Certican Tabletas Dispersables

Para qué sirve Certican Tabletas Dispersables , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

CERTICAN

TABLETAS DISPERSABLES
Profilaxis del rechazo de órganos

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Everolimus.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta dispersable contiene:

Everolimus………………………….. 0.1 ó 0.25 mg

Excipiente, cbp………………. 1 tableta dispersable

Indicaciones terapeuticas:

CERTICAN® está indicado para la profilaxis de rechazo de órganos en pacientes adultos con riesgo inmunológico bajo a moderado que reciben un trasplante alogénico renal o cardiaco.

CERTICAN® se debe utilizar en combinación con ciclosporina en microemulsión y corticosteroides.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Las concentraciones pico de everolimus se alcanzan 1 a 2 horas después de la administración de una dosis oral. Las concentraciones sanguíneas de everolimus en pacientes trasplantados son proporcionales a la dosis en un rango de dosis de 0.25 a 15 mg. La biodisponibilidad relativa de la tableta dispersable en comparación con la tableta convencional es de 0.90 (90% IC 0.76-1.07), basada en la relación del ABC.

Efecto de alimentos: La Cmáx y el ABC del everolimus se reduce en 60 y 16% respectivamente, cuando la formulación de la tableta se administra con un alimento alto en grasas. Para minimizar la variabilidad, CERTICAN® debe tomarse consistentemente, ya sea con o sin alimento.

Distribución: La relación sangre/plasma del everolimus, que es dependiente de la concentración en el rango de 5 a 5,000 ng/ml es de 17 a 73%. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente de 74% en sujetos sanos y pacientes con daño hepático moderado. El volumen de distribución, asociado con la fase terminal (Vz/F) en pacientes con trasplante renal en mantenimiento es de 342 ± 107 lt.

Metabolismo: El everolimus es un sustrato del CYP3A4 y de la glucoproteína P. Las principales vías metabólicas identificadas en el hombre fueron monohidroxilaciones y O-dealquilaciones. Por hidrólisis de la lactona cíclica, se formaron dos metabolitos principales. El principal componente circulante en la sangre fue el everolimus. Probablemente ninguno de los metabolitos principales contribuye significativamente con la actividad inmunosupresora del everolimus.

Excreción: Después de una dosis única de everolimus radiomarcado a pacientes trasplantados que recibieron ciclosporina, se recuperó la mayoría (80%) de la radiactividad de las heces y sólo una mínima cantidad (5%) se excretó en orina. No se detectó el fármaco original en orina o en heces.

Farmacocinética en el estado estable: La farmacocinética fue comparable en pacientes con trasplante de riñón y corazón que recibieron everolimus dos veces al día simultáneamente con ciclosporina en microemulsión. El estado estable se alcanza al día 4 con una acumulación en los niveles sanguíneos de 2 a 3 veces en comparación con la exposición después de la primera dosis. La Tmáx. ocurre de 1 a> 2 h posteriores a la dosis. A dosis de 0.75 y 1.5 mg b.i.d., los promedios de las Cmáx. son de 11.1 ± 4.6 y 20.3 ± 8.0 ng/ml respectivamente y los promedios del ABC son de 75 ± 31 y 131 ± 59 ng.h/ml, respectivamente. La exposición al everolimus permanece estable con el tiempo en el primer año posterior al trasplante. La Cmín. está significativamente correlacionada con el ABC, dando un coeficiente de correlación entre 0.86 y 0.94. Basados en el análisis de la población, la farmacocinética de la depuración oral es de 8.8 lt./h (27% de variación interpaciente) y el volumen de distribución central (Vc/F) es de 110 lt., (36% de variación interpaciente). La variabilidad residual en la concentración sanguínea es de 31%. La vida media de eliminación es de 28 ± 7 h.

Daño hepático: El promedio del ABC del everolimus en 8 pacientes con daño hepático moderado (Child-Pugh clase B) fue tan alto como el doble del que se encuentra en 8 sujetos sanos. El ABC se correlacionó positivamente con la concentración sérica de la bilirrubina y con la prolongación del tiempo de protrombina y se correlacionó negativamente con la concentración sérica de la albúmina. El ABC del everolimus tendió a ser mayor que la de los sujetos sanos si la bilirrubina fue > 34 micromol/lt., el tiempo de protrombina fue > 1.3 INR (prolongación > 4 segundos) y/o concentración de albúmina < 35 g/lt.. El impacto del daño hepático grave (Child-Pugh, clase C) no ha sido evaluado pero es probable que el efecto sobre el ABC del everolimus sea tan grande o más grande que el efecto sobre el daño moderado (véase Dosis y vía de administración).

Daño renal: El daño renal postrasplante (Clcrea rango, 11 a 107 ml/min) no afectó la farmacocinética del everolimus.

Pediátrico: La CL/F del everolimus se incrementó de una manera lineal con la edad del paciente (1 a 16 años), área de superficie corporal (0.49 a 1.92 m²>) y peso (11 a 77 kg). La CL/F en el estado estable fue 10.2 ± 3.0 lt./h/m² y la vida media de eliminación fue de 30 ± 11 h. Diecinueve pacientes pediátricos con trasplante renal de novo (1 a 16 años) recibieron tabletas dispersables de CERTICAN® en una dosis de 0.8 mg/m² (máximo 1.5 mg) dos veces al día con ciclosporina en microemulsión. Los pacientes alcanzaron un ABC del everolimus de 87 ± 27 ng·h/ml, la cual es similar a la de los adultos que recibieron 0.75 mg dos veces diarias. Los niveles mínimos en el estado estable fueron de 4.4 ± 1.7 ng/ml.

Ancianos: Se estimó una reducción limitada en la depuración oral de everolimus de 0.33% por año, en adultos (el rango de edad estudiado fue de 16 a 70 años). No se consideró necesario ajustar la dosis.

Etnicidad: Basados en el análisis de la farmacocinética de la población, la depuración oral (CL/F) es, en promedio, 20% más alta en pacientes trasplantados de la raza negra (ver Dosis y vía de administración).

Relación exposición-respuesta: El promedio de las concentraciones mínimas de everolimus (C0) durante los primeros 6 meses postrasplante se relacionaron con la incidencia del rechazo agudo comprobado por biopsia y de la trombocitopenia en los pacientes trasplantados de riñón y corazón (ver Tabla 4).

Tabla 4.

Trasplante renal:

Níveles mínimos (C0) (ng/ml)

? 3.4

3.5 a 4.5

4.6 a 5.7

5.8 a 7.7

7.8 a 15.0

Libres de rechazo

68%

81%

86%

81%

91%

Trombocitopenia (< 100 × 109/lt.)

10%

9%

7%

14%

17%

Trasplante cardiaco:

Niveles mínimos (C0) (ng/ml)

? 3.5

3.6 a 5.3

5.4 a 7.3

7.4 a 10.2

10.3 a 21.8

Libres de rechazo

65%

69%

80%

85%

85%

Trombocitopenia (< 75 × 109/lt.)

5%

5%

6%

8%

9%

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes inmunosupresores selectivos. Código ATC: L04A A.

El everolimus, es un inhibidor de la señal de proliferación, evita el rechazo de aloinjertos en roedores y en modelos de primates no humanos de alotrasplante. Ejerce su efecto inmunosupresor inhibiendo la proliferación de las células T activadas por antígeno, y por consiguiente la expansión clonal, de las células T activadas por antígenos, lo cual está dirigido por las interleucinas específicas de las células T, por ejemplo, interleucina-2 e interleucina-15. El everolimus inhibe una vía de señalización intracelular que normalmente conduce a la proliferación celular cuando ha sido producida por la unión de estos factores del crecimiento de las células T a sus receptores respectivos. El bloqueo de esta señal por el everolimus causa el arresto de las células en la etapa G1 del ciclo celular.

Al nivel molecular, el everolimus forma un complejo con la proteína citoplásmica FKBP-12. En presencia del everolimus, se inhibió la fosforilación de la p70 S6 cinasa, estimulada por el factor de crecimiento. Como la fosforilación de la p70 S6 cinasa está bajo el control del FRAP (también llamado m-TOR), este hallazgo sugiere que el complejo everolimus-FKBP-12 se une y, por lo tanto, interfiere con la función del FRAP, el cual es una proteína regulatoria clave que gobierna el metabolismo celular, el crecimiento y la proliferación; la inhabilitación de la función del FRAP explica entonces el arresto del ciclo celular causado por el everolimus.

El everolimus tiene un modo de acción diferente al de la ciclosporina. En> modelos preclínicos de alotrasplante, la combinación de everolimus y ciclosporina fue más efectiva que la de cualquiera de los componentes por separado.

El efecto del everolimus no está restringido a las células T. El everolimus generalmente inhibe la proliferación de células hematopoyéticas y no hematopoyéticas como las células del músculo liso vascular, estimulada por el factor de crecimiento. La proliferación de las células del músculo liso vascular estimuladas por el factor de crecimiento, activada por el daño a las células endoteliales y que lleva a la formación de la neoíntima, juega un papel clave en la patogénesis del rechazo crónico. Estudios preclínicos con everolimus han demostrado la inhibición de la formación de la neoíntima en el modelo de alotrasplante de aorta de la rata.

Estudios clínicos:

Trasplante renal: CERTICAN® en dosis fijas de 1.5 y 3 mg/día, en combinación con dosis estándar de ciclosporina en microemulsión y corticosteroides se investigó en dos estudios fase III de trasplante renal de novo (B201 y B251). Se utilizó micofenolato mofetil (MMF) como comparador. Los puntos finales principales en conjunto del compuesto fueron fallo de eficacia (rechazo agudo comprobado por biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida del seguimiento) a los 6 meses y pérdida del injerto, muerte o pérdida del seguimiento a los 12 meses.

CERTICAN® fue, en general, no inferior a MMF en estos estudios. En el estudio B201, la incidencia de rechazo agudo comprobado por biopsia a los 6 meses en los grupos de CERTICAN® 1.5 mg/día, y CERTICAN® 3 mg/día y del grupo de MMF fue de 17.1, 20.1 y 23.5%, respectivamente.

Entre los sujetos que utilizaron CERTICAN® en combinación con dosis completa de ciclosporina en microemulsión se observó una función disminuida del injerto con una elevación de la creatinina sérica que en los pacientes con MMF. Este efecto sugiere que CERTICAN® incrementa la nefrotoxicidad de la ciclosporina. Esto> puede ser reversible con la reducción de la dosis de ciclosporina.

Dos estudios fase III b (A2306 y A2307) evaluaron la eficacia y seguridad de CERTICAN® 1.5 mg/día y CERTICAN® 3.0 mg/día (dosis inicial, la dosis subsecuente basada en la concentración mínima (CO) ? 3 ng/ml) en combinación con exposición reducida a la ciclosporina (monitoreada por C2) en receptores de trasplante de novo. En el estudio A2306, las concentraciones blanco de C2 fueron 1,000 a 1,400 ng/ml en las semanas 13 a 52. En el estudio A2307 (combinado con Simulect®), las concentraciones blanco de C2 fueron 500 a 700 ml en las semanas 0 a 8 y 350 a 450 ng/ml en las semanas 9 a 52.

Las concentraciones mínimas (C0) y C2 actuales para el estudio A2306 se proporcionan en la siguiente tabla (Tabla 2):

Tabla 2. Estudio A2306: Resumen estadístico de los niveles mínimos de CsA (C0) y niveles C2

Visita

Nivel mínimo promedio de CsA (C0) (± DE)

Nivel C2 de CsA (± DE)

Everolimus
1.5 mg

Everolimus
3 mg

Everolimus
1.5 mg

Everolimus
3 mg

Día 7

250 ± 114
n=110

262 ± 133
n=121

1,259 ± 323
n=111

1,224 ± 324
n=123

Día 28

239 ± 134
n=101

278 ± 207
n=110

1,121 ± 359
n=103

1,167 ± 410
n=119

Mes 3

131 ± 85
n=91

140 ± 99
n=101

685 ± 284
n=95

754 ± 362
n=103

Mes 6

82 ± 60
n=80

83 ± 67
n=96

534 ± 265
n=84

545 ± 318
n=99

Mes 12

61 ± 28
n=73

71 ± 44
n=86

412 ± 180
n=75

403 ± 153
n=88

En el estudio A2306, los resultados a 12 meses para la incidencia de rechazo agudo comprobado por biopsia en la población ITT (n = 237, 112 en el grupo CERTICAN® 1.5 mg/día y 125 en el de 3.0 mg/día) fueron de 25.9% para el grupo de 1.5 mg/día y 19.2% para el grupo de 3.0 mg/día. Las comparaciones cruzadas del estudio indicaron que la función del alotrasplante fue mejor que la observada con CERTICAN® en estudios incluyendo dosis completas de ciclosporina. Los valores promedio de la creatinina durante el tratamiento al mes 12 fueron de 122 micromol/lt. en el grupo de 1.5 mg y de 126 micromol/lt. en el grupo de 3 mg de CERTICAN® (media: 126 y 134 micromol/lt.). Los valores promedio de la depuración de creatinina durante el tratamiento de acuerdo con los valores de Cockcroft-Gault fueron 69 y 62 ml/min en los dos grupos de CERTICAN® (media: 68 y 65 ml/min).

El estudio A2307 es similar en diseño al A2306, con la adición de dos dosis de 20 mg de basiliximab en el día 0 y día 4 y con niveles blanco de C2 menores para la ciclosporina durante las primeras 8 semanas posteriores al trasplante (semanas 0 a 8: 500 a 700 ng/ml, meses 3 a 12: 350 a 450 ng/ml). El análisis de los resultados a 12 meses (ITT, n = 256, 117 con CERTICAN® 1.5 mg/día y 139 con 3.0 mg/día) demostraron incidencias de rechazo agudo comprobado por biopsia de 13.7% para el grupo de 1.5 mg/día y 15.8% para el grupo de 3.0 mg/día. Los valores promedio de la creatinina durante el tratamiento al mes 12 fueron 128 micromol/lt. en el grupo de 1.5 mg y 126 micromol/lt. en el grupo de 3.0 mg de CERTICAN® (media: 132 y 132 micromol/lt.). Los valores promedio de la depuración de creatinina durante el tratamiento de acuerdo con los valores de Cockcroft-Gault fueron de 64 y 65 ml/min en los 2 grupos con CERTICAN® (media: 68 y 65 ml/min).

Trasplante de corazón: En el estudio de corazón fase III (B253, CERTICAN® 1.5 y 3 mg/día, en combinación con dosis estándar de ciclosporina en microemulsión y corticosteroides, fueron comparados con azatioprina (AZA) 1 a 3 mg/kg/día. El punto final primario fue el conjunto de la incidencia de lo siguiente: rechazo agudo ? ISHLT grado 3A, rechazo agudo asociado con compromiso hemodinámico, pérdida del injerto, muerte del paciente o pérdida del seguimiento a los 6, 12 y 24 meses. La incidencia de rechazo agudo comprobado por biopsia ? ISHLT grado 3A en el mes 6 fue de 27.8% para el grupo de 1.5 mg/día, 19% para el grupo de 3 mg/día y 41.6% para el grupo AZA respectivamente (p = 0.003 para 1.5 mg vs control, p < 0.001 para 3 mg vs control). Basados en los datos del ultrasonido intravascular de la arteria coronaria, obtenidos de un subconjunto de la población de estudio, ambas dosis de CERTICAN® fueron, estadísticamente significativas, más efectivas que AZA previniendo la vasculopatía del aloinjerto (definida como un incremento o en el grosor máximo de la íntima desde la línea basal ? 0.5 mm en al menos un corte comparable de una secuencia automatizada de retroceso), un importante factor de riesgo para la pérdida del injerto a largo plazo.

Las dosis de ciclosporina se basaron en los niveles mínimos blanco (C0) de la manera siguiente: semanas 1 a 4: 250 ó 400 ng/ml, meses 1 a 6: 200 ó 350 ng/ml, meses 7 a 24: 100 ó 300 ng/ml.

Las concentraciones mínimas actuales (C0) se encuentran en la siguiente tabla (Tabla 3):

Tabla 3. Estudio B253: Resumen estadístico de los niveles mínimos de CsA (C0)

Nivel mínimo promedio
de CsA (C0) ± SD

Visita

Everolimus
1.5 mg

Everolimus
3.0 mg

Semana 1

220 ± 120
n =167

226 ± 132
n =167

Mes 1

270 ± 119
n = 163

255 ± 111
n = 159

Mes 6

201 ± 109
n = 112

185 ± 87
n = 115

Mes 12

166 ± 84
n = 99

148 ± 70
n = 94

Mes 24

150 ± 92
n = 65

137 ± 55
n = 58

Las concentraciones (ng/ml) son promedio ± DE.

Se observó más frecuentemente la creatinina sérica elevada entre los sujetos que utilizaron CERTICAN® en combinación con dosis completas de ciclosporina en microemulsión que en los pacientes con AZA. Este efecto sugiere que CERTICAN® eleva la nefrotoxicidad inducida por ciclosporina. Esto puede revertirse con una reducción de la dosis de ciclosporina, no obstante, existen datos limitados acerca de dosificar CERTICAN® con ciclosporina en concentraciones mínimas (C0) menores de 100 ng/ml después de 6 meses en trasplante cardiaco.

Contraindicaciones:

CERTICAN® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al everolimus, sirolimus o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones generales:

CERTICAN® ha sido administrado en estudios clínicos concomitantemente con ciclosporina en microemulsión, basiliximab y corticosteroides. No se ha investigado adecuadamente CERTICAN® en combinación con agentes inmunosupresores diferentes de éstos.

CERTICAN® no ha sido estudiado adecuadamente en pacientes con riesgo inmunológico elevado.

El everolimus no ha sido estudiado en pacientes con daño hepático grave. Por ello, se recomienda que se haga un monitoreo estrecho de los niveles mínimos de everolimus en sangre total en pacientes con daño hepático.

La administración conjunta con fuertes inhibidores del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e inductores (por ejemplo, rifampicina, rifabutina) no se recomienda a menos que el beneficio sobrepase el riesgo.

Se recomienda el monitoreo de los niveles mínimos de everolimus en sangre total siempre que se administren concurrentemente o se descontinúen inductores o inhibidores del CYP3A4 (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Los pacientes bajo un régimen de productos medicinales inmunosupresores, incluyendo CERTICAN®, están en un riesgo elevado de desarrollar linfomas u otras enfermedades malignas, particularmente de la piel (ver Reacciones secundarias y adversas). El riesgo absoluto parece estar relacionado a la duración e intensidad de la inmunosupresión más que al uso de un producto medicinal específico.

Los pacientes deben ser monitoreados regularmente en busca de neoplasias en piel y aconsejarles que minimicen la exposición a la luz UV, a la luz solar y el uso de un filtro solar apropiado.

La inmunosupresión excesiva predispone a los pacientes a infecciones, especialmente con patógenos oportunistas. Se han reportado infecciones fatales y sepsis (ver Reacciones secundarias y adversas).

En estudios clínicos con CERTICAN® se administró profilaxis antibiótica para la neumonía por Pneumocystis jiroveci (carinii) durante los primeros 12 meses después del trasplante.

Se recomendó la profilaxis para citomegalovirus (CMV) durante 3 meses después del trasplante, particularmente para pacientes con riesgo elevado para una enfermedad por CMV.

En pacientes trasplantados, el uso concomitante de CERTICAN® y ciclosporina en microemulsión se ha asociado con un aumento en el colesterol y triglicéridos séricos que pueden requerir tratamiento.

Debe monitorearse a los pacientes que reciben CERTICAN® en busca de hiperlipidemia y, si es necesario, tratarlos con productos medicinales reductores de los lípidos y efectuar ajustes dietéticos apropiados (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se debe considerar el riesgo-beneficio en pacientes con hiperlipidemia antes de iniciar el régimen inmunosupresor que incluya CERTICAN®. De manera semejante, se debe reevaluar el riesgo-beneficio del tratamiento continuo con CERTICAN® en pacientes con hiperlipidemia refractaria grave.

A los pacientes que se les administre un inhibidor de HMG-CoA reductasa y/o fibrato deben ser monitoreados por el posible desarrollo de eventos adversos como se ha descrito en la información para prescribir respectiva de estos productos medicinales (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

En todos los pacientes se recomienda el monitoreo regular de la función renal. Debe considerarse el ajuste apropiado del régimen inmunosupresor, en particular la reducción de la dosis de ciclosporina, en pacientes con niveles elevados de creatinina sérica.

Se debe tener precaución al administrar conjuntamente otros productos medicinales que se sabe tienen efectos perjudiciales sobre la función renal.

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Efectos sobre la habilidad para manejar y el uso de maquinaria: No se han efectuado estudios acerca de los efectos sobre la habilidad para manejar y el uso de maquinaria.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo: No existen datos adecuados del uso de CERTICAN® en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han demostrado efectos de toxicidad reproductiva, incluyendo embriotoxicidad y fetotoxicidad. El riesgo potencial para humanos es desconocido.

CERTICAN® no debe administrarse a mujeres embarazadas a menos que el beneficio potencial sobrepase el riesgo potencial para el feto.

Debe advertirse a las mujeres con potencial para concebir usar métodos efectivos de contracepción mientras reciben CERTICAN® y hasta por 8 semanas después de terminar el tratamiento.

Lactancia: No se conoce si el everolimus se excreta en la leche humana, pero en estudios en animales, el everolimus y/o sus metabolitos pasaron fácilmente a la leche de ratas lactantes. Por lo tanto, las mujeres que están tomando CERTICAN® no deben amamantar.

Reacciones secundarias y adversas:

La frecuencia de las reacciones adversas al fármaco, listada más adelante derivó de tres estudios clínicos y representa datos acumulados de 1,199 pacientes.

Estos 3 estudios fueron multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados (2 estudios de trasplante de riñón de novo y un estudio de trasplante de corazón de novo), en los cuales se administró CERTICAN® a dosis de 1.5 ó 3.0 mg/día durante al menos 12 meses conjuntamente con ciclosporina en microemulsión y corticosteroides. Además, se incluyó la frecuencia de las reacciones adversas de dos estudios abiertos. Estos estudios evaluaron eficacia y seguridad de CERTICAN® 1.5 y 3.0 mg por día en combinación con exposición reducida de ciclosporina en receptores de trasplante renal de novo.

Las reacciones adversas se listan de acuerdo con su frecuencia, la cual se define como: muy comunes > 1/10, comunes > 1/100 y < 1/10, no comunes > 1/1,000 y < 1/100, raras > 1/10,000 y < 1/1,000, muy raras < 1/10,000.

La siguiente tabla (Tabla 1) contiene reacciones adversas al fármaco posible o probablemente relacionadas con CERTICAN

Definiciones médicas / Glosario
  1. BIOPSIA, Pequeña pieza de tejidos extraído mediante una operación, para eldiagnóstico o para controlar los efectos de un tratamiento.
  2. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
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