Competact Tabletas

COMPETACT

TABLETAS
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

ELI LILLY Y CIA. DE MEXICO, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Pioglitazona y metformina.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Clorhidrato de pioglitazona equivalente a 15 mg de pioglitazona y clorhidrato de metformina 850 mg (15/850 mg).

Excipiente, cbp 1 tableta.

Descripción:Las tabletas de COMPETACT contienen dos agentes hipoglucemiantes orales utilizados en el manejo de la diabetes tipo 2: clorhidrato de pioglitazona y clorhidrato de metformina. El uso concomitante de pioglitazona y metformina ha sido previamente aprobado con base en estudios clínicos en pacientes con diabetes tipo 2 que no se controlaron de forma adecuada con metformina.

La pioglitazona es un agente antidiabético oral que actúa principalmente disminuyendo la resistencia a la insulina. Los estudios farmacológicos indican que la pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. La pioglitazona mejora el control glucémico mientras reduce los niveles circulantes de insulina.

La metformina, es un agente antidiabético oral que pertenece a la clase de las biguanidas. Es un polvo blanco, cristalino, inoloro; higroscópico; soluble en agua, levemente soluble en alcohol e insoluble en cloroformo y éter.

COMPETACT está disponible en forma de tabletas para administración oral que contienen 15 mg de pioglitazona con 850 mg de metformina (15 mg/850 mg) formuladas con los siguientes excipientes: povidona, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio, hipromelosa, polietilen glicol, dióxido de titanio, y talco.

Indicaciones terapeuticas:

COMPETACT está indicado como un adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 que ya están siendo tratados con una combinación de pioglitazona y metformina, o cuya diabetes no está siendo controlada adecuadamente con metformina sola, o en aquellos pacientes que habían respondido inicialmente a pioglitazona sola y que requieren de control glucémico adicional.

El manejo de la diabetes tipo 2 deberá incluir también consejos nutricionales, reducción de peso según se necesite y ejercicio. Estos esfuerzos son importantes no sólo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también para mantener la eficacia del fármaco.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacología clínica:

Mecanismo de acción: COMPETACT combina dos agentes hipoglucemiantes con diferentes mecanismos de acción para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: pioglitazona, un miembro de la clase de las tiazolidinedionas, y metformina, un miembro de la clase de las biguanidas. Las tiazolidinedionas son agentes sensibilizadores de insulina que actúan principalmente al incrementar la utilización periférica de la glucosa, mientras que las biguanidas actúan principalmente disminuyendo la producción hepática endógena de glucosa.

Pioglitazona depende de la presencia de insulina para ejercer su acción. Pioglitazona disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado lo que produce un aumento en la captación de glucosa en los tejidos periféricos y una disminución de su producción a nivel hepático. A diferencia de las sulfonilureas, pioglitazona no es un secretagogo de insulina. Pioglitazona es un agonista potente y altamente selectivo del receptor gamma del activador de la proliferación de peroxisoma (PPAR [?]). Los receptores PPAR se encuentran en tejidos importantes para la acción de la insulina como son el tejido adiposo, el músculo esquelético, y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPAR? modula la trascripción de diversos genes que responden a la insulina que están involucrados en el control de la glucosa y en el metabolismo de los lípidos.

En modelos animales de diabetes, la pioglitazona reduce la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia, características de los estados con resistencia a la insulina como la diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos producidos por la pioglitazona dan como resultado un incremento en la respuesta de los tejidos dependientes de insulina y se observan en diversos modelos animales de resistencia a la insulina. Ya que la pioglitazona incrementa los efectos de la insulina circulante (disminuyendo la resistencia a la insulina), no disminuye la glucosa sanguínea en modelos animales que carecen de insulina endógena.

Metformina mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, disminuyendo tanto la glucosa plasmática en ayuno como postprandial. Metformina disminuye la producción hepática de glucosa, la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina al incrementar la captación y utilización de la glucosa en los tejidos periféricos. A diferencia de las sulfonilureas, metformina no produce hipoglucemia ni en pacientes con diabetes tipo 2 ni en sujetos normales (excepto en circunstancias especiales, ver Precauciones generales: Metformina) y no causa hiperinsulinemia. Con la terapia con metformina, la secreción de insulina permanece sin cambio mientras que los niveles de insulina en ayuno y la respuesta plasmática a la insulina durante todo el día pueden disminuir.

Farmacocinética y metabolismo:

Absorción y biodisponibilidad: COMPETACT en los estudios de bioequivalencia de COMPETACT 15 mg/500 mg y 15 mg/850 mg, el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmáx.) tanto de pioglitazona como de metformina después de una dosis única de la tableta de combinación fueron bioequivalentes a Zactos^MR 15 mg administrado concomitantemente con Glucophage^MR (500 o 850 mg, respectivamente) en condiciones de ayuno en sujetos sanos (Tabla 1).

Tabla 1. Media (DE) de los parámetros farmacocinéticos para COMPETACT
Régimen	AUC(0-inf) (ng·h/ml)	Cmáx. (ng/ml)	Tmáx. (h)	T½ (h)
Pioglitazona
15 mg/500 mg COMPETACT	51	5984 (1599)	63	585 (198)	63	1.83 (0.93)	51	8.69 (3.86)
15 mg ZactosMR y 500 mg GlucophageMR	54	5810 (1472)	63	608 (204)	63	1.75 (0.90)	54	7.90 (3.08)
15 mg/850 mg COMPETACT	52	5671 (1585)	60	569 (222)	60	1.89 (0.80)	52	7.19 (1.84)
15 mg ZactosMR y 850 mg GlucophageMR	55	5957 (1680)	61	603 (239)	61	2.01 (1.54)	55	7.16 (1.85)
Metformina
15 mg/500 mg COMPETACT	59	7783 (2266)	63	1203 (325)	63	2.32 (0.88)	59	08.57 (14.30)
15 mg ZactosMR y 500 mg GlucophageMR	59	7599 (2385)	63	1215 (329)	63	2.53 (0.95)	59	6.73 (5.87)
15 mg/850 mg COMPETACT	47	11927 (3311)	60	1827 (536)	60	2.41 (0.91)	47	17.56 (20.08)
15 mg ZactosMR y 850 mg GlucophageMR	52	11569 (3494)	61	1797 (525)	61	2.26 (0.85)	52	17.01 (18.09)

La administración de COMPETACT 15 mg/850 mg con alimentos, no produjo cambios en la exposición global a pioglitazona. Con metformina no hubo cambio en el AUC; sin embargo, la concentración sérica máxima de metformina disminuyó en 28% cuando se administró con alimentos. Se observó un retraso en el tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima para ambos componentes (1.9 horas para pioglitazona y 0.8 horas para metformina) en presencia de alimentos. Es poco probable que esos cambios tengan importancia clínica.

Pioglitazona: Después de su administración oral en estado de ayuno, la pioglitazona se puede medir en suero dentro de 30 minutos, con concentraciones máximas a las 2 horas. Los alimentos retrasan ligeramente el tiempo para alcanzar las concentraciones máximas a 3 o 4 horas, pero no alteran el grado de absorción.

Metformina: La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de metformina administrada en condiciones de ayuno es de aproximadamente 50 a 60%. Los estudios que utilizaron dosis únicas orales de tabletas de metformina de 500 a 1,500 mg y de 850 a 2,550 mg, indican que no existe proporcionalidad con la dosis conforme esta se incrementa, lo cual se debe a una disminución en la absorción más que a una alteración en la eliminación. Los alimentos retrasan ligeramente y disminuyen el grado de absorción de la metformina, como se demuestra por concentraciones plasmáticas máximas en promedio 40% menores, un AUC en la concentración plasmática versus la curva de tiempo 25% menor, y una prolongación de 35 minutos en el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima después de la administración de una tableta única de 850 mg de metformina con alimentos, en comparación con una tableta de la misma concentración administrada en ayuno. La importancia clínica de estos decrementos no se conoce.

Distribución:

Pioglitazona: El promedio del volumen de distribución aparente (Vd/F) de pioglitazona posterior a la administración de una dosis única, es de 0.63 ± 0.41 (promedio±DE) lt./kg de peso corporal. La pioglitazona se une en forma importante a las proteínas séricas en el humano (> 99%), en particular a la albúmina sérica. La pioglitazona también se une a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. Los metabolitos M-III y M-IV también se unen en gran proporción a la albúmina sérica (> 98%).

Metformina: El volumen de distribución aparente (V/F) de la metformina después de una dosis oral única de 850 mg promedió 654 ± 358 lt. Metformina se une en forma prácticamente nula a las proteínas plasmáticas. La fragmentación de la metformina dentro de los eritrocitos probablemente es función del tiempo. A las dosis clínicas habituales y con los esquemas de dosificación de metformina, se alcanzan concentraciones estables en plasma dentro de 24 a 48 horas y por lo general < 1 mcg/ml. Durante los estudios clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina no excedieron los 5 mcg/ml, aún con dosis máximas.

Metabolismo:

Pioglitazona: La pioglitazona se metaboliza ampliamente mediante hidroxilación y oxidación; los metabolitos se convierten parcialmente en conjugados de glucurónido o de sulfato. Los metabolitos M-II y M-IV (derivados hidroxi de pioglitazona) y M-III (ceto- derivados de pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo 2. Además de la pioglitazona, el M-III M-IV son las especies principales asociadas al fármaco encontradas en el suero humano después de dosis múltiples. En estado estable, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona comprende alrededor de 30 a 50% de las concentraciones séricas máximas de pioglitazona total y de 20 a 25% del área total bajo la curva de tiempo/concentración sérica (AUC).

Datos in vitro demostraron que múltiples isoformas de CYP están involucradas en el metabolismo de la pioglitazona. Las isoformas del citocromo P450 involucradas son la CYP2C8 y en menor grado CYP3A4, con contribuciones adicionales de una variedad de otras isoformas incluyendo a CYP1A1 que es principalmente extrahepática. Se han realizado estudio in vivo de pioglitazona en combinación con inhibidores de P450 y sustratos. La relación de 6?-hidroxicortisol/cortisol urinarios en pacientes tratados con pioglitazona mostró que no es un potente inductor enzimático del CYP3A4.

Metformina: Los estudios de administración intravenosa de una dosis única en sujetos normales, demostraron que metformina se excreta sin cambio en la orina y no es metabolizada en el hígado (no se han identificado metabolitos en humanos) ni se excreta por la bilis. La depuración renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina lo que indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de metformina.

Excreción y eliminación:

Pioglitazona: Después de su administración oral, alrededor de 15 a 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de la pioglitazona es insignificante, y el fármaco se excreta principalmente como metabolitos y sus conjugados. Se considera que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis, ya sea sin modificarse o como metabolitos, y se elimina en las heces. La vida media sérica promedio de la pioglitazona y de la pioglitazona total varía entre 3 y 7 horas y 16 y 24 horas, respectivamente; la pioglitazona tiene una depuración aparente, CL/F, calculada en 5 a 7 lt./h.

Metformina: Después de la administración oral, aproximadamente 90% del medicamento absorbido se elimina por la vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media plasmática de eliminación de aproximadamente 6.2 horas. En sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimiento de distribución.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal:

Pioglitazona: La vida media de eliminación sérica de pioglitazona, M-III y M-IV permanece sin cambio en pacientes con insuficiencia renal de moderada (depuración de creatinina de 30 a 60 ml/min) a severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) en comparación con individuos sanos. No se recomienda ningún ajuste en la dosis de pioglitazona en pacientes con disfunción renal.

Metformina: En pacientes con disminución de la función renal (con base en la depuración de creatinina), la vida media plasmática y sanguínea de metformina está disminuida en proporción con la disminución en la depuración de creatinina (ver Contraindicaciones). Ya que la metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, COMPETACT está contraindicado en ese tipo de pacientes.

Insuficiencia hepática:

Pioglitazona: Comparados con controles normales, los sujetos con alteración de la función hepática (Grado B/C de Child-Pugh) tienen una reducción aproximadamente de 45% en las concentraciones máximas promedio de pioglitazona y de pioglitazona total, pero no muestran cambios en el promedio de los valores del AUC. El tratamiento con COMPETACT no debe iniciarse si los pacientes presentan evidencia clínica de enfermedad hepática activa o si los niveles de transaminasas séricas (ALT) se encuentran por arriba de 2.5 veces el límite superior normal.

Metformina: No se han realizado estudios de metformina en sujetos con insuficiencia hepática.

Ancianos:

Pioglitazona: Aproximadamente 500 pacientes en los estudios clínicos controlados con placebo de pioglitazona tenían más de 65 años. No se observaron diferencias significativas en eficacia y seguridad entre dichos pacientes y aquellos más jóvenes, pero los valores del AUC son ligeramente mayores y los valores de la vida media terminal son ligeramente más prolongados que en individuos más jóvenes. Estos cambios no fueron de tal magnitud para que pudieran ser considerados como clínicamente relevantes.

Metformina: Datos limitados de estudios controlados de la farmacocinética de metformina en sujetos ancianos sanos, sugieren que su depuración plasmática total está disminuida, la vida media está prolongada y la Cmáx., está aumentada en comparación con sujetos jóvenes sanos. Con base en estos datos, parece ser que el cambio en la farmacocinética de metformina con la edad se debe principalmente a un cambio en la función renal.

El tratamiento con COMPETACT no debe ser iniciado en pacientes > 80 años de edad a menos que las determinaciones de la depuración de creatinina demuestren que la función renal no está disminuida. Los estudios clínicos controlados con metformina no incluyeron un número suficiente de pacientes ancianos para determinar si ellos respondían en forma diferente a los pacientes más jóvenes, aunque otras experiencias clínicas reportadas no identificaron diferencias en respuestas entre ambas poblaciones de pacientes. Se sabe que la metformina se excreta en forma importante por el riñón y ya que el riesgo de eventos adversos graves al medicamento es mayor en pacientes con insuficiencia renal, COMPETACT solo debe usarse en pacientes con función renal normal. Ya que la edad avanzada se ha asociado con disminución de la función renal, COMPETACT debe utilizarse con precaución en edad avanzada. Se debe de tener cuidado en la selección de la dosis y esta se debe basar en una vigilancia cuidadosa y regular de la función renal. En general, los pacientes de edad avanzada no deben de recibir la dosis máxima de COMPETACT.

Pediatría:No se ha establecido la eficacia y seguridad de COMPETACT en pacientes pediátricos.

Pioglitazona: No se dispone de datos farmacocinéticos en la población infantil.

Metformina: Después de la administración única de una tableta con una dosis oral de 500 mg de metformina con alimentos, el promedio geométrico de la Cmáx., y el AUC difirieron menos de 5% entre los pacientes pediátricos diabéticos tipo 2 (de 12 a 16 años de edad) y adultos sanos (20 a 45 años de edad) comparables en género y peso, y todos con función renal normal.

Género:

Pioglitazona: Como monoterapia y en combinación con una sulfonilurea, metformina o insulina, pioglitazona mejoró el control glucémico tanto en hombres como en mujeres. Los valores de la Cmáx., media y del AUC se incrementaron entre 20 y 60% en mujeres. En los estudios clínicos controlados, las disminuciones en hemoglobina glucosilada a partir de la basal fueron por lo general mayores en mujeres que en hombres (una diferencia promedio en HbA1c de 0.5%). Puesto que el tratamiento debe individualizarse en cada paciente para lograr el control glucémico, no se recomienda ajustar la dosis sólo con base en el género.

Metformina: Los parámetros farmacocinéticos de metformina no difirieron significativamente entre sujetos normales y pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizaron de acuerdo con el género (hombres=19, mujeres=16). En forma similar, en los estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante de metformina fue comparable en hombres y mujeres.

Grupos étnicos:

Pioglitazona: No se dispone de datos farmacocinéticos entre diferentes grupos étnicos.

Metformina: No se han realizado estudios de parámetros farmacocinéticos de metformina de acuerdo con la raza. En los estudios clínicos controlados de metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante fue comprable en blancos (n=249), negros (n=51), e hispanos (n=24).

Efectos clínicos y farmacodinámicos:

Pioglitazona: Los estudios clínicos demostraron que pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes insulino-resistentes. La pioglitazona mejora la respuesta celular a la insulina, incrementa la utilización de glucosa dependiente de insulina, mejora la sensibilidad hepática a la insulina y mejora la homeostasis disfuncional de glucosa. En pacientes con diabetes tipo 2, la disminución de la resistencia a la insulina producida por la pioglitazona resulta en concentraciones plasmáticas de glucosa más bajas, menores niveles plasmáticos de insulina y disminución en los valores de la hemoglobina glucosilada. Con base en los resultados del periodo de extensión abierta de un estudio clínico, el efecto de disminución de la glucosa con pioglitazona parece que persiste por cuando menos un año. En los estudios clínicos controlados, la pioglitazona en combinación con una sulfonilurea, metformina, o insulina, tuvo un efecto aditivo sobre el control glucémico.

Pacientes con anormalidades de lípidos se incluyeron en estudios de monoterapia de pioglitazona controlados con placebo. En general, los pacientes tratados con pioglitazona mostraron disminuciones en el promedio de triglicéridos, incrementos en los niveles de HDL colesterol y no presentaron cambios consistentes en el promedio de LDL colesterol y de colesterol total en comparación con el grupo placebo. Un patrón similar de resultados se observó en estudios de combinación de tratamiento con pioglitazona y metformina de 16 y 24 semanas.

Estudios clínicos de tratamiento adicional con pioglitazona en pacientes no controlados adecuadamente con metformina.

Se realizaron dos estudios clínicos con tratamiento aleatorio, controlados, en pacientes con diabetes tipo 2 para evaluar la eficacia y seguridad de pioglitazona más metformina. Ambos estudios incluyeron pacientes que recibían metformina ya fuera sola o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes orales que tenían un control glucémico inadecuado. Todos los otros agentes hipoglucemiantes fueron suspendidos antes de iniciar el tratamiento con el medicamento en estudio. En el primer estudio, 328 pacientes recibieron ya fuera 30 mg de pioglitazona o placebo una vez al día por 16 semanas en adición a su régimen establecido de metformina. En el segundo estudio, 827 pacientes recibieron ya fuera 30 o 45 mg de pioglitazona una vez al día por 24 semanas en adición a su régimen establecido de metformina.

En el primer estudio, la adición de 30 mg de pioglitazona una vez al día al tratamiento con metformina redujo de manera significativa el promedio de HbA1c en 0.83% y el promedio de glucosa plasmática en ayuno (FPG) en 37.7 mg/dl en la semana 16 en comparación con lo observado con metformina sola. En el segundo estudio, las reducciones promedio a partir de la basal en la semana 24 en HbA1c fueron 0.80 y 1.01% con las dosis de 30 y 45 mg respectivamente. Las reducciones promedio en glucosa plasmática en ayuno a partir de la basal fueron 38.2 mg/dl y 50.7 mg/dl, respectivamente. Con base en dichas reducciones en HbA1c y FPG (Tabla 2), la adición de pioglitazona a metformina resultó en mejoría significativa en el control glucémico independientemente de la dosis de metformina.

Tabla 2. Parámetros glucémicos en los estudios de combinación de pioglitazona + metformina de 16 y 24 semanas
Parámetro	Placebo + metformina	Pioglitazona 30 mg + metformina
Estudio de 16 semanas
HbA1c (%)	N=153	N=161
Promedio basal	9.77	9.92
Cambio promedio a partir de la basal a las 16 semanas	0.19	-0.64*,†
Diferencia en el cambio vs. placebo + metformina	-0.83
Tasa de respuesta (%)(a)	21.6	54.0
Glucosa plasmática en ayuno (mg/dl)	N=157	N=165
Promedio basal	259.9	254.4
Cambio promedio a partir de la basal a las 16 semanas	-5.2	-42.8*,†
Diferencia en el cambio vs placebo + metformina	-37.7
Tasa de respuesta (%)(b)	23.6	59.4
Parámetro	Pioglitazona 30 mg + metformina	Pioglitazona 45 mg + metformina
Estudio de 24 semanas
HbA1c (%)	N=400	N=398
Promedio basal	9.88	9.81
Cambio promedio a partir de la basal a las 24 semanas	-0.80*	-1.01*
Tasa de respuesta (%)(a)	55.8	63.3
Glucosa plasmática en ayuno (mg/dl)	N=398	N=399
Promedio basal	232.5	232.1
Cambio promedio a partir de la basal a las 24 semanas	-38.2*	-50.7*,‡
Tasa de respuesta (%)(b)	52.3	63.7

* Cambio significativo a partir de la basal p ? 0.050.

^† Diferencia significativa vs. placebo más metformina, p ? 0.050.

^‡ Diferencia significativa vs. 30 mg de pioglitazona, p ? 0.050.

^(a) Pacientes que alcanzaron una HbA1 ? 6.1% o una disminución de ? 0.6% a partir de la basal.

^(b) Pacientes que alcanzaron una disminución en FPG de ? 30 mg/dl.

Contraindicaciones:

COMPETACT está contraindicado en pacientes con enfermedad renal o insuficiencia renal (sugerida por niveles de creatinina sérica > 1.5 mg/dl en hombres y > 1.4 mg/dl en mujeres, o depuración de creatinina anormal), la cual también puede ser secundaria a colapso cardiovascular (choque), infarto agudo del miocardio, y septicemia.

Hipersensibilidad conocida a pioglitazona, metformina o a cualquier otro componente de COMPETACT.

Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe ser tratada con insulina.

COMPETACT debe ser suspendido temporalmente en pacientes que van a ser sometidos a estudios radiológicos que involucran la administración intravascular de materiales de contraste iodados, ya que el uso de dichos productos puede ocasionar alteraciones agudas de la función renal.

COMPETACT está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca o con antecedentes de insuficiencia cardiaca (estadíos I-IV de la NYHA).

Precauciones generales:

Advertencias:

Metformina:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero grave, que puede presentarse debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con COMPETACT; cuando ocurre, es fatal en aproximadamente 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con un número de condiciones fisiopatológicas, incluyendo diabetes mellitus, y cuando exista hipoperfusión e hipoxemia significativas de los tejidos. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (> 5 mmol/lt.), disminución del pH sanguíneo, alteraciones electrolíticas con déficit creciente de aniones, y una relación incrementada de lactato/piruvato. Cuando la metformina está implicada como la causa de la acidosis láctica, se encuentran por lo general niveles plasmáticos de metformina > 5 mcg/ml.

La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que reciben metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos/1,000 años-paciente, con aproximadamente 0.015 casos fatales/1,000 años-paciente). En más de 20,000 años-paciente de exposición a metformina en estudios clínicos, no hubo reportes de acidosis láctica. Los casos reportados han ocurrido sobre todo en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto enfermedad renal intrínseca e hipoperfusión renal, frecuentemente en el ámbito de problemas médicos/quirúrgicos concomitantes múltiples y de medicamentos concomitantes múltiples. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que requieren de manejo farmacológico, en particular aquellos con insuficiencia cardiaca congestiva aguda o inestable que están en riesgo de hipoperfusión y de hipoxemia, tienen un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y con la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica se puede disminuir significativamente mediante la vigilancia regular de la función renal en los pacientes que toman metformina y con el uso de la dosis mínima efectiva de metformina. En particular, el tratamiento en los ancianos se debe acompañar de una vigilancia cuidadosa de la función renal. El tratamiento con metformina no se debe iniciar en pacientes ? 80 años de edad a menos que la determinación de la depuración de creatinina demuestre que la función renal no está reducida, pues estos pacientes son más susceptibles a desarrollar acidosis láctica. Además, metformina se debe suspender inmediatamente en presencia de cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación, o sepsis. Ya que la insuficiencia hepática puede limitar perceptiblemente la capacidad de depurar lactato, la metformina se debe evitar por lo general en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Los pacientes deben ser advertidos contra la ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica al tomar metformina, ya que el alcohol potencializa los efectos de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Además, la metformina se debe suspender temporalmente antes de cualquier estudio intravascular con radiocontraste y de cualquier procedimiento quirúrgico.

El inicio de la acidosis láctica es a menudo sutil, y acompañado solamente por síntomas no específicos tales como malestar, mialgias, insuficiencia respiratoria, incremento de somnolencia, y malestar abdominal no específico. Puede haber hipotermia, hipotensión, y bradiarritmias resistentes asociadas con una acidosis más marcada. El paciente y el médico del paciente deben estar enterados de la importancia de tales síntomas y el paciente debe ser instruido para notificar al médico inmediatamente si estos ocurren. La metformina debe ser suspendida hasta que la situación se aclare. Los niveles séricos de electrólitos, cetonas, glucosa, y si están indicados, el pH sanguíneo, y los niveles de lactato o de metformina en sangre pueden ser útiles. Una vez que se estabilice a un paciente en cualquier nivel de dosis de metformina, los síntomas gastrointestinales, que son frecuentes durante el inicio de la terapia, es poco probable que estén relacionados con el medicamento. La presencia tardía de síntomas gastrointestinales podría ser debida a acidosis láctica o a otra enfermedad grave.

Los niveles de lactato plasmático venoso en ayuno por arriba del límite superior al normal, pero menores a 5 mmol/lt., en los pacientes que toman metformina no indican necesariamente acidosis láctica inminente y pueden ser explicados por otros mecanismos, tales como diabetes u obesidad mal controlada, actividad física vigorosa, o problemas técnicos en el manejo de la muestra.

La acidosis láctica se debe sospechar en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica es una emergencia médica que se debe tratar en el hospital. En el paciente con acidosis láctica que está tomando metformina, el medicamento debe ser suspendido de inmediato y se deben de instituir rápidamente medidas de soporte. Ya que la metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 ml/min bajo buenas condiciones hemodinámicas), la hemodiálisis está recomendada para corregir la acidosis y remover la metformina acumulada. Dicho manejo resulta con frecuencia en una rápida reversión de síntomas y en la recuperación.

Pioglitazona:

Insuficiencia cardiaca y otros efectos cardiacos: Pioglitazona, al igual que otras tiazolidinedionas, puede causar retención de líquidos cuando se utiliza sola o en combinación con otros agentes antidiabéticos, incluyendo insulina. La retención de líquidos puede originar o exacerbar la insuficiencia cardiaca. Los pacientes deben ser observados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, incremento de peso o edema, principalmente aquellos con reserva cardiaca reducida. La pioglitazona deberá ser suspendida si se presenta un deterioro de la función cardiaca. Pioglitazona está contraindicada en pacientes con estadio cardíaco Clase I a IV según la New York Heart Association (NYHA).

En un estudio clínico de 16 semanas realizado en los EU, doble ciego, controlado con placebo, que involucró a 566 pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona en dosis de 15 y 30 mg en combinación con insulina fue comparada a la terapia con insulina sola. El estudio incluyó a pacientes con diabetes de muchos años y con un alto predominio de condiciones médicas preexistentes como: hipertensión arterial (57.2%), neuropatía periférica (22.6%), enfermedad cardiaca coronaria (19.6%), retinopatía (13.1%), infarto del miocardio (8.8%), enfermedad vascular (6.4%), angina de pecho (4.4%), accidente vascular cerebral y/o ataque isquémico transitorio (4.1%), e insuficiencia cardiaca congestiva (2.3%).

En este estudio dos de los 191 pacientes que recibieron 15 mg de pioglitazona más insulina (1.1%) y dos de los 188 pacientes que recibieron 30 mg de pioglitazona más insulina (1.1%) desarrollaron insuficiencia cardiaca congestiva comparados con ninguno de los 187 pacientes con terapia de insulina sola. Los cuatro pacientes que desarrollaron insuficiencia cardiaca tenían antecedentes previos de trastornos cardiovasculares incluyendo enfermedad de la arteria coronaria, procedimientos anteriores de revascularización coronaria, e infarto del miocardio. En un estudio de 24 semanas de dosis controladas, en que la pioglitazona fue coadministrada con insulina, 0.3% de los pacientes (1/345) con 30 mg y 0.9% (3/345) de los pacientes con 45 mg reportaron insuficiencia cardiaca congestiva como evento adverso grave.

El análisis de los datos de estos estudios no identificó factores específicos que predijeran el mayor riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva en la terapia de combinación con insulina.

Diabetes tipo 2 diabetes e insuficiencia cardiaca congestiva (disfunción sistólica): Se realizó un estudio de seguridad posterior a la comercialización, de 24 semanas, para comparar Zactos (n=262) y gliburida (n=256) en pacientes diabéticos no controlados (promedio de HbA1c de 8.8% en la basal) con insuficiencia cardiaca clases II y III de la NYHA y una fracción de eyección menor al 40% (promedio de fracción de eyección de 30% en la basal). Durante el curso del estudio, se reportó hospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva en 9.9% de los pacientes en pioglitazona comparado con 4.7% de los pacientes en gliburida con una diferencia de tratamiento observada a partir de las 6 semanas. Este evento adverso asociado con pioglitazona fue más marcado en pacientes que utilizaban insulina en la basal y en pacientes mayores de 64 años de edad. No se observó ninguna diferencia en mortalidad cardiovascular entre los dos grupos de tratamiento.

Precauciones:

Metformina:

Vigilancia de la función renal: Se sabe que la metformina es excretada substancialmente por el riñón, y que el riesgo de acumulación de metformina y de acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal. Por lo tanto, los pacientes con niveles de creatinina sérica por arriba del límite superior normal para su edad no deben recibir COMPETACT. En pacientes con edad avanzada, COMPETACT debe ser dosificado cuidadosamente para establecer la dosis mínima para un efecto glucémico adecuado, ya que el envejecimiento se asocia con disminución de la función renal. En pacientes ancianos, particularmente aquellos ? 80 años de edad, la función renal se debe supervisar regularmente y, por lo general, COMPETACT no se debe dosificar con la dosis máxima del componente de metformina.

Antes de iniciar la terapia con COMPETACT y por lo menos anualmente después de eso, la función renal se deba evaluar y verificar que se encuentra normal. En los pacientes en quienes se anticipa el desarrollo de insuficiencia renal, la función renal se debe evaluar con mayor frecuencia y COMPETACT debe ser discontinuado si hay evidencia de insuficiencia renal.

Estados hipóxicos: Colapso cardiovascular (choque) de cualquier causa, insuficiencia cardiaca congestiva aguda, infarto del miocardio agudo y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado a acidosis láctica y pueden también causar azoemia prerenal. Cuando dichos eventos se presenten en pacientes que estén recibiendo terapia con COMPETACT, el medicamento debe ser discontinuado de inmediato.

Procedimientos quirúrgicos: El uso de COMPETACT se debe suspender temporalmente para cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con la restricción de alimentos y de líquidos) y no se debe continuar hasta que el paciente haya reiniciado la vía oral y se haya corroborado una función renal normal.

Ingesta de alcohol: Se sabe que el alcohol puede reforzar el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Los pacientes, por lo tanto, deben ser advertidos contra la ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica, mientras reciben COMPETACT.

Alteraciones de la función hepática: Puesto que las alteraciones de la función hepática se han asociado con algunos casos de acidosis láctica, COMPETACT debe por lo general ser evitado en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada: Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlado con COMPETACT que desarrolla alteraciones de laboratorio o enfermedad clínica (enfermedad especialmente vaga y mal definida) se debe evaluar de inmediato para evaluar la presencia de cetoacidosis o de acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrólitos y cetonas séricas, glucosa sanguínea, y si está indicado, pH sanguíneo, y niveles séricos de lactato, piruvato y metformina. Si se presenta la acidosis u otra alteración, COMPETACT se debe suspender inmediatamente y se deben iniciar las medidas correctivas apropiadas.

Hipoglucemia: No se presenta hipoglucemia en los pacientes que reciben metformina sola bajo circunstancias habituales de uso, pero podría ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio vigoroso no es recompensado por la suplementación calórica, o durante el uso concomitante de agentes hipoglucemiantes (tales como sulfonilureas o insulina) o etanol. Los ancianos, los pacientes debilitados o subalimentados y aquellos con insuficiencia suprarrenal o pituitaria o con intoxicación por alcohol son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en la gente que está tomando medicamentos bloqueadores ?-adrenérgicos.

Pérdida de control de la glucosa de la sangre: Cuando un paciente estabilizado en cualquier régimen diabético se expone a una situación estresante como fiebre, trauma, infección, o cirugía, puede presentarse una pérdida temporal del control glucémico. En tales circunstancias, puede ser necesario suspender COMPETACT y administrar temporalmente insulina. COMPETACT puede ser reinstituido después de que se resuelva el episodio agudo.

Pioglitazona:La pioglitazona ejerce su efecto antihiperglucémico solo en presencia de insulina. Por lo tanto COMPETACT no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo I o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Uso en pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de COMPETACT en niños.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Ya que la información actual sugiere fuertemente que los niveles anormales de glucosa sanguínea durante el embarazo están asociados con una incidencia más alta de anomalías congénitas, así como un incremento en la morbilidad y la mortalidad neonatales, la mayoría de los expertos recomienda que se utilice insulina durante el embarazo para mantener los niveles de glucosa sanguínea tan cerca de lo normal como sea posible. COMPETACT no se debe utilizar durante embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto.

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con COMPETACT o sus componentes individuales. No se han realizado estudios en animales con los productos de la combinación de COMPETACT. Los datos siguientes se basan en resultados de los estudios realizados con pioglitazona o metformina en forma individual.

Pioglitazona: Pioglitazona no fue teratogénico en ratas en dosis orales hasta 80 mg/kg o en conejos a los que se administró hasta 160 mg/kg durante la organogénesis (aproximadamente 17 y 40 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m², respectivamente). Retraso en el parto y embriotoxicidad (evidenciada por un incremento en las pérdidas postimplantación, retraso del desarrollo y pesos fetales reducidos) fueron observados en ratas con dosis orales de 40 mg/kg/día y superiores (aproximadamente 10 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m²). No se observó ninguna toxicidad funcional o del comportamiento en la descendencia de las ratas. En conejos, la embriotoxicidad fue observada con una dosis oral de 160 mg/kg (aproximadamente 40 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m²). El retraso en el desarrollo postnatal, atribuido a una disminución del peso corporal, se observó en la descendencia de las ratas con dosis orales de 10 mg/kg y superiores, durante el último período de la gestación y el periodo de lactancia (aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m²).

Metformina: Metformina no fue teratogénica en ratas y conejos con dosis de hasta 600 mg/kg/día. Esto representa una exposición de cerca de dos y seis veces la dosis diaria en humanos de 2,000 mg con base en las comparaciones del área de superficial corporal para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial a la metformina.

Madres en periodo de lactancia. No se ha conducido ninguno estudio con los componentes combinados de COMPETACT. En los estudios realizados con los componentes individuales, tanto pioglitazona como metformina se secretan en la leche de ratas en periodo de lactancia. No se sabe si la pioglitazona y/o la metformina se secretan en la leche humana. Ya que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, COMPETACT no se debe administrar a una mujer en periodo de lactancia. Si COMPETACT se discontinúa, y si la dieta sola es inadecuada para controlar la glucosa sanguínea, la terapia con insulina debe ser considerada.

Reacciones secundarias y adversas:

Pioglitazona:

Hipoglucemia: Los pacientes que reciben pioglitazona en combinación con agentes hipoglucemiantes orales o insulina pueden estar en riesgo de hipoglucemia, por lo que puede estar recomendada una reducción en la dosis del agente concomitante.

Cardiovasculares: En estudios clínicos controlados con placebo realizados en los Estados Unidos, que excluyeron a pacientes con estadio cardiaco Clase III y IV de acuerdo con la New York Heart Association (NYHA), la incidencia de eventos adversos cardiacos graves relacionados con la expansión de volumen no se incrementó en pacientes tratados con pioglitazona como monoterapia o en combinación con sulfonilureas o metformina en comparación con los pacientes tratados con placebo. En estudios de combinación con insulina, un pequeño número de pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca preexistente desarrolló insuficiencia cardiaca congestiva al ser tratado con pioglitazona (1.1%) comparado con ninguno en los que recibieron insulina sola. En la experiencia posterior a la comercialización con pioglitazona, se han reportado casos de insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes con o sin antecedentes previos de enfermedad cardiaca (ver Contraindicaciones).

Edema: En todos los estudios clínicos realizados en los Estados Unidos, el edema se reportó con mayor frecuencia que en pacientes tratados con placebo y parece estar relacionado con la dosis. En la experiencia posterior a la comercialización se han recibido reportes de aparición o empeoramiento del edema. COMPETACT debe utilizarse con precaución en pacientes con edema.

Incremento de peso corporal: Se ha observado incremento del peso corporal en pacientes tratados con pioglitazona sola o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (ver tabla 3). El mecanismo de incremento de peso no se conoce, pero probablemente involucra una combinación de retención de líquido y acumulación de grasa.

Tabla 3. Cambio de peso (kg) a partir de la basal durante los estudios clínicos doble-ciego con pioglitazona
Grupo control (Placebo)	Pioglitazona 15 mg	Pioglitazona 30 mg	Pioglitazona 45 mg
Media (25th/75th percentil)	Media (25th/75th percentil)	Media (25th/75th percentil)	Media (25th/75th percentil)
Monoterapia	-1.4 (-2.7/0.0) n=256	0.9 (-0.5/3.4) n = 79	1.0 (-0.9/3.4) n=188	2.6 (0.2/5.4) n = 79
Terapia de combinación	Sulfonilurea	-0.5 (-1.8/0.7) n=187	2.0 (0.2/3.2) n=183	3.1 (1.1/5.4) n=528	4.1 (1.8/7.3) n=333
	Metformina	-1.4 (-3.2/0.3) n=160	N/A	0.9 (-0.3/3.2) n=567	1.8 (-0.9/5.0) n=407
	Insulina	0.2 (-1.4/1.4) n=182	2.3 (0.5/4.3) n=190	3.3 (0.9/6.3) n=522	4.1 (1.4/6.8) n=338

Nota: Estudios de 16 y 24 semanas de duración.

Ovulación: La terapia con pioglitazona al igual que con otras tiazolidinadionas, puede producir ovulación en algunas mujeres premenopáusicas anovulatorias. Por tal motivo, se debe de recomendar una terapia contraceptiva adecuada en mujeres premenopáusicas mientras toman COMPETACT. Este posible efecto no ha sido investigado en estudios clínicos por lo que su frecuencia se desconoce.

Hematológicos: Ver alteración de pruebas de laboratorio.

Efectos hepáticos: En los estudios clínicos previos a su aprobación, realizados en todo el mundo, más de 4,500 sujetos fueron tratados con pioglitazona. En los estudios clínicos realizados en los Estados Unidos, más de 4,700 pacientes con diabetes tipo 2 recibieron pioglitazona. No hubo evidencia de hepatotoxicidad inducida por el medicamento o de elevación de ALT en dichos estudios. Durante los estudios controlados con placebo previos a la aprobación, realizados en los Estados Unidos, un total de 4 de 1,526 (0.26%) pacientes tratados con pioglitazona y 2 de 793 (0.25%) de los pacientes tratados con placebo tuvieron valores de ALT 3 veces por arriba del límite superior normal. Dichas elevaciones de ALT en pacientes tratados con pioglitazona fueron reversibles y no se consideraron relacionadas con el tratamiento. En la experiencia posterior a la comercialización con pioglitazona, se han recibido reportes de hepatitis o de elevaciones de las enzimas hepáticas de tres o más veces el límite superior normal. Muy rara vez ha involucrado falla hepática con o sin una evolución fatal, aunque no se ha establecido una relación de causalidad.

Se recomienda que los niveles de enzimas hepáticas en pacientes tratados con COMPETACT sean vigilados periódicamente, en lo que se cuenta con los resultados de estudios adicionales, grandes, controlados, de largo plazo, y de datos adicionales de seguridad posterior a la comercialización de pioglitazona (ver Alteración de pruebas de laboratorio).

Los niveles séricos de ALT (aminotransferasa de alanina) deben de ser evaluados antes del inicio de la terapia con COMPETACT en todos los pacientes y posteriormente de acuerdo al juicio clínico del médico. El tratamiento con COMPETACT no debe iniciarse si los pacientes presentan evidencia clínica de enfermedad hepática activa o si los niveles de transaminasas séricas (ALT) se encuentran por arriba de 2.5 veces el límite superior normal. Si durante el tratamiento los niveles de ALT exceden de 3 veces el límite superior normal o si el paciente presenta ictericia, el tratamiento con COMPETACT debe suspenderse.

Organos de los sentidos: Después del inicio de la comercialización, muy rara vez, se han reportado casos de edema macular de nueva aparición o bien, empeoramiento del mismo, con disminución de la agudeza visual con el uso de tiazolidinadionas, incluyendo pioglitazona. Se desconoce si existe una asociación directa entre la pioglitazona y el edema macular. Los médicos deben de considerar la posibilidad de edema macular si un paciente les reporta disminución de la agudeza visual.

Otros: Se observó un incremento en la incidencia de fracturas óseas en mujeres, en un análisis de reportes de eventos adversos de fractura agrupados, de los estudios clínicos, controlados, aleatorios, doble ciego, en más de 8,100 pacientes tratados con pioglitazona y 7,400 pacientes tratados con un comparador, que habían recibido tratamiento hasta por 3.5 años.

Las fracturas se observaron en 2.6% de las mujeres que tomaron pioglitazona en comparación con 1.7% de las mujeres tratadas con un comparador. No se observó un incremento en las tasas de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1.3%) versus el comparador (1.5%). La incidencia calculada de fractura fue de 1.9 fracturas por 100 años- paciente en mujeres tratadas con pioglitazona y de 1.1 fracturas por 100 años-paciente en mujeres tratadas con el comparador. El incremento del riesgo de fracturas para mujeres de esta base de datos tratadas con pioglitazona, es por lo tanto de 0.8 fracturas por 100 años-paciente de uso.

En el estudio de evaluación de riesgo cardiovascular PROactive de 3.5 años, 44/870 (5.1%; 1.0 fracturas por 100 años-paciente) de las pacientes mujeres tratadas con pioglitazona presentaron fracturas en comparación con 23/905 (2.5%; 0.5 fracturas por 100 años- paciente) de las pacientes mujeres tratadas con un comparador. No se observó un incremento en las tasas de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1.7%) versus el comparador (2.1%). El riesgo de fracturas debe ser considerado durante el manejo a largo plazo de mujeres tratadas con pioglitazona.

Metformina:

Niveles de vitamina B12: En estudios clínicos controlados de metformina con duración de 29 semanas, una disminución a niveles subnormales séricos de vitamina B12 a partir de niveles normales previos, sin manifestaciones clínicas, fue observada en aproximadamente 7% de los pacientes. Dicha disminución, posiblemente debida a la interferencia con la absorción de vitamina B12 por el complejo del factor intrínseco de la vitamina B12 está; sin embargo, muy rara vez asociada a anemia y parece ser rápidamente reversible con la discontinuación de metformina o con suplementación de vitamina B12. Las mediciones anuales de los parámetros hematológicos se aconsejan en pacientes con COMPETACT y cualquier anormalidad evidente debe ser investigada y ser manejada apropiadamente. Ciertos individuos (aquellos con absorción inadecuada de vitamina B12 o con ingesta o absorción inadecuadas de calcio) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En dichos pacientes, las mediciones rutinarias de la vitamina B12 sérica en intervalos de dos o tres años pueden ser útiles.

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