Baraclude Tabletas

BARACLUDE

TABLETAS
Tratamiento de la hepatitis B crónica

BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MEXICO, S. de R.L. de C.V. (DIVISION BRISTOL)

–

Denominacion generica:

Entecavir.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Entecavir ……………. 0.5 y 1 mg

Excipiente, cbp …….. 1 tableta

Descripción: BARACLUDE^® (entecavir) es un análogo de nucleósido de guanosina con una actividad potente y selectiva contra el virus de la hepatitis B (VHB).

BARACLUDE^® está disponible para su administración oral como tabletas recubiertas en potencias de 0.5 y 1 mg de entecavir.

Indicaciones terapeuticas:

BARACLUDE^® está indicado para el tratamiento de la infección crónica por VHB en adultos con evidencia de inflamación activa del hígado.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Microbiología:

Mecanismo de acción: Entecavir es un análogo de nucleósido de guanosina con una actividad potente y selectiva contra la polimerasa del VHB. Es fosforilado a la forma activa trifosfato (TP), que tiene una vida media intracelular de 15 horas. Los niveles intracelulares de TP se relacionan directamente con las concentraciones extracelulares de entecavir, sin acumulaciones importantes más allá de los niveles de maseta. Al competir con el sustrato desoxiguanosina-TP natural, entecavir-TP inhibe las 3 actividades funcionales de la polimerasa viral: (1) inicio de actividad de la polimerasa del VHB, (2) la transcripción inversa de la cadena negativa del ARN mensajero pregenómico, y (3) la síntesis de la cadena positiva del ADN del VHB. El entecvir-TP K1 para la polimerasa del ADN del VHB es 1.2 nM. El entecavir-TP es un inhibidor débil de las polimerasas ?, ? y ? del ADN celular con valores para K1 de 18 a 40 µM, además, las altas exposiciones al entecavir-TP y el entecavir no tuvieron efectos adversos relevantes sobre la polimerasa y (K1 > 160 µM) o la síntesis del ADN mitocondrial en las células HepG2.

Actividad antiviral: El entecavir inhibió la síntesis del ADN del VHB (reducción de 50%, EC50) a una concentración de 0.004 µM en células HepG2 humanas transfectadas con VHB de tipo salvaje. El valor medio de EC50 para el entecavir contra el VHB resistente a la lamivudina (rtM204V, rtL180M) fue de 0.026 µM (rango 0.010 a 0.059 µM).

Un análisis completo de la actividad inhibidora del entecavir contra un panel de aislados de VIH-1 de laboratorio y clínicos, con una variedad de células y condiciones, dio valores de EC50s de 0.026 a > 10 µM. La actividad inhibidora a concentraciones por debajo de ~ 1 µM soló se observó al modificar las condiciones de los cultivos celulares de una manera que se disminuyera el nivel del virus utilizado para iniciar la infección. En un cultivo celular, entecavir seleccionó para una sustitución M184I a concentraciones micromolares, confirmando la presión inhibitoria a altas concentraciones de entecavir. Las variantes de VIH con la sustitución M184V mostraron pérdida de susceptibilidad a entecavir.

Resistencia en cultivo celular: En estudios celulares, en comparación con la actividad contra el VHB de tipo salvaje, hay una reducción de 8 veces en la susceptibilidad a entecavir cuando se encuentran presentes las sustituciones rtM204I/V ± rtL180M (LVDr) que se asocian con resistencia a lamivudina y telbivudina. A concentraciones extracelulares representativas de los niveles plasmáticos alcanzados con una dosis de 1 mg, se esperaría que los niveles intracelulares de entecavir-TP sobrepasaran los niveles necesarios para inhibir la actividad enzimática de las polimerasas del VHB resistente a la lamivudina. Los virus recombinantes que codifican las sustituciones resistentes al adefovir en rtN238T o rt181V siguieron siendo totalmente susceptibles a entecavir.

Resistencia clínica: Los pacientes en estudios clínicos inicialmente tratados con 0.5 mg de entecavir (sin tratamiento previo con nucleósidos) o 1.0 mg (resistentes a la lamivudina) y con una determinación del ADN del VHB por PCR durante tratamiento durante o después de la semana 24 estuvieron bajo monitoreo para detectar resistencia. Las recaídas virológicas debidas a resistencia a entecavir requieren de la existencia previa de sustituciones primarias del LVDr (M204I/V ± L180M), además de una sustitución adicional en los residuos T184, S202, y/o M250 de la proteína de la polimerasa.

Estudios en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos: Durante 240 semanas de estudios en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos, en 2 pacientes tratados con entecavir se observó evidencia genotípica de sustituciones de resistencia al entecavir (ETVr) en rtT184, rtS202 o rtM250. Seiscientos sesenta y tres pacientes fueron tratados y vigilados en cuanto a resistencia en el año 1,278 pacientes en el año 2,149 pacientes en el año 3,121 pacientes en el año 4 y 108 pacientes en el año 6. Los resultados reflejan el uso de una dosis de 1 mg de entecavir para 147 pacientes en el año 3, y para todos los pacientes en e año 4 y 5, y de la terapia de combinación de entecavir-lamivudina (seguida por una terapia a largo plazo con entecavir) durante una mediana de 20 semanas para 130 pacientes en el año 3 y durante 1 semana para 1 paciente en el año 4 en un estudio de continuación. La probabilidad acumulada de sustituciones de ETVr genotípica en estudios de pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos fue de 0.2, 0.5, 1.2, 1.2 y 1.2% durante el año 1, año 2, año 3, año 4 y año 5 respectivamente. La probabilidad acumulada de recaída virológicas con sustituciones de ETVr fue de 0.2, 0.2, 0.8, 0.8 y 0.8% durante el año 1, año 2, año 3, año 4 y año 5, respectivamente.

Estudios de resistencia a la lamivudina: Los análisis genotípicos de muestras clínicas obtenidas de pacientes con resistencia a lamivudina identificaron sustituciones emergentes de ETVr en 11 de 187 de los pacientes en el año 1.8%, 12 de 146 de los pacientes en el año 2, 16 de 80 de los pacientes en el año 3 y 6 de 53 de los pacientes en el año 4 y 2 de 33 pacientes en el año 6. En los años 1, 2, 3, 4 y 5, 2/187, 14/146, 13/80, 9/53 y 1/33 pacientes respectivamente, experimentaron recaída virológica (incremento ? 1 log10 por encima del nadir) con evidencia de resistencia genotípica. La probabilidad acumulada de sustituciones genotípicas emergentes de ETVr en estudios de resistencia a la lamivudina fue de 6, 15, 36, 47 y 51% durante el año 1, año 2, año 3, año 4 y año 5, respectivamente. La probabilidad acumulada de recaídas virológicas debido a ETVr fue de 1, 11, 27, 41 y 44% durante el año 1, año 2, año 3, año 4 y año 5, respectivamente. Los resultados reflejan el uso de una terapia combinada de entecavir-lamivudina (seguida por una terapia a largo plazo con entecavir) durante una mediana de 13 semanas para 48 de 80 pacientes en el año 3 y durante una mediana de 38 semanas para 10 pacientes en el año 4 y por 16 semanas para 1 paciente en el año 5 respectivamente. Los resultados reflejaron que el uso en combinación de la terapia entecavir-lamividina (seguido de una terapia de largo plazo de entecavir) por una mediana de 13 semanas por 48 pacientes en el año 3, por una mediana de 38 semanas de 10 pacientes en el año 4 y por 16 semanas para un pacientes en el año 5, en un estudio de continuación. La presencia de sustituciones de ETVr en el basal en aislados para 10 (5%) de 187 pacientes resistentes a la lamivudina indica que el tratamiento previo con lamivudina puede seleccionar estas sustituciones de resistencia y que éstas puede existir con una baja frecuencia antes del tratamiento con entecavir. Hasta la semana 192, 3 de estos 10 pacientes experimentaron una recaída virológica.

Farmacocinética:

Absorción: En sujetos sanos, entecavir se absorbió rápidamente y las concentraciones plasmáticas pico se presentaron entre 0.5 y 1.5 horas. Hubo un incremento en la concentración plasmática pico (Cmáx.) proporcional a la dosis y los valores del área bajo la curva (ABC) tiempo concentración después de múltiples dosis fueron de 0.1 a 1 mg. El estado estable se alcanzó después de 6 a 10 días de dosis una vez al día, con una acumulación de aproximadamente el doble. Los valores para Cmáx., y concentración plasmática mínima (Cmin.) en el estado estable fueron de 4.2 y 0.3 ng/ml , respectivamente, para una dosis de 0.5 mg, y de 8.2 y 0.5 ng/ml, respectivamente, para una dosis de 1 mg. En sujetos sanos, la biodisponibilidad de la tableta fue de 100% en relación con la solución oral. La solución oral y la tableta se pueden emplear en forma intercambiable.

Distribución: El volumen calculado de distribución de entecavir excedió el agua corporal total, lo que sugiere que tiene una buena penetración en los tejidos. La unión a proteínas séricas en humanos in vitro fue de aproximadamente 13%.

Metabolismo y eliminación: Entecavir no es un substrato, inhibidor, o inductor del sistema enzimático CYP450. A concentraciones aproximadamente 10,000 veces mayores a las obtenidas en humanos, el entecavir no inhibió ninguna de las enzimas principales 1A2, 2C0, 2C19, 2D6, 3A4, 2B6 y 2E1 del CYP450 humano. Después de la administración de 14C-entecavir en humanos y ratas, no se observaron metabolitos oxidativos o acetilados ni cantidades menores de metabolitos de fase II (conjugados de glucurónido y de sulfato).

Después de alcanzar niveles pico, las concentraciones plasmáticas de entecavir disminuyeron de manera biexponencial con una vida media de depuración terminal de aproximadamente 128-149 horas. El índice observado de acumulación del medicamento es aproximadamente el doble con dosis una vez al día, lo que sugiere una vida media efectiva de acumulación de aproximadamente 24 horas.

Entecavir se elimina predominantemente por el riñón, con una recuperación urinaria del medicamento sin cambios en estado estable de entre 62 y 73% de la dosis. La depuración renal es independiente de la dosis y va de 360 a 471 ml/min, lo que sugiere que el entecavir pasa tanto por filtración glomerular como por secreción tubular neta.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: Con base en los resultados del estudio de la farmacocinética de una sola dosis de 1 mg de entecavir en pacientes con disfunción renal (Tabla 1), se recomienda ajustar la dosificación para pacientes con una depuración de creatinina < 50 ml/min (ver Pacientes con insuficiencia renal).

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de entecavir en sujetos con grado seleccionado de insuficiencia renal
Grupo de función renal
Depuración basal de creatinina (ml/min)
No afectada > 80 (n=6)	Leve > 50 ? 80 (n=6)	Moderada 30 a 50 (n=6)	Grave < 30 (n=6)	Grave, manejada con hemodiálisis (n=6)	Grave; manejada con DPCA (n=4)
Cmáx., (ng/ml) (CV%)	8.1 (30.7)	10.4 (37.2)	10.5 (22.7)	15.3 (33.8)	15.4 (56.4)	16.6 (29.7)
ABC(0-T) (ng·h/ml) (CV)	27.9 (25.6)	51.5 (22.8)	69.5 (22.7)	145.7 (31.5)	233.9 (28.4)	221.8 (11.6)
CLR (ml/min) (DE)	383.2 (101.8)	197.9 (78.1)	135.6 (31.6)	40.3 (10.1)	NA	NA
CLT/F (ml/min) (DE)	588.1 (153.7)	309.2 (62.6)	226.3 (60.1)	100.6 (29.1)	50.6 (16.5)	35.7 (19.6)

CLR = depuración renal; CLT/F = depuración oral aparente; DPCA = diálisis peritoneal continua ambulatoria.

Un periodo de hemodiálisis de 4 horas eliminó aproximadamente 13% de la dosis y se eliminó 0.3% con DPCA.

Pacientes con insuficiencia hepática: Los parámetros farmacocinéticos de entecavir en pacientes con insuficiencia hepática fueron similares a los de los pacientes con función hepática normal.

Geriátricos: El perfil farmacocinético del entecavir no difiere por edad.

Género y raza: El perfil farmacocinético del entecavir no difiere por género o raza.

Receptores de trasplante de hígado: La exposición a entecavir en receptores de trasplante de hígado infectados por el VHB, bajo dosis estables de ciclosporina A (n=5) o tacrolimus (n=4), fue de aproximadamente el doble de la exposición en sujetos sanos, con función renal normal. La función renal alterada contribuyó al incremento en la exposición a entecavir en estos pacientes (ver Receptores de trasplante de hígado).

Información de estudios clínicos: La demostración de los beneficios de BARACLUDE^® se basa en las respuestas histológicas virológicas, bioquímicas y serológicas en pacientes adultos no tratados previamente con nucleósidos y en pacientes con resistencia a lamivudina, con infección crónica por VHB HBeAg-positivos o HBeAg-negativos y enfermedad hepática compensada.

Se evaluaron la eficacia y seguridad en tres estudios clínicos controlados con tratamiento activo, que incluyeron a 1,633 pacientes con infección crónica por VHB (positivos para HBsAg en suero por al menos 6 meses) acompañada por evidencia de replicación viral (ADN del VHB detectable en suero). Los pacientes presentaban niveles persistentemente elevados de ALT ? 1.3 veces el LSN e inflamación crónica en la biopsia del hígado, compatible con el diagnóstico de hepatitis viral crónica.

De conformidad con los criterios obligatorios del protocolo, los pacientes que participaron en estos tres estudios clínicos suspendieron el tratamiento con el fármaco del estudio después de 52 semanas, de acuerdo con una definición de respuesta basada en la supresión virológica de VHB (< 0.7 MEq/ml/ADNb) y la pérdida de HBeAg (en pacientes HBeAg-positivos) o ALT < 1.25 x LSN (en pacientes HBeAg-negativos) en la semana 48. Los pacientes que lograron supresión virológica sin una respuesta sexológica (HBeAg-positivos), o que no alcanzaron niveles de ALT < 1.25 x LSN (HBeAg-negativos), siguieron recibiendo dosificación ciega durante 98 semanas o hasta cubrir los criterios de respuesta. Estas directrices especificadas en el protocolo sobre el tratamiento de pacientes no pretenden ser una guía en la práctica clínica.

También se ha estudiado BARACLUDE^® en pacientes adultos coinfectados por VIH/VHB que han recibido tratamiento previo con lamivudina.

Pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos con enfermedad hepática compensada resultados a las 48 semanas: La tabla 2 presenta los resultados a las 48 semanas para dos estudios aleatorizados, doble ciego, en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos, uno en pacientes HBeAg-positivos y otro en pacientes HBeAg-negativo, comparando entecavir con lamivudina.

Tabla 2. Criterios de evaluación histológicos, virológicos, bioquímicos y serologícos en la semana 48, en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos
HBeAg positivo		HBeAg negativo
0.5 mg ETV una vez al día	100 mg LVD una vez al día	0.5 mg ETV una vez al día	100 mg LVD una vez al día
314a	314a	296a	287a
Mejoría histológicab	72%*	62%	70%*	61%
Mejoría en la puntuación Ishak de fibrosis	39%	35%	36%	38%
Empeoramiento en la puntuación Ishak de fibrosis	8%	10%	12%	15%
354	355	325	313
Reducción en la carga viral (log10 copias/ml)c	-6.86*	-5.39	-5.04*	-4.53
ADN del VHB indetectable (< 300 copias/ml)c	67%*	36%	90%*	72%
Normalización de ALT (? 1 x LSN)	68%*	60%	78%*	71%
Seroconversión de HBeAg	21%	18%

* valor p vs. lamivudina ? 0.05.

^a pacientes con histología basal evaluable (puntuación necroinflatoria de Knodell basal ? 2).

^b un criterio de evaluación primario definido como una disminución de ? 2 puntos en la puntuación necroinflamatoria de Knodell con respecto al basal, sin empeoramiento de la puntuación de fibrosis de Knodell.

^c Prueba Cobas Amplicor PCR de Roche (Limite inferior de detección [LLOQ por su siglas en inglés] = 300 copias/ml).

Resultados después de 48 semanas, en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos.

HBeAg-positivos: Al final de la dosificación, entre los pacientes HBeAg-positivos que continuaron con el tratamiento después de las 52 semanas (mediana de 96 semanas), 74% de los 243 pacientes tratados con BARACLUDE^® y 37% de los 164 pacientes tratados con lamivudina tenían < 300 copias/ml del ADN del VHB por PCR, mientras que la normalización de ALT ( 1 vez el LSN) se presentó en 79% de los pacientes tratados con BARACLUDE^® y 68% de los pacientes tratados con lamivudina.

Hasta las 96 semanas, los resultados confirmados acumulados para los pacientes HBeAg-positivos (todos tratados) demostraron que el tratamiento continuo con BARACLUDE^® (n=354) tuvo como resultado un incremento en la proporción de pacientes con ADN del VHB < 300 copias/ml mediante la prueba PCR (80%) y normalización de ALT (87%). Hasta la última observación con o sin tratamiento, 31% de los pacientes tratados con BARACLUDE^® tenían seroconversión de HBeAg y 5% tenían pérdida de HBsAg. En el grupo de tratamiento con lamivudina (n=355), el ADN acumulado confirmado del VHB era < 300 copias/ml según PCR para 39% de los pacientes y había normalización de ALT en 79%; 26% de los pacientes tenían seroconversión de HBeAg y 3% pérdida de HBsAg. La diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa para el porcentaje de pacientes con ADN del VHB < 300 copias/ml y normalización de ALT (p < 0.01).

HBeAg-negativos: Para 26 pacientes HBeAg-negativos tratados con BARACLUDE^® y 28 pacientes tratados con lamivudina que continuaron el tratamiento después de las 52 semanas (mediana de 96 semanas), 85% de los pacientes tratados con BARACLUDE^® y 57% de los pacientes tratados con lamivudina tenían ADN del VHB < 300 copias/ml por PCR al final de la dosificación. La normalización de ALT (? 1 vez el LSN) se presentó en 27% de los pacientes tratados con BARACLUDE^® y 21% de los pacientes tratados con lamivudina al final de la dosificación.

Hasta las 96 semanas, en los pacientes HBeAg-negativos, 94% de los pacientes tratados con BARACLUDE^® (n=325) y 77% de los pacientes tratados con lamivudina (n=313) tenían un ADN acumulado confirmado del VHB de < 300 copias/ml (p 10 x LSN y 2 x el nivel de referencia del paciente), en estudios clínicos durante el periodo de seguimiento sin tratamiento en los estudios con BARACLUDE^®.

Tabla 4. Exacerbaciones de la hepatitis en tres estudios clínicos durante el seguimiento sin tratamiento
Pacientes con elevaciones de ALT > 10 x LSN y > 2 x referenciaa
BARACLUDE®	BARACLUDE®
Sin tratamiento previo con nucleósidos	28/476 (6%)	43/417 (10%)
HBeAg-positivo HBeAg-negativo	4/174 (2%) 24/302 (8%)	13/147 (9%) 30/270 (11%)
Resistente a la lamivudina	6/52 (12%)	0/16

^a La referencia es el mínimo del basal o la última medición al final de la dosificación. El tiempo medio hasta la exacerbación sin tratamiento fue de 23 semanas para pacientes tratados con BARACLUDE^® y 10 semanas para pacientes tratados con lamivudina.

Paciente coinfectados con VIH: Los pacientes coinfectados con VHB y VIH que experimentaron recurrencia de viremia de VHB mientras recibían un régimen antirretroviral altamente activo con lamivudina recibieron tratamiento con su régimen que incluía lamivudina (dosis de lamivudina, 300 mg/día) y 1 mg de BARACLUDE^® una vez al día (n=51) o placebo (n=17). Después de 24 semanas de terapia doble ciego y un promedio de 17 semanas de terapia abierta (durante la cual todos los pacientes recibieron BARACLUDE^®), los perfiles de eventos adversos y anormalidades de laboratorio fueron similares para los grupos de tratamiento con BARACLUDE^® y placebo. No se ha evaluado BARACLUDE^® en pacientes coinfectados con VIH/VHB que no están recibiendo de manera concomitante un tratamiento efectivo para el VIH (ver Precauciones generales, Advertencias y precauciones específicas al producto, apartado de Coinfección con VIH).

Experiencia posterior a la comercialización: Se han identificado los siguientes eventos durante el uso de BARACLUDE^® posterior a su aprobación. Como los reportes son realizados voluntariamente por una población de tamaño desconocido, no es posible hacer un estimado de la frecuencia.

• Trastornos del sistema inmune: Reacción anafiláctica.
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia, exantema.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Productos medicinales: Ya que el entecavir se elimina predominantemente por vía renal (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, apartado de Metabolismo y eliminación), la coadministración de BARACLUDE^® con productos medicinales que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa puede incrementarse las concentraciones séricas de cualquiera de los productos medicinales. La coadministración de BARACLUDE^® con lamivudina, dipivoxilo de adefovir o fumarato de disoproxilo de tenofovir no tuvo ninguna interacción medicamentosa. No se han evaluado los efectos de la coadministración de BARACLUDE^® con otros productos medicinales que se excretan por vía renal o que afectan la función renal. Cuando se coadministra BARACLUDE^® con tales productos medicinales, se debe mantener a los pacientes bajo monitoreo estricto para detectar eventos adversos.

Alimentos: La administración de entecavir con alimentos disminuyó su absorción en 18 a 20%.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

La Tabla 5 muestra los resultados de laboratorio de cuatro estudios clínicos doble ciego, controlados con lamivudina en donde 679 pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos recibieron 0.5 mg de BARACLUDE^® una vez al día durante una mediana de 54 semanas y 183 pacientes resistentes a la lamivudina recibieron 1 mg de BARACLUDE^® durante una mediana de 69 semanas.

Tabla 5. Anormalidades de laboratorio seleccionadas, reportadas durante el tratamiento en cuatro estudios clínicos
Sin tratamiento previo con nucleósidosa	Resistentes a la lamivudinab
Prueba	0.5 mg de BARACLUDE® n=679	1 mg de BARACLUDE® n=183
ALT > 10 x LSN y > 2 x el basal	2%	2%
ALT > 3 x el basal	5%	4%
ALT > 2 x el basal y bilirrubina total > 2 x LSN y > 2 x el basal	< 1%	< 1%
Albúmina < 2.5 g/dl	< 1%	0
Amilasa > 3 x el basal	2%	2%
Lipasa > 3 x el basal	12%	18%
Plaquetas < 50,000/mm3	< 1%	< 1%

^a La duración mediana de la terapia fue de 54 semanas.

^b La duración mediana de la terapia fue de 69 semanas.

LSN = Limite superior normal.

En estos estudios, entre los pacientes tratados con BARACLUDE^®, las elevaciones de ALT > 10 x LSN y > 2 x el basal que ocurrieron durante el tratamiento, se resolvieron en general con el tratamiento continuo. La mayoría de estas exacerbaciones se asociaron con una reducción de ? 2 log10/ml en la carga viral que procedió o coincidió con la elevación en ALT. Se recomienda mantener la función hepática bajo monitoreo periódico durante el tratamiento.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Carcinogénesis, mutagenésis y alteraciones de la fecundidad: Se realizaron estudios de carcinogénesis a dos años con entecavir en ratones y ratas. En los ratones macho, se observó un incremento en la incidencia de tumores en el pulmón con exposiciones a entecavir ? 5 veces la de los humanos que reciben 0.5 mg/día (? 3 x la exposición a razón de 1 mg/día). El desarrollo de los tumores fue precedido por proliferación neumocística en el pulmón, lo que no se observó en ratas, perro o monos, respaldando así la conclusión de que los tumores en el pulmón observados en ratones son eventos específicos de la especie y no son relevantes para los humanos. El incremento en la incidencia de otros tipos de tumores relacionados con los medicamentos, incluyendo carcinomas de hígado en ratones macho, tumores vasculares benignos en ratones hembra, gliomas cerebrales en ratas macho y hembra, así como adenomas y carcinomas de hígado en ratas hembra, se observaron sólo con altas exposiciones de entecavir [en ratones, aproximadamente 70 veces la exposición en humanos a 0.5 mg/día (aproximadamente 40 veces a 1 mg/día) y en ratas 62 veces (macho) y 43 veces (hembra) la exposición humana a 0.5 mg/día (35 y 24 times, respectivamente, a 1 mg/día)], en consecuencia, es poco probable que estos resultados sobre los tumores sean relevantes para los humanos.

No se observó evidencia de genotoxicidad en la prueba de mutagenicidad microbiana de Ames, una prueba de mutaciones genéticas en células de mamíferos y una prueba de transformación con células embrionarias de hámster sirio. Los resultados de un estudio de micronúcleos orales y un estudio de reparación de ADN oral también resultaron negativos. Entecavir fue clastogénico para cultivos de linfocitos humanos a razón de ? 2350 veces la Cmáx., en humanos a 0.5 mg/día (aproximadamente 1,200 veces a 1 mg/día).

En estudios toxicológicos de entecavir en roedores y perros, se observó degeneración en los túmulos seminíferos a 62 y ? 35 veces la exposición en humanos a 0.5 y 1 mg/día, respectivamente. Durante un estudio de 1 año en monos a exposiciones 296 veces la exposición humana a 0.5 mg/día (167 veces a 1 mg/día) no hubo cambios testiculares evidentes. No hubo efectos sobre la fecundidad en ratas macho a exposiciones > 160 veces la exposición humana a 0.5 mg/día (> 90 veces a 1 mg/día). En ratas hembra, no se observaron efectos sobre la fecundidad ni desarrollo embrionario temprano a exposiciones > 165 veces la exposición humana a 0.5 mg/día (> 94 veces a 1 mg/día).

Efectos teratogénicos: En un estudio de toxicidad del desarrollo en ratas, entecavir no demostró toxicidad selectiva del desarrollo a exposiciones ? 50 veces la exposición humana a 0.5 mg/día (? 28 veces a 1 mg/día). Entecavir fue un tóxico selectivo del desarrollo en conejos; sin embargo, a la dosis sin efecto, la exposición al entecavir fue 377 veces la humana a 0.5 mg/día (210 veces a 1 mg/día).

Dosis y via de administracion:

Vía de administración: Oral.

Dosis recomendada: BARACLUDE^® se debe tomar en forma oral, con el estómago vacío (es decir, al menos 2 horas después de una comida y 2 horas antes de la siguiente comida).

La dosis recomendada de BARACLUDE^® es 0.5 mg una vez al día. En pacientes resistentes a lamivudina (es decir, con antecedentes de viremia por hepatitis B mientras se recibe terapia con lamivudina, o mutaciones conocidas de resistencia a la lamivudina [LVD^r, comúnmente llamada YMDD]), la dosis recomendada es de 1 mg una vez al día.

Insuficiencia renal: Entecavir se elimina predominantemente por vía renal (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, apartado de Metabolismo y eliminación). La depuración de entecavir disminuye cuando hay disfunción (disminución) en la depuración de la creatinina (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, apartado de Pacientes con insuficiencia renal). Se recomienda ajustar la dosis de BARACLUDE^® para pacientes que tienen una depuración de creatinina < 50 ml/min, incluyendo los pacientes con hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA), tal como se indica en la Tabla 6.

Tabla 6. Dosis recomendada de BARACLUDE® en pacientes con insuficiencia renala
Depuración de creatinina (ml/min)	Método de reducción de dosisa		Método de modificación de intervalo
	Dosis usual (0.5 mg una vez al día)	Resistencia a la lamivudina (1 mg una vez al día)	Dosis usual (0.5 mg una vez al día)	Resistencia a la lamivudina (1 mg una vez al día)
30 a < 50	0.25 mg una vez al díaa	0.05 mg una vez al día	0.05 mg cada 48 horas	1 mg cada 48 horas
10 a < 30	0.15 mg una vez al díaa	0.03 mg una vez al díaa	0.05 mg cada 72 horas	1 mg cada 72 horas
< 10	0.05 mg una vez al díaa	0.01 mg una vez al díaa	0.05 mg cada 5 a 7 días	1 mg cada 5 a 7 días
Hemodiálisisb DPCA	0.05 mg una vez al díaa	0.01 mg una vez al díaa	0.05 mg cada 5 a 7 días	1 mg cada 5 a 7 días

^a Para dosis < 0.5 mg, se recomienda la solución oral de BARACLUDE^®. No se deben partir las tabletas.

^b En los días de la hemodiálisis, se debe administrar BARACLUDE^® después de la misma.

DPCA = diálisis peritoneal continua ambulatoria.

Insuficiencia hepática: No se requiere ajustar la dosis de BARACLUDE^® en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes pediátricos y adolescentes: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de BARACLUDE^® en pacientes < 16 años.

Pacientes geriátricos: No se requiere ajustar la dosis de BARACLUDE^® por edad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

La experiencia de sobredosificación de BARACLUDE^® reportada en pacientes es limitada. Los sujetos sanos que recibieron hasta 20 mg/día hasta por 14 días, y dosis únicas de hasta 40 mg, no tuvieron eventos adversos inesperados. En caso de una sobredosificación, se debe monitorear al paciente para detectar evidencia de toxicidad y darle tratamiento de apoyo estándar, según sea necesario.

Presentaciones:

Frasco con 30 tabletas de 0.5 y 1 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

El frasco se debe almacenar herméticamente cerrado, dentro de la caja de empaque, a temperatura ambiente a no mayor a 30°C y en un lugar seco. Proteger de la luz.

Leyendas de proteccion:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El uso de este medicamento durante el embarazo es responsabilidad del médico. Su prescripción sólo debe ser emitida por médicos con experiencia en el uso de antivirales.

Laboratorio y direccion:

BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MEXICO, S. de R.L. de C.V.
Calzada de Tlalpan Núm. 2996
Colonia Ejido de Santa Ursula Coapa
04870 México, D.F.
^® Marca registrada

:

Reg. Núm. 521M2005, SSA