • Diclofenaco.
  • Norfloxacina.
  • Tramadol.
  • Dicumarol.
  • Ofloxacina.
  • Trimetoprim con sulfametoxazol.
  • Diflunisal
  • Olsalazina.
  • Uroquinasa.
  • Disulfiram.
  • Omeprazol.
  • Valproato.
  • Doxiciclina.
  • Oximetolona.
  • Zafirlukast.
  • Eritromicina.
  • Paroxetina.
  • Zileuton.
  • Acido etacrínico.
  • Fenofibrato.
  • Fenoprofén.
  • También: Otros medicamentos que afectan los elementos sanguíneos y que pueden modificar la hemostasis.
  • Deficiencias de la dieta.
  • Clima caliente prolongado.
  • Determinaciones de TP/INR no confiables.

+Se han reportado respuestas del TP/INR incrementadas y disminuidas.

Los siguientes factores solos o en combinación pueden ser responsables de la disminución de la respuesta del TP/INR:

Factores endógenos:

  • Edema.
  • Hipotiroidismo.
  • Hiperlipidemia.
  • Resistencia hereditaria a la cumarina.
  • Síndrome nefrótico.

Factores exógenos:Las interacciones medicamentosas potenciales de COUMADIN* por clase terapéutica y por fármaco específico se enlistan abajo:

Clase terapéutica:

  • Ansiolíticos.
  • Antiácidos.
  • Antiarrítmicos+.
  • Antibióticos+.
  • Anticonceptivos para uso oral conteniendo estrógenos.
  • Anticonvulsivantes+.
  • Antidepresivos+.
  • Antihistamínicos.
  • Antimicóticos para uso sistémico+.
  • Antineoplásicos+.
  • Agentes antipsicóticos.
  • Preparados antitiroideos+.
  • Antituberculoso+.
  • Barbitúricos complementos nutricionales enterales.
  • Diuréticos+.
  • Esteroides adreno corticales+.
  • Hipnóticos+.
  • Hipolipidémicos+.
  • Resinas que se unen a los ácidos biliares.
  • Inhibidores de la HMG-COA reductasa.
  • Inhibidores de esteroides adrenocorticales.
  • Inmunosupresores.
  • Moduladores selectivos de receptores de estrógenos.
  • Agentes para el tratamiento de la acidez gástrica y de la úlcera péptica+.
  • Vitaminas+.

Fármacos específicos reportados:

  • Alcohol+.
  • COUMADIN*-Sobredosificación de.
  • Nafcilina.
  • Aminoglutetimida.
  • Ciclofosfamida.
  • Paraldehído.
  • Amobarbital.
  • Docloxacilina.
  • Prednisolona.
  • Atorvastatina.
  • Espironolactona.
  • Primidona.
  • Azatiopina.
  • Etclorvinol.
  • Propiltiouracilo+.
  • Butabarbital.
  • Fenitoína+.
  • Raloxifeno.
  • Butalbital.
  • Fenobarbital.
  • Ranitidina+.
  • Carbamazepina.
  • Glutetimida.
  • Rifampin.
  • Hidrato de cloral+.
  • Griseofulvina.
  • Secobarbital.
  • Clorodiazepóxido.
  • Haloperidol.
  • Sucralfato.
  • Clortalidona.
  • Meprobamato.
  • Trazodone.
  • Colestiramina+.
  • 6-mercaptopurina.
  • Vitamina C (dosis altas).
  • Clozapina.
  • Metimazol+.
  • Vitamina K.
  • Corticotropina.
  • Moricizine.
  • Clorhidrato*.

También la dieta alta en vitamina K.

Determinaciones no confiables de tp/inr.

+ Se han reportado respuestas del TP/INR incrementadas o disminuidas.

Debido a que un paciente puede estar expuesto a una combinación de los factores mencionados anteriormente, el efecto neto de COUMADIN* sobre la respuesta del TP/INR puede ser impredecible. Por consiguiente es aconsejable el monitoreo más frecuente del TP/INR. Los medicamentos que tienen interacciones no conocidas con las cumarinas deben manejarse con cautela. Cuando se inicia la administración de estos medicamentos o cuando se suspende, es aconsejable hacer un monitoreo más frecuente del TP/INR.

Se ha reportado que la administración concomitante de warfarina y ticlopidina pueden asociarse con hepatitis colestática.

Medicamentos herbolarios: Debe tenerse precaución cuando se toman medicamentos herbolarios concomitantemente con COUMADIN*. Existen unos cuantos estudios adecuados y bien controlados que evalúan las interacciones potenciales metabólicas y/o farmacológicas entre los medicamentos herbolarios y COUMADIN*. Debido a la falta de la estandarización de la manufactura de las preparaciones medicinales herbolarios, la cantidad de ingredientes activos puede variar. Esto podría confundir todavía más la capacidad para evaluar las interacciones potenciales y los efectos sobre la anticoagulación. Es> una buena conducta monitorear la respuesta del paciente con determinaciones adicionales del TP/INR cuando se inicia o cuando se suspende la administración de los medicamentos herbolarios.

Medicamentos herbolarios específicos que se ha reportado que alteran el tratamiento de COUMADIN*: Las bromelinas, el danshen, el dong qual Angelica sinensis), el ajo y el Ginkgo biloba se asocian más a menudo con un incremento del efecto del COUMADIN*.

La coenzima Q10 (ubidecarenone) y la hierba de San Juan se asocian más a menudo con una disminución del efecto del COUMADIN*.

Algunos medicamentos herbolarios pueden causar eventos de sangrado cuando se toman solos (por ejemplo el ajo y el Ginkgo biloba) y pueden tener propiedades anticoagulantes, antiplaquetarias y/o fibrinolíticas. Se esperaría que estos efectos fuesen aditivos a los efectos anticoagulantes de COUMADIN*. Por el contrario otros medicamentos herbolarios pueden tener propiedades coagulantes cuando se toman solos o pueden disminuir el efecto de COUMADIN*.

Como referencia, abajo se enlistan algunos medicamentos herbolarios que pueden alterar la coagulación; sin embargo esta lista no debe considerarse exhaustiva. Muchos productos herbolarios tienen varios nombres comunes y científicos. Se enlistan los nombres herbolarios comunes más ampliamente conocidos.

Herbolarios que contienen cumarinas con efectos anticoagulantes potenciales:

  • Alfalfa buche.
  • Manzanilla (alemana y romana).
  • Angelica (dong qual).
  • Cápsico (pimiento2 ).
  • Orozuz3.
  • Anís (semilla de).
  • Cassia3.
  • Ortiga.
  • Apio.
  • Castaña de indias.
  • Perejil.
  • Arnica.
  • Cuasia.
  • Rábano picante.
  • Asafétida.
  • Diente de león3.
  • Trébol rojo.
  • Asperilla fragante.
  • Fenegreco.
  • Trébol cloroso.
  • Bogbean1.
  • Flor de la pasión.
  • Ulmaría1.
  • Boldo.
  • Fresno espinoso (del norte).
  • Zanahoria silvestre.

Herbolarios varios con propiedades anticoagulantes:

  • Alga negra común (fuco).
  • Baul d’arco.

Herbolarios que contienen salicilatos y/o que tienen propiedades antiplaquetarias:

  • Agrimonia4.
  • Cebolla5.
  • Orozuz 3.
  • Ajo5.
  • Clavo.
  • Pirola.
  • Alamo blanco.
  • Diente de león3.
  • Policosanol.
  • Gel de áloe.
  • Espino negro.
  • Sauce.
  • Alamo temblón.
  • Ginkgo biloba.
  • Senega.
  • Black cohosh.
  • Ginseng (panax)5.
  • Tamarindo.
  • Bogbean1.
  • Jengibre.
  • Ulmaría1.
  • Casia3.
  • Matricaria.
  • Zarzaparrilla alemana.

Herbolarios con propiedades fibrinolíticas:

  • Ajo5.
  • Cebolla5.
  • Nicotinato de inositol.
  • Bromelinas.
  • Ginseng (panax)5.
  • Pimiento2.

Herbolarios con propiedades coagulantes:

  • Agrimonia4.
  • Goldenseal.
  • Muérdago.
  • Milhojas.

1 Contiene cumarinas y salicilatos.
2 Contiene cumarinas y tiene propiedades fibrinolíticas.
3 Contiene cumarinas y tiene propiedades antiplaquetarias.
4 Contiene salicilatos y tiene propiedades coagulantes.
5 Tiene propiedades antiplaquetarias y fibrinolíticas.

Efecto sobre otros fármacos: Las cumarinas también pueden alterar el efecto de otros fármacos. Los agentes hipoglucemiantes (clorpropamida y tolbutamida) y los antoconvulsivos (fenitoína y fenobarbital) pueden acumularse en el organismo como resultado de interferencia ya sea del metabolismo o de la excreción.

Pacientes con riesgos especiales: COUMADIN* (warfarina sódica) es un medicamento que tiene un rango (índice) terapéutico estrecho y debe tenerse precaución cuando se administra a pacientes ancianos o pacientes debilitados o cuando se administra en alguna situación o padecimiento físico en los cuales exista el riesgo de hemorragia.

Cuando se apliquen inyecciones intramusculares de otros medicamentos concomitantes éstas deben restringirse a las extremidades superiores en las cuales hay un mejor acceso a la compresión manual, a la observación de algún sangrado y al empleo de vendajes compresivos.

Debe tenerse precaución cuando se administre COUMADIN* (o warfarina) concomitantemente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), como por ejemplo la aspirina para asegurarse que no se requiere hacer modificaciones de la dosis del anticoagulante. Además de las interacciones específicas que pueden alterar el TP/INR, los antiinflamatorios no esteroideos incluyendo a la aspirina, pueden inhibir la agregación plaquetaria y pueden causar sangrado gastrointestinal, úlcera péptica, y/o perforación. Cuando se requieren grandes dosis de COUMADIN* para mantener el TP/INR de un paciente dentro de un rango terapéutico normal se debe sospechar resistencia a la warfarina adquirida o hereditaria.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Control de laboratorio: El TP refleja la depresión de los Factores VII, X y II dependientes de la vitamina K. Hay varias modificaciones del TP de la etapa uno y el médico debe estar familiarizado con el método específico empleado en su laboratorio. El grado de anticoagulación indicado por algún rango del TP puede ser alterado por el tipo de tromboplastina empleado; el rango terapéutico apropiado debe basarse en la experiencia de cada laboratorio. El TP debe determinarse diariamente después de administrar la dosis inicial hasta que se estabilicen los resultados del TP/INR en el rango terapéutico. Los intervalos entre las determinaciones subsecuentes del TP/INR deben basarse en el criterio del médico acerca de la confiabilidad del paciente y en la respuesta al COUMADIN* con el fin de mantener la respuesta individual dentro del rango terapéutico. Los intervalos aceptables de las determinaciones del TP/INR están normalmente dentro del rango de una a cuatro semanas, después que se ha determinado una dosificación estable. Para asegurar un control adecuado se recomienda hacer pruebas adicionales del TP cuando se intercambien otros productos de warfarina con las tabletas de warfarina sódica USP y también cuando se inicie la administración de otros medicamentos, o cuando se discontinúen o se tomen irregularmente (ver Precauciones).

Los diferentes reactivos de la tromboplastina varían principalmente en su sensibilidad a los efectos inducidos por la warfarina sódica sobre el TP. Para definir el régimen terapéutico apropiado es importante estar familiarizado con la sensibilidad del reactivo de tromboplastina utilizado en el laboratorio y su relación con la Preparación de Referencia Internacional (IRP) un reactivo de tromboplastina sensible preparado del cerebro humano.

La Organización Mundial de la Salud introdujo un sistema de estandarización del TP para el control de los anticoagulantes orales en 1983. Está basado en la determinación de una Relación Normalizada Internacional (INR) la cual proporciona una base común para la comunicación de los resultados del TP y la interpretación de los rangos terapéuticos. El sistema de reporte del INR está basado en una relación logarítmica entre el porcentaje del TP de la prueba y el de la preparación de referencia. El INR es el porcentaje del TP que se obtendría si la Preparación de Referencia Internacional (IRP) la cual tiene un ISI de 1.0 fuese utilizada para hacer la prueba. Los estudios clínicos tempranos de anticoagulantes orales que formaron las bases de los rangos terapéuticos recomendados de 1.5 a 2.5 veces la media del control del TP normal utilizaron tromboplastina sensible de cerebro humano. Cuando se utilizan las tromboplastinas menos sensibles de cerebro de conejo que se emplean comúnmente para determinar el TP hoy en día, se deben hacer ajustes del rango objetivo del TP que reflejen esta disminución de la sensibilidad.

El INR se puede calcular como INR = (porcentaje del TP observado)ISI en el cual el ISI (Índice de Sensibilidad Internacional) es el factor de corrección en la ecuación que se refiere al porcentaje del TP del reactivo local de la preparación de referencia y es una medida de la sensibilidad de una tromboplastina dada para la reducción de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K; cuando el ISI es menor, el reactivo es más “sensible” y lo más cercano al INR derivado será el porcentaje del TP observado.1

En las actas de las sesiones y en las recomendaciones de la Conferencia Nacional> de 1992 sobre el Tratamiento Antitrombótico 2 a 4 se examinan y evalúan los problemas relacionados con el tratamiento anticoagulante oral y la sensibilidad de los reactivos de tromboplastina y proporcionan las normas para definir el régimen terapéutico apropiado.

En la Tabla 3 se muestra la conversión del INR en el porcentaje del TP para el rango terapéutico menos intenso (INR 2.0 a 3.0) y para el más intenso (INR 2.5-3.5) recomendados por el Colegio Americano de Médicos Especialistas de Tórax para las tromboplastinas sobre un rango de valores del ISI.

Tabla 3. Relación entre los porcentajes del INR y del TP
para las tromboplastinas con diferentes valores del ISI (Sensibilidades)

Relación de PT

ISI 1.0

ISI 1.4

ISI 1.8

ISI 2.3

ISI 2.8

INR = 2.0 a 3.0

2.0 a 3.0

1.6 a 2.2

1.5 a 1.8

1.4 a 1.6

1.3 a 1.5

INR = 2.5 a 3.5

2.5 a 3.5

1.9 a 2.4

1.7 a 2.0

1.5 a 1.7

1.4 a 1.6

Tratamiento durante los procedimientos dentales y la cirugía: El manejo de los pacientes que van a ser sometidos a procedimientos dentales y quirúrgicos requiere una estrecha coordinación entre los médicos tratantes, los cirujanos y los dentistas. Se recomienda hacer la determinación del TP/INR justo antes de cualquier procedimiento dental o quirúrgico. En los pacientes que van a ser sometidos a procedimientos invasivos mínimos que deben ser anticoagulados antes, durante o inmediatamente después de esos procedimientos el ajuste de la dosis de COUMADIN* para mantener el TP/INR en el extremo inferior del rango terapéutico puede permitir continuar la anticoagulación con seguridad. El sitio quirúrgico debe ser lo suficientemente limitado y accesible para permitir el uso eficaz de los procedimientos locales para hacer la hemostasis. Bajo> estas condiciones se pueden efectuar los procedimientos dentales y quirúrgicos menores sin un riesgo excesivo de hemorragia. Algunos procedimientos dentales o quirúrgicos pueden requerir la interrupción del tratamiento de COUMADIN*. Cuando se descontinúa el COUMADIN* aún por un corto tiempo deben considerarse seriamente los beneficios y los riesgos.

Conversión al tratamiento de la heparina: Ya que el efecto anticoagulante de COUMADIN* es retardado se prefiere administrar heparina inicialmente para la anticoagulación rápida. La conversión a COUMADIN* puede comenzarse de manera concomitante con el tratamiento de heparina o puede retardarse 3 a 6 días. Para asegurar la anticoagulación continua es aconsejable continuar con la dosis completa del tratamiento de heparina y que el tratamiento de COUMADIN* se traslape con la heparina por 4 a 5 días hasta que COUMADIN* haya producido la respuesta terapéutica deseada, corroborada con la determinación del TP/INR. Cuando COUMADIN* ha producido el TP/INR deseado o actividad de la protrombina, se puede retirar la heparina.

COUMADIN* puede incrementar la prueba del tiempo parcial de tromboplastina activada, aún en ausencia de la heparina. Durante el tratamiento inicial con COUMADIN* la interferencia con la anticoagulación de la heparina es de mínima importancia clínica.

Como la heparina puede afectar el TP/INR, se deben tomar muestras de sangre a los pacientes que reciben la heparina y el COUMADIN* al mismo tiempo para hacer determinación del TP/INR por lo menos:

  • 5 horas después de la última dosis en bolo IV de heparina, o
  • 4 horas después de la interrupción de una infusión IV continua de heparina, o
  • 24 horas después de la última inyección subcutánea de heparina.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: No se han efectuado estudios de carcinogénesis ni de mutagénesis con COUMADIN*. No se han evaluado los efectos de COUMADIN* sobre la reproducción.

Dosis y via de administracion:

La dosificación y la administración de COUMADIN* debe individualizarse en cada paciente de acuerdo con la respuesta particular del TP/INR al fármaco. La dosificación debe ajustarse tomando en consideración el TP/INR del paciente (ver Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio más adelante respecto a la discusión del INR.)

Tromboembolismo venoso (incluido el embolismo venoso): La evidencia clínica existente indica que un INR de 2.0 a 3.0 es suficiente para la profilaxis y el tratamiento del tromboembolismo venoso y minimizar el riesgo de hemorragia asociado con un INR mayor. En los pacientes c

Definiciones médicas / Glosario
  1. BAZO, El bazo junto con los ganglios linfáticos, es el encargado de destruir elmaterial infeccioso existente en la sangre cuando ésta es filtrada a través de él, y a la ves es uno de los lugares donde se producen anticuerpos frente a los organismos infecciosos.
  2. ECLAMPSIA, Es una enfermedad de la mujer embarazada que se caracteriza porelevación de la tensión arterial, hinchazón en los tobillos y pérdida de las proteínas por la orina.
  3. GANGRENA, Es la muerte del tejido. Está causada por el estrechamiento de las arterias, generalmente del pie, que se torna frío, pálido y adormecido.
  4. HEPATITIS, Es la inflamación del hígado producida por una infección, un agentequímico o un fármaco.
  5. SALICILATOS, Es un grupo de fármacos capaces de aliviar el dolor y reducir la inflamación y la fiebre.
  6. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
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