Comvax Solucion Inyectable

COMVAX

SOLUCION INYECTABLE
Inmunización contra la Haemophilus influenzae tipo B y la hepatitis B

MERCK SHARP & DOHME DE MEXICO, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

FPR de Haemophilus B, hepatitis B, Ag de superficie y Neisseria meningiditis, CPME.

Forma farmaceutica y formulacion:

COMVAX* es una vacuna bivalente estéril constituida por los componentes antigénicos empleados para producir PEDVAXHIB* (vacuna conjugada [con proteína meningocócica] contra Haemophilus b) y H-B-VAX* II (vacuna por recombinación contra la hepatitis B). Esos componentes son el polisacárido capsular del Haemophilus influenzae de tipo b (fosfato de polirribosilribitol, FPR), unido por covalencia a un complejo proteínico de la membrana externa (CPME) de la Neisseria meningitidis, y el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) obtenido por recombinación en cultivos de levaduras.

El Haemophilus influenzae de tipo b y la Neisseria meningitidis del grupo sérico B se cultivan en medios de fermentación complejos. El FPR se purifica a partir del caldo de cultivo por procedimientos que incluyen fraccionamiento con etanol, digestión enzimática, extracción con fenol, ultracentrifugación, filtración por diálisis y filtración estéril.

El conjugado FPR-CPME se prepara mediante el enlace químico del FPR sumamente purificado del Haemophilus influenzae tipo b (Haemophilus b, cepa Ross) con un CPME de la cepa B11 de la Neisseria meningitidis del grupo sérico B. Ese enlace, es necesario para aumentar la inmunogenicidad del FPR, se confirma analizando los componentes del conjugado después de un tratamiento químico que produce un aminoácido específico. Después de la conjugación, la masa acuosa se adsorbe en un adyuvante de hidróxido de aluminio.

El HBsAg se produce en células de levadura recombinantes. Una porción del gen del virus de la hepatitis B, que codifica la producción del antígeno HBsAg, es insertada por recombinación en células de levadura, y la vacuna se produce a partir de cultivos de esa cepa recombinante de levadura por métodos desarrollados en Merck Research Laboratories. El antígeno se extrae y se purifica de cultivos de fermentación de una cepa recombinante de la levadura Saccharomyces cerevisiae que contiene el gen para el subtipo ADW del HBsAg. La proteína HBsAg se libera destruyendo las células de levadura, y se purifica por una serie de procedimientos físicos y químicos. La vacuna no contiene ninguna cantidad detectable de ADN, y 1% o menos de la proteína que contiene proviene de la levadura. Después, la masa acuosa se adsorbe en el adyuvante de hidróxido de aluminio.

Una vez que se han adsorbido en el adyuvante de hidróxido de aluminio las masas acuosas del conjugado FPR-CPME y del HBsAg, éstos se combinan para producir el COMVAX*.

Ingredientes activos:

Cada dosis de 0.5 ml de COMVAX* está formulada para contener 7.5 µg de FPR de Haemophilus b, 125 µg de CPME de Neisseria meningitidis y 5 mg de HBsAg.

Ingredientes inactivos:

Cada dosis de 0.5 ml contiene aproximadamente 225 mg de aluminio en forma de hidróxido de aluminio y 35 mg de borato de sodio (decahidratado) como estabilizador del pH, en solución de cloruro de sodio al 0.9%.

El producto no contiene ningún conservador.

Indicaciones terapeuticas:

COMVAX* está indicado para vacunar contra la enfermedad invasora causada por el Haemophilus influenzae tipo b y contra la infección por todos los subtipos conocidos del virus de la hepatitis B a niños de seis semanas a 15 meses de edad nacidos de madres HBsAg-negativas. Los nacidos de madres HBsAg-positivas deben recibir inmunoglobulina contra la hepatitis B y vacuna por recombinación contra la hepatitis B al nacer, y completar la serie de vacunación contra la hepatitis B siguiendo un programa determinado (ver la circular de información del fabricante de la vacuna por recombinación contra la hepatitis B).

Los niños nacidos de madres cuyo estado de HBsAg se desconoce deben recibir vacuna por recombinación contra la hepatitis B al nacer y completar la serie de vacunación contra la hepatitis B siguiendo un programa determinado (ver la circular de información del fabricante de la vacuna por recombinación contra la hepatitis B).

Idealmente, la vacunación con COMVAX* se debe iniciar aproximadamente a los dos meses de edad, o lo más pronto posible después de esa edad. Para completar el régimen de tres dosis de COMVAX*, la vacunación se debe iniciar no más tarde de los diez meses de edad. Los lactantes en los que la vacunación con un producto que contenga FPR y CPME (como PEDVAXHIB* o COMVAX*) no se haya iniciado hasta los 11 meses de edad no necesitan tres dosis de FPR y CPME; sin embargo, independientemente de la edad, sí se necesitan tres dosis de una vacuna que contenga HBsAg para completar la vacunación contra la hepatitis B.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacología clínica:

Enfermedad por Haemophilus influenzae tipo b: Antes de la introducción de las vacunas conjugadas contra el Haemophilus influenzae tipo b (Hib), éste era la causa más frecuente de meningitis bacteriana y una de las principales causas de infección sistémica grave en niños pequeños en todo el mundo.

La enfermedad por Hib ocurre principalmente en niños menores de cinco años, y en Estados Unidos se calculó, antes de la iniciación de un programa de vacunación, que causaba cerca de 20,000 casos de infecciones invasoras al año, aproximadamente 12,000 de ellos en forma de meningitis. El índice de mortalidad de la meningitis por Hib es de alrededor de 5%. Además, hasta 35% de los sobrevivientes sufren secuelas neurológicas que incluyen convulsiones, sordera y retardo mental. Otras enfermedades invasoras causadas por esta bacteria son celulitis, epiglotitis, infección sistémica, neumonía, artritis séptica, osteomielitis y pericarditis.

Antes de la introducción de la vacuna, se calculó que 17% de todos los casos de enfermedad por Hib ocurrían en niños menores de seis meses. La meningitis por Hib tenía su mayor incidencia entre los seis y los once meses de edad. El 47% de todos los casos ocurrían durante el primer año de vida, y 53% restante en los cuatro años siguientes.

Entre los niños menores de cinco años, el riesgo de enfermedad invasora por Hib es mayor en ciertos grupos, como los siguientes:

• Atendidos en guarderías.
• De grupos socioeconómicos bajos.
• De raza negra [especialmente los que carecen del alotipo Km(1) de inmunoglobulina].
• De raza blanca sin el alotipo G2m(23) de inmunoglobulina.
• Indígenas estadounidenses.
• En contacto doméstico con los enfermos.
• Con asplenia, enfermedad de células falciformes, o síndromes de deficiencia de anticuerpos.

Prevención de la enfermedad por el Hib con la vacuna: Un importante factor de virulencia de la bacteria Hib es su cápsula de polisacárido FPR. Se ha comprobado que el anticuerpo contra el FPR (anti-FPR) está correlacionado con la protección contra la enfermedad por Hib. Aunque aún no se ha determinado qué concentración de anti-FPR se asocia con protección usando vacunas conjugadas, en los estudios en los que se usaron inmunoglobulina contra el polisacárido bacteriano o vacunas de FPR no conjugadas dicha concentración varió entre mayor o igual que 0.15 y mayor o igual que 1.0 µg/ml.

Las vacunas de FPR no conjugadas son capaces de estimular a los linfocitos B para que produzcan anticuerpo sin la ayuda de los linfocitos T (independiente de T). Los linfocitos T auxiliares aumentan las respuestas a muchos otros antígenos (dependientes de T). PEDVAXHIB* es una vacuna de FPR conjugado en la que el FPR está ligado por covalencia al CPME que lo transporta, y forma así un antígeno que, al parecer, convierte al antígeno independiente de T (el FPR solo) en un antígeno dependiente de T, lo cual da por resultado una mayor respuesta de anticuerpo y memoria inmunológica.

La eficacia protectora del componente FPR-CPME de COMVAX* fue demostrada en el estudio sobre la eficacia protectora, un estudio doble ciego, controlado con placebo y con distribución al azar en 3,486 lactantes indígenas estadounidenses (navajos) que habían recibido la vacunación primaria con dos dosis de PEDVAXHIB* liofilizado. En ese grupo de población la incidencia de la enfermedad por Hib es mucho mayor que en la población general de Estados Unidos, y su respuesta de anticuerpo a las vacunas conjugadas contra el Hib (incluyendo el PEDVAXHIB*) es menor.

En ese estudio cada lactante recibió dos dosis de un placebo o de PEDVAXHIB* liofilizado (con 15 µg de FPR de Haemophilus b), al mismo tiempo que las vacunas DTP y antipoliomielítica oral. La primera dosis fue administrada a las ocho semanas de edad como promedio, y la segunda aproximadamente dos meses después. En un subgrupo de 416 sujetos, el PEDVAXHIB* liofilizado (con 15 µg de FPR de Haemophilus b) indujo uno a tres meses después de la primera dosis concentraciones de anti-FPR mayores de 0.15 µg/ml en 88% y mayores de 1.0 µg/ml en 52% de los lactantes, con un promedio geométrico de 0.95 µg/ml; los respectivos porcentajes de sujetos con esas concentraciones de anti-FPR uno a tres meses después de la segunda dosis fueron 91 y 60%, con un promedio geométrico de 1.43 µg/ml. Esas respuestas de anticuerpo se asociaron con un alto nivel de protección.

Se hizo el seguimiento de la mayor parte de los sujetos hasta los 15 a 18 meses de edad. Durante ese tiempo ocurrieron 22 casos de enfermedad invasora por Haemophilus b en el grupo del placebo (ocho casos después de la primera dosis y 14 casos después de la segunda dosis), y sólo un caso (después de la segunda dosis) en el grupo que recibió la vacuna. Después de esa vacunación primaria con dos dosis, se calculó que la eficacia protectora de PEDVAXHIB* liofilizado fue de 93%, con un intervalo de confianza de 95% de 57 a 98%. En los dos meses que transcurrieron entre la primera y la segunda dosis, la diferencia en el número de casos de la enfermedad entre el grupo del placebo (ocho casos) y el grupo que recibió la vacuna (0 casos) fue estadísticamente significativa (p=0.008). Al terminar el estudio, se ofreció la vacuna a todos los niños que habían recibido el placebo. Después, se continuó el seguimiento de todos los participantes originales en el estudio durante dos años y nueve meses. Durante esa prolongación del seguimiento presentaron enfermedad invasora por Haemophilus b otros siete de los que habían recibido el placebo antes de aplicarles la vacuna, y uno de los que originalmente habían recibido la vacuna (que sólo había recibido una dosis de ésta). No se observó ningún caso de enfermedad invasora por Haemophilus b en los tratados inicialmente con el placebo después de haberles administrado por lo menos una dosis de la vacuna. La eficacia durante ese periodo de seguimiento, calculada basándose en el número de personas-días en riesgo, fue de 96.6% (intervalo de confianza de 95% = 72.2 a 99.9%) en los niños menores de 18 meses, y de 100% (intervalo de confianza de 95% = 23.5 a 100%) en los mayores de 18 meses.

Así pues, en ese estudio se obtuvo una eficacia protectora de 93% con una concentración de anti-FPR de más de 1.0 µg/ml en 60% de los vacunados y un promedio geométrico de concentración de 1.43 µg/ml uno a tres meses después de la segunda dosis. En un estudio multicéntrico con distribución al azar en el que se comparó COMVAX* (7.5 µg de FPR de Haemophilus b y 5 µg de HBsAg) con la administración simultánea de PEDVAXHIB* líquido y H-B-VAX* II monovalentes, se midieron las concentraciones de anti-FPR en 576 de 645 lactantes que recibieron dos dosis de COMVAX*. COMVAX* indujo concentraciones de anti-FPR mayores de 0.15 µg/ml en 95% de esos lactantes y mayores de 1.0 µg/ml en 72% de ellos, con un promedio geométrico de concentración de 2.5 µg/ml, aproximadamente dos meses después de la segunda dosis. Dado que el componente FPR-CPME de COMVAX* induce una respuesta anti-FPR similar, se prevé que la eficacia de COMVAX* para prevenir la enfermedad invasora por Hib será similar a la obtenida en el estudio sobre la eficacia protectora con PEDVAXHIB* liofilizado monovalente.

Hepatitis B: El virus de la hepatitis B es una importante causa de hepatitis viral. No existe ningún tratamiento específico contra esta enfermedad. El periodo de incubación de la hepatitis B es relativamente prolongado; pueden transcurrir de seis semanas a seis meses entre el contagio y la aparición de los síntomas. El pronóstico de la infección es variable y depende de tres factores por lo menos:

• Edad: Los lactantes y niños pequeños suelen presentar una forma más leve de la enfermedad inicial que las personas de más edad, pero en ellos es mucho más probable que la infección se haga persistente y se hallen en riesgo de sufrir una enfermedad hepática crónica grave.
• Cantidad de virus: Cuanto mayor sea el número de virus que invaden el organismo, más probable será que provoquen una hepatitis B ictérica aguda.
• La gravedad de enfermedades subyacentes: La existencia de una enfermedad maligna o de un trastorno hepático subyacente tiende a aumentar la morbilidad y la mortalidad.

La infección por el virus de la hepatitis B persiste y progresa al estado de portador crónico en 5 a 10% de los niños mayores y de los adultos y hasta en 90% de los lactantes; además, la infección crónica es más frecuente después de la forma anictérica que de la forma ictérica de la hepatitis B inicial. Como consecuencia, muchos portadores del antígeno HBsAg no saben que alguna vez padecieron una hepatitis aguda. Se ha calculado que actualmente hay en el mundo más de 285 millones de personas con infección persistente por el virus de la hepatitis B, y que en Estados Unidos hay aproximadamente 750,000 a un millón de portadores crónicos del virus. Los portadores crónicos constituyen el mayor reservorio humano del virus de la hepatitis B.

Una grave complicación de la infección aguda por el virus de la hepatitis B es la necrosis hepática masiva, y las secuelas de la hepatitis B crónica incluyen cirrosis hepática, hepatitis activa crónica y carcinoma hepatocelular.

Los portadores crónicos de HBsAg tienen un mayor riesgo de llegar a padecer carcinoma hepatocelular. Aunque son varios los factores etiológicos asociados con el desarrollo del carcinoma hepatocelular, el más importante parece ser la infección crónica con el virus de la hepatitis B.

Los vehículos más frecuentes de la transmisión del virus son la sangre y sus derivados, pero también se ha encontrado el antígeno viral en las lágrimas, la saliva, la leche materna, la orina, el semen y las secreciones vaginales.

El virus de la hepatitis B es capaz de sobrevivir durante varios días en las superficies de los objetos que han tenido contacto con líquidos corporales portadores del virus.

La infección se puede producir cuando el virus existente en líquidos corporales penetra por una mucosa o por una rotura accidental o deliberada de la piel. A menudo, la transmisión del virus de la hepatitis B está relacionada con un contacto interpersonal estrecho con un individuo infectado, o con condiciones de vida en hacinamiento.

Prevención de la hepatitis B con la vacuna: Tanto la infección como la enfermedad por el virus de la hepatitis B se pueden evitar por medio de la inmunización con vacunas que contienen el antígeno de superficie del virus (HBsAg), que induce la formación de anticuerpo protector (anti-HBs).

Múltiples estudios clínicos han definido como concentración protectora de anti-HBs: (1) un valor de 10 o más unidades de la proporción muestra-testigo (UPM) en el ensayo radioinmunológico, (2) un resultado positivo en el ensayo inmunológico enzimático (nota: 10 UPM son comparables a 10 mUI de anticuerpo por mililitro). Un grupo internacional de expertos en hepatitis B considera que una concentración de anti-HBs mayor o igual que 10 mUI/ml es una respuesta suficiente a un curso completo de vacunación contra la hepatitis B y protege contra la infección de importancia clínica (antigenemia con o sin enfermedad clínica).

Ensayos clínicos con H-B-VAX* II: En los estudios clínicos, 99% de 125 niños menores de un año nacidos de madres no portadoras desarrollaron una concentración protectora de anticuerpo (anti-HBs mayor o igual que 10 mUI/ml) después de recibir tres dosis de 2.5 µg de H-B-VAX* II con intervalos de 0, 1 y 6 meses.

En un estudio clínico en el que se ensayó un régimen de administración diferente del H-B-VAX* II, se obtuvieron concentraciones protectoras de anticuerpo en 98% de 52 lactantes sanos que recibieron 2.5 µg a los 2, 4 y 12 meses de edad y en 100% de otros 50 lactantes que también recibieron tres dosis de 2.5 µg de H-B-VAX* II, pero a los 2, 4 y 15 meses de edad.

La eficacia protectora de tres dosis de 5 µg de H-B-VAX* II después de administrar inmunoglobulina contra la hepatitis B al nacer ha sido demostrada en recién nacidos de madres positivas tanto al HBsAg como al HBeAg (un complejo antigénico que está relacionado con una alta infectividad). En un estudio clínico de lactantes que recibieron una dosis de inmunoglobulina contra la hepatitis B al nacer y después la vacunación recomendada con tres dosis de H-B-VAX* II, a los nueve meses de seguimiento no había ocurrido la infección crónica en 96% de los 130 lactantes. En comparación con la frecuencia de la infección observada anteriormente en niños no vacunados, la eficacia estimada para prevenir la infección crónica por el virus de la hepatitis B fue de 95%.

En un estudio multicéntrico con distribución al azar en el que se comparó COMVAX* con PEDVAXHIB* líquido y H-B-VAX* II, se midieron las concentraciones de anti-HBs en 571 de 598 lactantes que recibieron tres dosis de COMVAX*. COMVAX* indujo concentraciones de anti-HBs protectoras (mayor o igual que 10 mUI/ml) en 98% de esos lactantes. Como el componente HBs de COMVAX* induce una respuesta anti-HBs semejante a la obtenida con H-B-VAX* II, es de esperarse que la eficacia de COMVAX* será similar.

Debido a que las recomendaciones de vacunar sólo a las personas en alto riesgo no han logrado disminuir considerablemente la incidencia total de la infección por el virus de la hepatitis B, tanto el Comité Consultivo sobre Prácticas de Inmunización como el Comité sobre Enfermedades Infecciosas de la American Academy of Pediatrics han recomendado vacunar a todos los recién nacidos, como parte de una estrategia general para controlar dicha infección.

Contraindicaciones:

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la vacuna.
• Los pacientes que tras la administración de una dosis de COMVAX* presenten síntomas que sugieran hipersensibilidad no deben recibir dosis adicionales.

Precauciones generales:

No se debe administrar COMVAX* a lactantes menores de seis semanas de edad, porque en ellos será menor la respuesta anti-FPR y se puede desarrollar tolerancia inmunológica (disminución de la capacidad de respuesta a exposiciones posteriores al antígeno FPR).

Si se aplica COMVAX* a personas con enfermedades malignas, bajo tratamiento inmunosupresor o con deficiencia inmunológica, es posible que no se obtenga la respuesta inmune esperada.

COMVAX* no protegerá contra la enfermedad invasora por Haemophilus influenzae que no sea del tipo b, ni contra la enfermedad invasora (como meningitis o septicemia) causada por otros microorganismos.

COMVAX* no prevendrá la hepatitis causada por otros virus que infectan el hígado. Debido al largo periodo de incubación de la hepatitis B, puede ser que en el momento de administrar la vacuna el paciente ya tenga la infección oculta. Es posible que COMVAX* no prevenga la hepatitis B en esos pacientes.

Como sucede con otras vacunas, es posible que COMVAX* no induzca niveles protectores de anticuerpos inmediatamente después de la vacunación, y que no produzca una respuesta inmune protectora en todas las personas a las que se les administra.

Como se ha reportado con la vacuna de polisacárido de Haemophilus influenzae y con otra vacuna conjugada contra el Haemophilus influenzae, pueden ocurrir casos de enfermedad por Haemophilus influenzae en la semana siguiente a la vacunación, antes de que se inicien los efectos protectores de la vacuna.

Como con cualquier vacuna, se deben tener disponibles los medios terapéuticos adecuados, incluyendo epinefrina, para usarlos de inmediato si ocurre una reacción anafiláctica o anafilactoide.

La decisión de administrar o aplazar la vacunación en presencia de una enfermedad febril actual o reciente depende de la intensidad de los síntomas y de la causa de dicha enfermedad.

Se ha recomendado aplazar la vacunación durante una enfermedad febril aguda. Todas las vacunas se pueden administrar a personas con enfermedades menores, como diarrea, infección respiratoria leve con o sin fiebre baja, o alguna otra enfermedad febril leve. Las personas con enfermedades febriles moderadas o intensas deben ser vacunadas tan pronto como hayan pasado la fase aguda de su enfermedad.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo: No se han hecho estudios de reproducción en animales con COMVAX*. No se sabe si COMVAX* puede causar daños al feto o afectar la capacidad reproductora si se administra a una mujer embarazada.

No se recomienda el uso de COMVAX* en mujeres que pueden tener hijos.

Empleo en niños: Se ha mostrado que COMVAX* es generalmente bien tolerado y sumamente inmunogénico en los niños de seis semanas a 15 meses de edad. Ver los programas de vacunación y las dosificaciones recomendados en Dosis y vía de administración.

No se han determinado la seguridad y la eficacia de COMVAX* en los lactantes menores de seis semanas o en los niños mayores de 15 meses. Sin embargo, los estudios han demostrado que PEDVAXHIB* es inocuo e inmunogénico en los lactantes y en los niños de hasta 71 meses de edad, y que H-B-VAX* II es inocuo e inmunogénico en personas de todas las edades.

Reacciones secundarias y adversas:

En los ensayos clínicos en los que se administraron 7,350 dosis de COMVAX* a 2,993 lactantes sanos de seis semanas a 15 meses de edad, COMVAX* fue generalmente bien tolerado. De esos 2,993 lactantes, 1177 participaron en ensayos clínicos en los que la mayoría de ellos recibieron el COMVAX* al mismo tiempo que otras vacunas pediátricas aprobadas. En 1,110 de esos 1,177 lactantes se vigiló la aparición de reacciones adversas tanto graves como no graves. En los otros 1,816 lactantes, que recibieron el COMVAX* al mismo tiempo que una vacuna experimental de polisacárido neumocócico conjugado con proteína o con una vacuna experimental de difteria, tétanos, tos ferina y virus de la poliomielitis inactivado, se vigilaron las reacciones adversas graves.

Las reacciones adversas que ocurrieron en los cinco días siguientes a cada dosis de COMVAX* fueron generalmente similares en tipo y frecuencia a las observadas en lactantes que recibieron inyecciones simultáneas de PEDVAXHIB* líquido y H-B-VAX* II en puntos diferentes. En opinión de los investigadores, durante los ensayos clínicos no se observó ninguna reacción adversa grave relacionada con la vacuna.

La tabla incluida más adelante resume las reacciones locales y los trastornos sistémicos que ocurrieron en los cinco días siguientes a la vacunación en 1.0% o más de los niños que recibieron las tres dosis de COMVAX*, así como las frecuencias de esas reacciones en los niños de ese estudio que recibieron inyecciones simultáneas de PEDVAXHIB* y H-B-VAX* II monovalentes. En ese estudio multicéntrico con distribución al azar, se asignó a 882 lactantes, en proporción de 3:1, a recibir COMVAX* o PEDVAXHIB* más H-B-VAX* II a los 2, 4 y 12 a 15 meses de edad, y durante cinco días después de cada dosis se vigiló la aparición de reacciones locales y de trastornos sistémicos.

Los estudios sobre 1,216 lactantes (856 de los cuales recibieron COMVAX*) mostraron que COMVAX* fue bien tolerado; las incidencias de las reacciones locales en el sitio de la inyección y de las reacciones adversas sistémicas fueron similares a las observadas en los vacunados que recibieron PEDVAXHIB* y H-B-VAX* II al mismo tiempo pero en puntos diferentes. Las reacciones reportadas con más frecuencia fueron signos y síntomas leves y pasajeros de inflamación en el sitio de la inyección (dolor-adolorimiento, eritema e hinchazón-induración), somnolencia e irritabilidad, todos los cuales estaban incluidos en las tarjetas de reporte que debían llenar los padres de los niños vacunados (ver tabla 1). Ningún niño fue retirado de esos estudios a causa de una reacción adversa.

En el transcurso de todo el programa clínico la incidencia de reacciones adversas graves en los 14 días siguientes a la vacunación fue baja: Las presentaron 33 (1.1%) de 2,993 niños que recibieron COMVAX*, y seis (2.1%) de 290 niños que recibieron inyecciones simultáneas de PEDVAXHIB* y H-B-VAX* II. Ninguna de las reacciones adversas graves fue considerada por el investigador relacionada con estas vacunas.

Reacciones locales y trastornos sistémicos en los cinco días siguientes a cada inyección que ocurrieron en 1% o más(1) de los niños que recibieron tres dosis de COMVAX * , en comparación con los niños que recibieron inyecciones simultáneas de PEDVAXHIB *y H-B-VAX*II
Reacción	Inyección 1(2)		Inyección 2(2)		Inyección 3
COMVAX* (N=660) (%)	PEDVAXHIB* y H-B-VAX * II(3) (N=221) (%)	COMVAX* (N=645) (%)	PEDVAXHIB* y H-B-VAX * II(3) (N=213) (%)	COMVAX* (N=593) (%)	PEDVAXHIB* y H-B-VAX * II(3) (N=193) (%)
Reacciones en el sitio de la inyección:
Dolor-adolorimiento(4)	34.5	37.6	24.3	25.8	23.9	21.2
Eritema (% > 2.5 cm)(4)	22.4 (2.7)	25.8 (2.7)	25.7 (1.4)	23.5 (3.3)	27.2 (3.0)	24.4 (1.6)
Hinchazón-induración (% > 2.5 cm)(4)	27.6 (3.0)	33.5 (4.1)	30.4 (2.9)	31.0 (3.8)	27.2 (3.2)	29.5 (4.1)
Trastornos sistémicos:
Irritabilidad(4)	57.0	46.6	50.7	44.1	32.2	29.0
Somnolencia(4)	49.5	47.1	37.4	31.9	21.1	22.3
Llanto:
Raro, de tono alto(4)	10.6	8.6	6.7	2.3	2.9	3.6
No especificado	2.3	2.3	1.4	2.3	0.7	1.6
Prolongado (> 4 horas)(4)	2.4	2.3	0.8	1.4	0.2	0
Anorexia	3.9	2.3	2.0	0.9	0.8	0.5
Vómito	2.1	1.8	2.5	0.9	1.0	1.6
Otitis media	0.5	0	2.0	1.4	2.7	1.6
Fiebre (°C, equivalente rectal)(5): 38.4 a 39.4 mayor o igual que 39.5	14.2 0.8	11.9 0	13.8 1.6	12.2 1.4	10.5 2.7	6.4 4.3
Diarrea	1.7	1.8	0.8	0.9	2.2	0.5
Infección respiratoria superior	0.5	0.5	1.1	0.9	1.3	0.5
Erupción cutánea	0.8	0	0.9	0	0.8	0.5
Rinorrea	0.2	0	1.1	0.9	1.3	2.1
Congestión respiratoria	0.6	0.5	1.2	0.9	0.3	0.5
Tos	0.2	0	0.9	0.5	0.2	1.0
Candidiasis bucal	0.3	0.5	0.8	0	0.2	0
Dermatitis del pañal	0.5	0.5	0.5	0.9	0.2	0

⁽¹⁾ La frecuencia global de cada una de estas reacciones es ? 1%, aunque su frecuencia después de una dosis determinada puede ser menor de 1%.

⁽²⁾ La mayor parte de los niños recibieron DTP y vacuna antipoliomielítica oral al mismo tiempo que las dos primeras dosis de COMVAX* o de PEDVAXHIB* y H-B-VAX* II.

⁽³⁾ La incidencia de las reacciones en el sitio de la inyección con PEDVAXHIB* y con H-B-VAX* II está basada en su incidencia con una u otra de las vacunas monovalentes.

⁽⁴⁾ Reacciones anotadas en la Tarjeta de Registro de Vacunaciones que se entregó a los padres o tutores de los niños vacunados.

⁽⁵⁾ N es igual a 655, 639 y 588, respectivamente, con las inyecciones 1, 2 y 3 de COMVAX*, e igual a 218, 213 y 187, respectivamente, con las inyecciones 1, 2 y 3 de PEDVAXHIB* y H-B-VAX* II.

Como sucede con cualquier vacuna, es posible que el uso extenso de COMVAX* revele reacciones adversas que no se hayan observado en los ensayos clínicos.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Uso con otras vacunas: Los resultados de los estudios clínicos indican que COMVAX* puede ser administrado al mismo tiempo que las series primarias de las vacunas DTP y antipoliomielítica oral. A los 12 a 15 meses de edad COMVAX* se puede aplicar al mismo tiempo que Varivax* (vacuna de virus vivo contra la varicela [Oka/Merck]), M-M-R* II (vacuna de virus vivos contra sarampión, parotiditis y rubéola, MSD) o vacuna antipoliomielítica oral, o a los 15 meses de edad con una dosis de refuerzo de DTaP (con antígeno pertussis acelular) en los niños que recibieron la serie primaria de DTP, usando sitios y jeringas distintos para las vacunas inyectables.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Las pruebas sensibles (por ejemplo, las de aglutinación con látex) pueden detectar el FPR derivado de la vacuna en la orina de algunos vacunados, por lo menos hasta 30 días después de la vacunación con PEDVAXHIB* liofilizado; en los estudios clínicos con PEDVAXHIB* liofilizado, los niños que presentaron esa antigenuria tuvieron una respuesta inmune normal a la vacuna. No se sabe si después de la vacunación con COMVAX* ocurrirá antigenuria.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

No se ha evaluado el potencial carcinogénico, mutagénico o de deterioro de la fertilidad de COMVAX*.

Dosis y via de administracion:

Dosis:

Programa de vacunación recomendado: Los lactantes nacidos de madres HBsAg-negativas deben ser vacunados con tres dosis de 0.5 ml de COMVAX*, idealmente a los 2, 4 y 12 a 15 meses de edad. Si no se puede seguir exactamente el programa de vacunación recomendado, el intervalo entre las dos primeras dosis debe ser de dos meses aproximadamente y el intervalo entre la segunda y la tercera dosis debe ser lo más cercano posible a 8 a 11 meses.

Los lactantes nacidos de madres HBsAg-positivas deben recibir inmunoglobulina contra la hepatitis B y vacuna por recombinación contra la hepatitis B al nacer, y deben completar la serie de vacunación contra la hepatitis B siguiendo un programa determinado (ver la circular de información del fabricante de la vacuna por recombinación contra la hepatitis B).

Los lactantes nacidos de madres cuyo estado de HBsAg se desconoce deben recibir vacuna por recombinación contra la hepatitis B al nacer y completar la serie de vacunación contra la hepatitis B siguiendo un programa determinado (ver la circular de información del fabricante de la vacuna por recombinación contra la hepatitis B).

Programas de vacunación modificados:

• Niños vacunados previamente con una o más dosis de vacuna contra la hepatitis B o de vacuna conjugada contra el Haemophilus b: A los niños que han recibido una dosis de vacuna contra la hepatitis B al nacer o poco después de nacer se les puede administrar COMVAX* a los 2, 4 y 12 a 15 meses de edad.
  Se puede administrar COMVAX* a los niños a los que se iba a administrar H-B-VAX* II y PEDVAXHIB* al mismo tiempo.
• Niños que no han sido vacunados de acuerdo con el programa recomendado: Los programas de vacunación para los niños que no han sido vacunados de acuerdo con el programa recomendado se deben considerar individualmente. El número de dosis de una vacuna que contenga fosfato de polirribosilribitol (FPR) de Haemophilus influenzae y complejo proteínico de la membrana externa (CPME) de Neisseria meningitidis (como COMVAX* o PEDVAXHIB*) depende de la edad en que se inicie la vacunación: Un lactante de dos a diez meses de edad debe recibir dos dosis de esa vacuna, y un niño de 15 a 71 meses de edad debe recibir una dosis. Sea cual sea su edad, los lactantes y los niños deben recibir tres dosis de una vacuna que contenga HBsAg.
• COMVAX* se debe administrar por inyección intramuscular. En los lactantes se recomienda aplicar la inyección intramuscular en la cara anteroexterna del muslo. Los datos sugieren que las vacunas inyectadas en la región glútea quedan con frecuencia en el tejido graso y no en el músculo, lo cual reduce el porcentaje esperado de respuestas inmunológicas (a la vacuna contra la hepatitis B).

No se debe administrar COMVAX* a ningún lactante antes de las seis semanas de edad.

La vacuna se debe usar como se presenta; no es necesario reconstituirla.

Agítese bien el frasco inmediatamente antes de extraer e inyectar la vacuna, para mantener ésta en suspensión.

Siempre que la solución y el envase lo permitan, los medicamentos para uso parenteral se deben examinar visualmente antes de administrarlos, en busca de partículas extrañas o cambios de coloración. Después de agitarlo bien, COMVAX* es una suspensión ligeramente opaca de color blanco.

Vía de administración: Intramuscular.

No se inyecte por vía intravenosa, intradérmica ni subcutánea.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay datos relativos a la sobredosificación de COMVAX*.

Presentaciones:

Frasco ámpula de 2 ml con una dosis de 0.5 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese la vacuna a 2 a 8°C. No se congele, porque la congelación anula la potencia de la vacuna.

Leyendas de proteccion:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.

Laboratorio y direccion:

MERCK SHARP & DOHME DE MEXICO, S.A. de C.V.
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Colonia Xotepingo
04610 México, D.F.
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