Comtan

COMPOSICIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA: Un COMPRIMIDO contiene: 200 mg de entacapona. Exc. c.s.p.
Los excipientes se detallan en el apartado Excipientes.
Comprimido recubierto con película, de color anaranjado parduzco, ovalado, biconvexo, con la marca COMTAN® grabada de un lado.

FARMACODINAMIA
Entacapona pertenece a una nueva clase terapéutica, la de los inhibidores de la catecol-0-metiltransferasa (COMT). Es un inhibidor reversible y especifico de la COMT, de acción principalmente periférica, concebido para ser coadministrado con preparados de levodopa. Entacapona reduce la conversión metabólica de levodopa en 3-O-metildopa (3-OMD) mediante la inhibición de la COMT. Ello aumenta la biodisponibilidad general de levodopa y la concentración de levodopa en el cerebro. Por consiguiente, la entacapona prolonga la respuesta clínica a la levodopa.
Entacapona inhibe la COMT principalmente en los tejidos periféricos. La inhibición de la COMT en los eritrocitos presenta una estrecha correlación con las concentraciones plasmáticas de entacapona, lo cual es un claro indicio de la naturaleza reversible de la inhibición de la COMT.
Ensayos clínicos: En dos ensayos clínicos de fase III con doble enmascaramiento, se administró entacapona o placebo con cada dosis de levodopa-inhibidor de la dopa-descarboxilasa a un total de 376 pacientes con enfermedad de Parkinson que padecían fluctuaciones de la respuesta motora al final de una dosis. La Tabla 2 recoge los resultados obtenidos. En el ensayo I se determinó el periodo diario de estado motor aceptable (?tiempo ON diario? expresado en horas) según las anotaciones de los cuadernos domiciliarios, y en el estudio II se valoró la proporción de ?tiempo ON? diario.

Tabla 2 : Tiempo ON diario (media ± DE)

Estudio I: Tiempo ON diario (h)
Entacapona (n=85)	Placebo (n=86)	Diferencia
Inicial	9,3±2,2	9,2±2,5
Semanas 8-24	10,7±2,2	9,4±2,6	1h 20 min. (8,3%) lC95% 45 min, 1h 56
Estudio II: Proporción de tiempo ON diario (%)
Entacapona (n=103)	Placebo (n=102)	Diferencia
Inicial	60,0±15,2	60,8±14,0	4,5% (0h 35min)
Semanas 8-24	66,8±14,5	62,8±16,80	IC95% 0,93 %, 7,97%

El periodo de acinesia y bloqueo motor (?tiempo OFF diario?) se redujo de la forma correspondiente: ? En el estudio I, el tiempo OFF se redujo un 24% en el grupo de entacapona y un 0% en el de placebo.
? En el estudio II, el tiempo OFF se redujo un 18% en el grupo de entacapona y un 5% en el de placebo.
FARMACOCINÉTICA
Propiedades generales del principio activo
Absorción: Existen grandes variaciones intra- e interindividuales en la absorción de la entacapona.
La concentración plasmática máxima (Cmáx.) se alcanza, por lo general, una hora después de la ingestión de un comprimido de 200 mg de entacapona. El fármaco es objeto de un extenso metabolismo de primer paso hepático. La biodisponibilidad de entacapona es cerca del 35% tras la ingestión de una dosis. Los alimentos no afectan en grado significativo a la absorción de entacapona.
Distribución: Entacapona, una vez absorbida en el tubo digestivo, se distribuye rápidamente en los tejidos periféricos con un volumen de distribución de 20 litros en el estado estacionario. En torno al 92% de la dosis se elimina en la fase b, con una semivida de eliminación breve de 30 minutos. La depuración (clearance) total de entacapona es de unos 800 ml/min.
Un gran porcentaje de entacapona se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. En el plasma humano, la fracción no unida representa cerca del 2,0% en la gama de concentraciones terapéuticas. Entacapona, en concentraciones terapéuticas, no desplaza a ningún fármaco extensamente unido (p. ej., warfarina, ácido salicílico, fenilbutazona o diazepam), ni tampoco se ve desplazada de manera significativa por ninguno de estos fármacos en concentraciones iguales o superiores a las terapéuticas.
Metabolismo: Una pequeña porción de entacapona, representada por el isómero E, se convierte en el isómero Z. El isómero E es responsable del 95% del AUC de la entacapona. El isómero Z y otros metabolitos minoritarios constituyen el 5% restante.
Los datos de los estudios in vitro con preparados de microsomas hepáticos humanos indican que la entacapona inhibe la forma CYP2C9 del citocromo P450 (IC50 ~ 4 µM). Entacapona inhibe poco o nada otras formas de P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A y CYP2C19) (ver Interacciones).
Eliminación: La entacapona se elimina principalmente por vías metabólicas no renales. Se estima que entre el 80 y el 90% de la dosis se excreta en las heces, pero este dato no ha sido confirmado en el ser humano. Entre el 10 y el 20% de la dosis se excreta en la orina. Solo se detecta una cantidad ínfima de entacapona inalterada en la orina. La mayor parte de fármaco excretado en la orina (el 95%) está conjugado con ácido glucurónico. De los metabolitos urinarios un 1% solamente se forma por oxidación.
Características en los pacientes: Las propiedades farmacocinéticas de la entacapona son similares en los adultos jóvenes y de edad avanzada. El metabolismo de la entacapona es más lento en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B de la escala Child-Pugh), lo cual produce una elevada concentración plasmática de entacapona, tanto en la fase de absorción como en la de eliminación (ver Contraindicaciones). La insuficiencia renal no afecta a la farmacocinética dela entacapona. No obstante, tal vez sea necesario prolongar el intervalo de administración en los pacientes con diálisis.
DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA: Los datos preclínicos procedentes de estudios convencionales de toxicidad farmacológica, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicicdad y poder cancerígeno no revelaron ningún riesgo especial para el ser humano. En los estudios de toxicidad con dosis repetidas se registró anemia, debida muy posiblemente a las propiedades quelantes de hierro de la entacapona. En los estudios de toxicidad en la reproducción, se apreció una reducción del peso fetal y un ligero retraso del desarrollo óseo en los conejos a exposiciones sistémicas dentro de la gama terapéutica.
EXCIPIENTES
Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa sódica, aceite vegetal hidrogenado y estearato de magnesio.
Película de recubrimiento: Hipromelosa, polisorbato 80, glicerol al 85%, sacarosa, estearato de magnesio, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172) y dióxido de titanio (E 171).
Las formulaciones farmacéuticas pueden variar entre países.

NSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN
Nota: COMTAN® debe conservarse fuera del alcance y la vista de los niños.
Fabricante: Ver el envase exterior.
Prospecto internacional.
Información publicada en julio del 2005
®= marca registrada.

Entacapona está indicada como adyuvante de los preparados convencionales a base de levodopa y benseracida o de levodopa y carbidopa en los pacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones de la respuesta motora al final de una dosis que no pueden ser estabilizados con dichas asociaciones.

CONTRAINDICACIONES
? Hipersensibilidad a la entacapona o a cualquier excipiente del medicamento.
? Insuficiencia hepática.
? Pacientes con feocromocitoma debido a un elevado riesgo de crisis hipertensiva.
? Antecedentes de síndrome maligno por neurolépticos (SMN) o de rabdomiólisis no traumática.
? Uso simultáneo de entacapona con inhibidores no selectivos de las monoaminoxidasas (MAO-A Y MAO-B), como la fenelzina o la tranilcipromina.
? Uso concomitante de un inhibidor selectivo de la MAO-A más un inhibidor selectivo de la MAO-B con la entacapona (ver Interacciones).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO: En raras ocasiones se ha observado rabdomiólisis secundaria a discinesias o síndromes malignos por neurolépticos de carácter grave en pacientes con enfermedad de Parkinson. Se han comunicado casos aislados de rabdomiólisis durante el tratamiento con entacapona.
El síndrome maligno por neurolépticos, complicado con rabdomiólisis e hipertermia, se caracteriza por cursar con síntomas motores (rigidez, mioclonías, temblor), alteración del estado mental (por ejemplo, agitación, confusión, coma), disfunción del sistema nervioso autónomo (taquicardia, tensión arterial variable) y una elevada concentración plasmática de creatina-fosfocinasa (CPK). En ciertos casos, sólo algunos de estos síntomas o hallazgos serán aparentes.
Se han notificado casos aislados de síndrome maligno por neurolépticos, especialmente después de la reducción o la interrupción bruscas de la dosis de entacapona y otros medicamentos dopaminérgicos. En caso de necesidad, la retirada de entacapona y otros medicamentos dopaminérgicos debe hacerse lentamente, y si incluso así se observan signos o síntomas, tal vez sea preciso aumentar la dosis de levodopa.
Entacapona puede obstruir el metabolismo de los medicamentos que contienen un grupo catecol y potenciar su modo de acción. Por consiguiente, la entacapona se ha de administrar con cuidado a pacientes que estén recibiendo medicamentos metabolizados por la catecol-O-metiltransferasa (COMT), por ejemplo, rimiterol, isoprenalina, epinefrina, norepinefrina, dopamina, dobutamina, alfametildopa y apomorfina (ver Interacciones).
Entacapona siempre se administra como adyuvante de la levodopa. Por consiguiente, valen para la entacapona las mismas precauciones que para el tratamiento con levodopa. Entacapona aumenta la biodisponibilidad de levodopa en los preparados convencionales de levodopa-benseracida un 5 ó 10% más que en los preparados convencionales de levodopa-carbidopa. En consecuencia, los efectos dopaminérgicos no deseados quizás sean más frecuentes cuando se añade entacapona a un tratamiento con levodopa-benseracida (ver Reacciones adversas). Para reducir los efectos dopaminérgicos adversos relacionados con la levodopa, suele ser necesario ajustar la dosis de este fármaco los primeros días o las primeras semanas posteriores al inicio de la administración de entacapona, según la situación clínica del paciente (ver Posología y administración y reacciones adversas).
Entacapona puede agravar la hipotensión ortostática que es inducida por levodopa. Entacapona ha de administrarse con cautela a pacientes que tomen medicamentos adicionales capaces de producir hipotensión ortostática.
En los estudios clínicos, los efectos dopaminérgicos adversos (por ejemplo, las discinesias) fueron más frecuentes en los pacientes que habían recibido entacapona y agonistas de la dopamina (como la bromocriptina), selegilina o amantadina que en los pacientes que recibieron placebo con esta asociación. Al instaurar un tratamiento con entacapona puede ser necesario ajustar la dosis de los demás antiparkinsonianos.
La entacapona, cuando se utiliza con levodopa, se ha asociado con somnolencia y accesos súbitos de sueño en pacientes con enfermedad de Parkinson y por ello se debe tener precaución al conducir o utilizar máquinas (ver Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas).
Si el paciente padece diarrea, conviene vigilar su peso a fin de evitar la excesiva disminución ponderal.

REACCIONES ADVERSAS: Entre las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en los estudios de fase III controlados con placebo y con doble enmascaramiento figuran las discinesias, náuseas y anomalías urinarias (ver a continuación).
En dichos estudios también se han observado con frecuencia otros efectos adversos, a saber: Diarreas, agravación del parkinsonismo, mareo, abdominalgia, insomnio, xerostomía, fatiga, alucinaciones, estreñimiento, distonía, mayor sudoración, hipercinesia, cefalea, calambres en las piernas, confusión, paroniria, caídas, hipotensión postural, vértigo y temblor.
La mayoría de los efectos no deseados de la entacapona se relacionan con la actividad dopaminérgica elevada y ocurren con mayor asiduidad al principio del tratamiento. La reducción de la dosis de levodopa puede mitigar la gravedad y la frecuencia de dichos efectos. Otra clase importante de efectos adversos son los síntomas gastrointestinales, por ejemplo, náuseas, vómitos, dolores abdominales, estreñimiento y diarrea. Entacapona puede hacer que la orina cobre una coloración marrón rojiza, pero este fenómeno carece de importancia.
Por lo general, los efectos adversos atribuidos a la entacapona son de gravedad leve o moderada. Los efectos adversos más frecuentes que han llevado a interrumpir el tratamiento con entacapona son de tipo gastrointestinal (diarrea, 2,5%) y dopaminérgico (discinesia, 1,7%).
En los ensayos clínicos, se han registrado discinesias (27%), náuseas (11%), diarrea (8%), abdominalgia (7%) y xerostomía (4,2%) mucho más asiduamente con la entacapona que con el placebo.
Algunas reacciones adversas, como la discinesias, las náuseas y las abdominalgia, pueden ser más frecuentes con dosis elevadas de entacapona (1400 a 2000 mg por día).
Durante la administración de entacapona se ha registrado una leve disminución de la concentración de hemoglobina, del recuento de eritrocitos y del hematrocito. Ello quizás se deba a una menor absorción de hierro en el tubo digestivo. Durante la administración prolongada de entacapona (6 meses) se ha observado una disminución clínicamente significativa de la hemoglobina en el 1,5% de los pacientes.
Se han recibido informes esporádicos de aumentos clínicamente significativos de las concentraciones de enzimas hepáticas.
En los ensayos clínicos con entacapona y desde la comercialización de ese fármaco se han registrado las reacciones adversas siguientes (ver la tabla 1).

Tabla 1: Reacciones adversas
Las reacciones adversas se han ordenado por orden de frecuencia, primero las más habituales, según la convención siguiente: Muy frecuentes (³1/10), frecuentes (³1/100 a