Combivent Suspension En Aerosol

COMBIVENT

SUSPENSION EN AEROSOL
Tratamiento del broncoespasmo

BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Bromuro de ipratropio y salbutamol.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada g contiene:

Bromuro de ipratropio monohidratado
equivalente a …………….. 0.286 mg
de bromuro de ipratropio

Sulfato de salbutamol
equivalente a …………….. 1.423 mg
de salbutamol

Vehículo, cbp ……………….. 1 g

Cada dosis proporciona:

Bromuro de ipratropio monohidratado
equivalente a ……………… 20 mg
de bromuro de ipratropio

Sulfato de salbutamol
equivalente a …………….. 100 mg
de salbutamol

Indicaciones terapeuticas:

COMBIVENT^® aerosol dosificador está indicado para el manejo del broncoespasmo reversible asociado con padecimientos obstructivos de las vías respiratorias en pacientes que requieren de más de un solo broncodilatador.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

El bromuro de ipratropio es un compuesto cuaternario de amonio con propiedades anticolinérgicas (parasimpaticolíticas). En estudios preclínicos parece inhibir lo reflejos mediados por el nervio vago, antagonizando la acción de la acetilcolina, el agente transmisor liberado del nervio vago. Los anticolinérgicos previenen el incremento de la concentración intracelular de guanosin monofosfato cíclico (GMP cíclico), causado por la interacción de acetilcolina con el receptor muscarínico en el músculo bronquial liso.

La broncodilatación después de inhalar bromuro de ipratropio es principalmente local y específica al pulmón y no de naturaleza sistémica.

El sulfato de salbutamol es un agente ?2-adrenérgico que actúa sobre el músculo liso de las vías respiratorias, resultando en una relajación. El salbutamol relaja todos los músculos lisos desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales y protege contra todos los desafíos broncoconstrictores.

COMBIVENT^® aerosol dosificador proporciona la liberación simultánea de bromuro de ipratropio y sulfato de salbutamol, permitiendo el efecto aditivo tanto sobre los receptores muscarínicos como los ?2-adrenérgicos en el pulmón, resultando en una broncodilatación que es superior a la que proporciona cada agente por sí solo.

Estudios controlados en pacientes con broncoespasmo reversible demostraron que COMBIVENT^® aerosol dosificador tiene un efecto broncodilatador mayor que cada uno de sus componentes y que no hay potenciación de eventos adversos.

Farmacocinética:El bromuro de ipratropio se absorbe rápidamente después de inhalación oral. Se estima que la biodisponibilidad sistémica después de la inhalación es menos de 10% de la dosis. La excreción renal de bromuro de ipratropio está dada como 46% de la dosis después de administración intravenosa. La vida media de la fase de eliminación terminal es de cerca de 1.6 horas como fue determinada después de administración intravenosa. La vida media para la eliminación del fármaco y sus metabolitos es de 3.6 horas, como fue determinada después de marcar con radioisótopos. El bromuro de ipratropio no penetra la barrera hematoencefálica.

El sulfato de salbutamol se absorbe rápida y completamente después de administración oral, ya sea por la vía inhalada o la gástrica. Las concentraciones máximas de salbutamol en plasma se ven en un lapso de tres horas después de la administración y se excretan sin cambio en la orina después de 24 horas. La vida media de eliminación es de 4 horas. Salbutamol atraviesa la barrera hematoencefálica y alcanza concentraciones cercanas al cinco por ciento de las concentraciones plasmáticas.

Se ha mostrado que la co-nebulización de bromuro de ipratropio y sulfato de salbutamol no aumenta la absorción sistémica de ninguno de los componentes y que, por lo tanto, la actividad aditiva de COMBIVENT^®, aerosol dosificador se debe al efecto local combinado sobre el pulmón después de la inhalación.

La toxicidad aguda de COMBIVENT^® después de administrar una sola inhalación fue analizada en ratas y perros. Hasta en la dosis más alta técnicamente analizable (rata: 887/5397 µg/kg. peso corporal [bromuro de ipratropio – salbutamol], perro: 165/862 µg/kg. peso corporal [bromuro de ipratropio – salbutamol], no hubo indicaciones de efectos sistémicos tóxicos, el compuesto fue bien tolerado localmente. Se calculó que la LD50 aproximado después de administración intravenosa para las sustancias individuales estaba entre 12 y 20 mg/kg. peso corporal para bromuro de ipratropio y de entre 60 y 70 mg/kg. para salbutamol, dependiendo de la especie analizada con bromuro de ipratropio (ratón, rata, perro).

Se realizaron dos estudios de toxicidad por inhalación de 13 semanas en ratas y perros, respectivamente con la combinación de bromuro de ipratropio y salbutamol. En estos estudios, el corazón mostró ser el órgano objetivo. A dosis de 31.3/183.4 a 375.5/2188.4 µg/kg peso corporal/día de bromuro de ipratropio/salbutamol, se observó en la rata un incremento del peso del corazón no dependiente de la dosis, pero sin cambios histopatológicamente detectables. En el perro, a dosis de 32.3/197.6 a 129.2/790.4 µg/kg. peso corporal/día de bromuro de ipratropio/salbutamol, se observaron frecuencias cardíacas ligeramente incrementadas y, a dosis mayores, cicatrices y/fibrosis histopatológicamente detectables en el músculo papilar del ventrículo izquierdo, algunas veces acompañadas de mineralización.

Los hallazgos de los estudios arriba mencionados deben ser considerados como efectos bien conocidos de ?-adrenérgicos como salbutamol.

El perfil toxicológico del segundo componente (bromuro de ipratropio) también es bien conocido desde hace muchos años y se caracteriza por sus efectos anticolinérgicos típicos como resequedad de las membranas de las mucosas de la cabeza, midriasis, queraconjuntivitis sicca (ojo seco) sólo en perros, reducción en tono e inhibición de la motilidad en el tracto gastrointestinal (rata).

Contraindicaciones:

COMBIVENT^® aerosol dosificador está contraindicado en pacientes con cardiomiopatía obstructiva hipertrófica o taquiarritmia.

COMBIVENT^® aerosol dosificador también está contraindicado en pacientes con historial de hipersensibilidad a la lecitina de soya o productos alimenticios relacionados tales como el frijol de soya o los cacahuates. Para tales pacientes se pueden usar viales con dosis unitaria de COMBIVENT^® sin lecitina de soya.

COMBIVENT^® no deberá ser tomado por pacientes con hipersensibilidad conocida a la atropina o sus derivados o a cualquier otro componente del producto.

Precauciones generales:

Se pueden presentar reacciones inmediatas de hipersensibilidad después de la administración de COMBIVENT^® aerosol dosificador, según está demostrado por casos raros de urticaria, angioedema, exantema, broncoespasmo y edema orofaríngeo.

Han habido reportes aislados de complicaciones oculares (es decir, midriasis, aumento en la presión intraocular, glaucoma de ángulo cerrado, dolor ocular), cuando el bromuro de ipratropio en aerosol ya sea solo o en combinación con un agonista de los receptores ?2-adrenérgicos llega a los ojos.

Dolor o molestias oculares, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloreadas, asociados con ojos enrojecidos por congestión conjuntival y edema corneal pueden ser signos de glaucoma agudo de ángulo cerrado. Si se desarrolla cualquier combinación de estos síntomas, se deberá iniciar un tratamiento con gotas mióticas y buscar de inmediato el consejo de un especialista.

Se debe de instruir a los pacientes sobre la correcta administración de COMBIVENT^® aerosol dosificador. Se debe tener cuidado de no exponer los ojos al aerosol de COMBIVENT^®.

Pacientes con predisposición a glaucoma deberán ser específicamente advertidos que deben proteger sus ojos.

En las siguientes condiciones COMBIVENT^® sólo debería ser usado después de una cuidadosa evaluación riesgo/beneficio, especialmente cuando se usan dosis más altas que las recomendadas: Diabetes mellitus no debidamente controlada, infarto del miocardio reciente, trastornos orgánicos severos del corazón o vasculares, hipertiroidismo, feocromocitoma, riesgo de glaucoma de ángulo cerrado, hipertrofia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga.

Existe evidencia de información post-comercialización y de la literatura publicada acerca de casos raros de isquemia miocárdica asociada con salbutamol. Debe advertirse a los pacientes con cardiopatía grave subyacente (por ejemplo, cardiopatía isquémica, taquiarritmias o insuficiencia cardiaca grave) quienes estén recibiendo salbutamol para enfermedad respiratoria que busquen consejo médico si experimentan dolor torácico u otros síntomas de empeoramiento de su cardiopatía.

Puede presentarse una hipocalemia potencialmente seria por la terapia con el agonista de los receptores ?2. Adicionalmente, una hipoxia puede agravar los efectos de la hipocalemia sobre el ritmo cardíaco.

Pacientes con fibrosis quística pueden estar más propensos a alteraciones en la motilidad gastrointestinal.

En caso de disnea aguda que empeora rápidamente, se debe consultar inmediatamente a un médico.

Si se requieren dosis más altas a las recomendadas de COMBIVENT^® para controlar los síntomas, el plan de terapia deberá ser revisado por un médico.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

No se ha establecido la seguridad de COMBIVENT^® durante el embarazo humano. Se deben observar las precauciones habituales con respecto al uso de fármacos durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. El efecto inhibidor de COMBIVENT^® sobre la contracción uterina deberá ser tomado en cuenta.

El sulfato de salbutamol y bromuro de ipratropio se excretan probablemente a la leche materna y no se conocen sus efectos sobre el neonato. Aun cuando las bases cuaternarias insolubles en lípidos pasan a la leche materna, es poco probable que el bromuro de ipratropio alcance al bebé en un grado importante, sobre todo cuando se administra por inhalación. Sin embargo, en virtud de que muchos fármacos se excretan a la leche materna, se debe proceder con cautela cuando se administra COMBIVENT^® a una madre que está amamantando.

Reacciones secundarias y adversas:

Desórdenes del sistema inmune:

• Reacción anafiláctica
• Hipersensibilidad

Desórdenes del metabolismo y de la nutrición:

• Hipokalemia

Desórdenes psiquiátricos:

• Desorden mental
• Nerviosismo

Desórdenes del sistema nervioso:

• Vértigo
• Cefalea
• Temblor

Desórdenes oculares:

• Glaucoma de ángulo cerrado
• Dolor ocular
• Aumento en la presión intraocular
• Midriasis
• Visión borrosa

Existen reportes aislados de complicaciones oculares con síntomas mencionados arriba cuando el bromuro de ipratropio solo o en combinación con un ?2-agonista entra en contacto con los ojos.

Desórdenes cardiacos:

• Arritmia
• Fibrilación atrial
• Isquemia miocárdica
• Palpitaciones
• Taquicardia
• Disminución de la presión sanguínea diastólica
• Disminución de la presión sanguínea sistólica

Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales:

• Broncoespasmo
• Laringoespasmo
• Edema faríngeo
• Tos
• Disfonía
• Irritación de la garganta

Desórdenes gastrointestinales:

• Edema de la boca
• Xerostomía
• Desorden de la motilidad gastrointestinal
• Náusea
• Vómito

Desórdenes cutáneos y subcutáneos:

• Angioedema
• Hiperhidrosis
• Exantema
• Reacción cutánea
• Urticaria

Desórdenes músculo-esqueléticos y del tejido conectivo:

• Espasmos musculares
• Debilidad muscular
• Mialgia

Desórdenes renales y urinarios:

• Retención urinaria

Desórdenes generales y condiciones en el sitio de la administración:

• Astenia

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

La administración simultánea de derivados de xantina así como de otros ?-adrenérgicos y anticolinérgicos puede incrementar los efectos secundarios.

La hipocalcemia inducida por un agonista de los receptores ? puede incrementarse por tratamientos concomitantes con derivados de xantina, glucocorticoesteroides y diuréticos. Esto deberá tenerse en cuenta particularmente en pacientes con obstrucción severa de las vías respiratorias.

La hipocalemia puede resultar en un incremento de la susceptibilidad a arritmias en pacientes que reciben digoxina.

Se recomienda que en tales situaciones se vigilen los niveles de potasio en suero.

Se puede presentar una reducción potencialmente seria del efecto broncodilatador durante la administración simultánea de ?-bloqueadores.

Los agonistas de los receptores ?-adrenérgicos deben ser administrados con precaución a pacientes que están siendo tratados con inhibidores de monoamino-oxidasa o antidepresivos tricíclicos, ya que se puede estimular la acción de agonistas de los receptores ?-adrenérgicos.

La inhalación de anestésicos de hidrocarburos halogenados, tales como halotano, tricloroetileno y enflurano puede incrementar la susceptibilidad a los efectos cardiovasculares de los agonistas de los receptores ?.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

En general, no presenta alteraciones en pruebas de laboratorio.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Se cuenta con estudios de toxicidad en la reproducción para los dos componentes individuales de COMBIVENT^®. Salbutamol en dosis altas causó paladar hendido en ratones. Este fenómeno es bien conocido y se presenta también después de administrar otros compuestos ?-adrenérgicos.

Actualmente se supone que este efecto se debe a un incremento en el nivel de corticosterona materna y pudiera ser considerado como un resultado de estrés general no relevante para otras especies. Adicionalmente, los hallazgos preclínicos que suscitaron la sospecha que salbutamol pudiera tener propiedades teratogénicas ya fueron tomados en cuenta para las restricciones con respecto al uso en mujeres. Aparte de estos hallazgos, los estudios realizados con salbutamol y con bromuro de ipratropio revelaron únicamente efectos marginales, si los hubo, en embriones, fetos y cachorros y, éstos, solamente en el rango de toxicidad materna.

Ambas sustancias individuales fueron analizadas en pruebas in vivo e in vitro. Ni salbutamol ni bromuro de ipratropio mostraron alguna evidencia de propiedades mutagénicas.

Salbutamol y bromuro de ipratropio fueron analizados por separado con respecto a propiedades neoplásicas en varios estudios de carcinogenicidad in vivo.

Después de administración oral de salbutamol en ratones, pero no en ratas ni perros, se observó una mayor incidencia de leiomiomas del mesovario a dosis superiores a 100 veces la dosis de inhalación en humanos. Se encontró que el desarrollo de leiomiomas se puede prevenir por medio de la administración simultánea de bloqueadores ?. Estos hallazgos fueron evaluados como específicos de la especie y sin relevancia clínica, sin llevar, consecuentemente, a alguna restricción en el uso clínico de salbutamol.

Bromuro de ipratropio no reveló potencial carcinogénico cuando se analizó oralmente en ratones y ratas.

No se encontró evidencia de algún efecto inmuno-toxicológico de COMBIVENT^® o sus ingredientes activos individuales.

Dosis y via de administracion:

Mayores de 12 años y adultos (incluyendo pacientes ancianos): Dos inhalaciones cada 6 horas.

La dosis puede incrementarse según sea necesario hasta un límite de 12 inhalaciones en 24 horas (dos inhalaciones cada 4 horas).

Niños de 2 a 12 años: 1 a 2 inhalaciones cada 6 a 8 horas.

Se deberá aconsejar a los pacientes consultar de inmediato al médico o el hospital más cercano en caso de disnea aguda o que empeora rápidamente en caso de que las inhalaciones adicionales no produzcan la mejoría adecuada.

Administración: La correcta operación del aparato aerosol dosificador es esencial para el éxito de la terapia.

Agite el envase y accione la válvula dos veces antes de usar el aparato por primera vez.

Se deberán observar las siguientes reglas antes de cada uso:

1. Retire la tapa protectora.

2. Agite bien el aerosol dosificador antes de cada uso (ver fig. 1).

3. Realice una exhalación profunda.

4. Sujete el aerosol dosificador como se muestra en la fig. 2, y coloque sus labios alrededor de la boquilla. La flecha y la base del envase deberán apuntar hacia arriba.

5. Realice una inhalación lo más profundamente posible, presionando con firmeza al mismo tiempo la base del envase, esto libera una dosis medida. Contenga la respiración durante unos segundos, luego retire la boquilla de la boca y exhale.

Se deberá repetir el mismo procedimiento para una segunda inhalación.

6. Coloque nuevamente la tapa protectora después de usarse.

El envase se encuentra bajo presión y bajo ninguna circunstancia deberá será abierto por la fuerza o expuesto a temperaturas superiores a 50°C. Puesto que el envase no es transparente, no es posible ver cuando se haya agotado su contenido, sin embargo, al agitarlo se podrá comprobar si todavía tiene algo de líquido.

La boquilla deberá conservarse siempre limpia y puede lavarse con agua tibia.

En caso de utilizar jabón o detergente, se deberá enjuagar a fondo la boquilla con agua limpia.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas:Se espera que los efectos de sobredosis estén relacionados principalmente con salbutamol.

Los síntomas esperados con una sobredosis son aquéllos de una estimulación ?-adrenérgica excesiva, siendo los más prominentes taquicardia, palpitación, tremor, hipertensión, hipotensión, ensanchamiento de la presión de pulso, dolor anginoso, arritmias y eritema.

Los síntomas esperados con una sobredosis de bromuro de ipratropio (tales como xerostomía, alteraciones en la acomodación visual) son de naturaleza leve y transitoria en vista del amplio espectro terapéutico y la administración tópica.

Terapia:Administración de sedantes, tranquilizantes, en casos severos terapia intensiva.

Los ?-bloqueadores, preferentemente ?1-selectivos, son aptos como antídotos específicos, sin embargo, se debe tomar en cuenta un posible incremento en la obstrucción bronquial y la dosis debe ser ajustada cuidadosamente en pacientes que sufren de asma bronquial.

Presentaciones:

Envases con 5 o 10 ml y dispositivo inhalador = 100 o 200 dosis respectivamente.

Envase de repuesto, con 10 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Leyendas de proteccion:

Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo anexo. Agítese bien antes de usarse. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico. No se use cerca del fuego o flama. No fume o encienda flama cuando se aplique. No exponga el envase a los rayos del sol o lugares excesivamente calientes, ni los perfore o los arroje al fuego. Evite el contacto con los ojos. Durante el empleo dirigir la válvula hacia abajo. Peligro-inflamable.

Laboratorio y direccion:

Hecho en Brasil por: Boehringer Ingelheim Do Brasil
Química e Farmacéutica Ltda.
Rodovia Regis Bittencourt (BR 116)
Km 286- Itapecerica da Serra
CEP 06888-700-SP-Brasil
Según fórmula de: Boehringer Ingelheim International GmbH
Ingelheim am Rhein
Alemania
Acondicionado y distribuido en México por: BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S.A. de C.V.
Calle del Maíz Núm. 49
Barrio Xaltocan, Xochimilco
16090 México, D.F.
^® Marca registrada

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Reg. Núm. 169M97, SSA IV
083300RR010780/IPPA