Baraclude Solucion

Para qué sirve Baraclude Solucion , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

BARACLUDE

SOLUCION
Tratamiento de la hepatitis B crónica

BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MEXICO, S. de R.L. de C.V. (DIVISION BRISTOL)

Denominacion generica:

Entecavir.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada 100 ml contiene

Entecavir …………… 5 mg

Vehículo, cbp ……… 100 ml

Cada 10 ml de solución oral contiene una dosis de 0.5 mg de entecavir.

Indicaciones terapeuticas:

BARACLUDE® esta indicado para el tratamiento de infección crónica del virus de la hepatitis B en adultos con evidencia de inflamación activa del hígado.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: Entecavir es un análogo de nucleósido de guanosina con una actividad potente y selectiva contra la polimerasa del HBV. Esta es fosforilada a una forma de trifosfato activo (TP), que tiene una duración media intracelular de 15 horas. Los niveles intracelulares del TP se relacionan directamente con las concentraciones extracelulares del entecavir, sin acumulación significativa fuera de los niveles iniciales del periodo de estancamiento. Al competir con el TP de la deoxiguanosina de sustrato natural, el entecavir-TP funcionalmente inhibe las 3 actividades de la polimerasa viral: (1) preparación de la polimerasa del HBV, (2) trascripción inversa de la cadena negativa del RNA del mensajero pregenómico, y (3) la síntesis de la cadena positiva del ADN del HBV. El entecavir-TP K, para la polimerasa del ADN del HBV es 1.2 nM. El entecavir-TP es un débil inhibidor de la polimerasa celular del ADN ?, ? y ? con valores K y de 18 a 40 µM. Además, las altas exposiciones de entecavir no tienen ningún efecto adverso importante sobre la polimerasa ? o síntesis mitocóndrica del ADN en células HepG2 (Ki > 160 µM).

Resistencia in vitro: Hubo menor susceptibilidad al entecavir cuando se presentaron sustituciones de resistencia asociadas a lamivudina (LVDR). El entecavir redujo la réplica de las cepas resistentes a lamivudina del HBV ocho veces. En concentraciones mayores que las necesarias para inhibir el virus de salvaje en estudios basados en células. A las concentraciones extracelulares representativas de los niveles de plasma, el entecavir-TP intracelular se acumuló por arriba de los niveles esperados para inhibir la actividad de enzimas tanto de la polimerasa del HBV de tipo salvaje como el resistente a la lamivudina. Los virus recreados que codifican mutaciones resistentes al adefovir ya sea en rtN236T o rtA181V continuaron totalmente susceptibles al entecavir.

Resistencia clínica: No se observó resistencia emergente a entecavir en pacientes sin exposición previa a nucleósidos que recibieron tratamiento con entecavir hasta por 96 semanas y que no tenían LVDR al iniciar el tratamiento (n = 660). El análisis genotípico y fenotípico de las muestras clínicas de los pacientes que no respondieron a la lamivudina (n=182) tratados durante 48 semanas identificó a 6% de los pacientes con sustituciones de resistencia emergente asociadas con una reducción de sensibilidad al entecavir. Hacia las semanas 48 y 96, 2/182 y 14/154 pacientes, respectivamente, habían experimentado rebote virológico con evidencia de resistencia genotípica y fenotípica. Los rebotes virológicos debidos a la resistencia al entecavir requieren de la existencia previa de sustituciones de LVDR primarias (M204I/V ±L180M) junto con una sustitución adicional en los residuos T184, S202 o M250 de la proteína polimerasa. Se observaron sustituciones asociadas con resistencia a entecavir (ETVR) en la línea basal en 6% de los pacientes refractarios a la lamivudina, indicando que el tratamiento previo con lamivudina puede seleccionar estas sustituciones de resistencia y que éstas pueden existir con una baja frecuencia antes del tratamiento con entecavir. Las sustituciones de ETVR basales pueden volverse clínicamente relevantes, ya que estuvieron presentes en 12 de 16 pacientes refractarios a lamivudina con rebote virológico con la terapia con entecavir. Estos aislados presentaban un deterioro del crecimiento en comparación con el virus de tipo silvestre y requirieron de por lo menos 1 año para convertirse en el virus predominante en la circulación.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: En los sujetos sanos, el entecavir fue absorbido rápidamente con concentraciones de plasma pico que ocurrieron entre 0.5 y 1.5 horas. Hubo un aumento proporcional de la dosis en la concentración de plasma pico (Cmáx.), bajo los valores de la curva de concentración-tiempo (ABC) después de varias dosis entre 0.1 a 1 mg. Se logró una condición estable después de 6 a 10 días de una dosis de una vez al día con una acumulación aproximada del doble. El Cmáx., y la depresión de la concentración de plasma (Cmantenimiento) en un estado estable fueron de 4.2 y 0.3 ng/ml, respectivamente, para una dosis de 0.5 mg, y 8.2 y 0.5 mg/ml, respectivamente, para una dosis de 1 mg. En los sujetos sanos, la biodisponiblidad de las tabletas fue de 100% relacionada con la solución oral. La solución oral y las tabletas pueden usarse intercambiablemente.

La administración oral de los 0.5 mg de entecavir con una comida estándar alta en grasas (945 calorías, 54.6 g de grasa) o una comida ligera (379 calorías, 8.2 g de grasa) resultaron en una demora mínima en la absorción (1 a 1.5 horas contra 0.75 horas más rápido), una disminución en Cmáx., de 44 a 46%, y una disminución en ABC de 18 a 20% (ver Dosis y vía de administración).

Distribución: El volumen estimado de distribución del entecavir superó el agua corporal total, sugiriendo que había una penetración en el tejido. La unión con proteínas del suero humano in vitro fue de aproximadamente 13%.

Metabolismo y eliminación: Entecavir no es un sustrato, inhibidor ni inductor del sistema de enzimas CYP450. A concentraciones aproximadas de 10,000 veces superiores a aquellas obtenidas en los humanos, el entecavir no inhibió ninguna de las principales enzimas humanas CYP450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 2B6 y 2E1. Todas las concentraciones aproximadamente de 340 veces superiores a aquellas observadas en los humanos, entecavir no indujeron las enzimas humanas CYP450 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5 y 2B6. Después de administrar el entecavir C14 en humanos y ratas, no se observó ningún metabolito oxidativo o acetilado ni menores montos de glucuronidación de metabolitos y conjugados de sulfuro fase II.

Después de llegar a los niveles pico, las concentraciones de plasma de entecavir disminuyeron en una forma biexponencial con la eliminación terminal de vida media de aproximadamente 128 a 149 horas. El índice de acumulación observado del medicamento es de aproximadamente del doble con una dosis diaria, sugiriendo una acumulación efectiva de vida media de aproximadamente 24 horas.

Entecavir es eliminado predominantemente por el riñón con recuperación de orina del medicamento sin cambios en un intervalo estable de 62 a 73% de la dosis. La eliminación renal depende de la dosis en los rangos entre 360 y 471 ml/minuto lo que sugiere que el entecavir sufre tanto una filtración glomerular como una secreción tubular neta.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: Con base en los resultados del estudio de farmacocinética de una sola dosis de 1 mg de entecavir en pacientes con insuficiencia renal (Tabla 1), se recomienda el ajuste de la dosis para los pacientes que tienen una eliminación de creatinina < 50 ml/minuto (ver Dosis y vía de administración: Pacientes con insuficiencia renal).

Tabla 1. Parámetros de farmacocinética de entecavir en sujetos
con grados seleccionados de insuficiencia renal

Grupo de función renal

Depuración de creatinina desde la línea basal
(ml/min)

Casos graves
manejados con
hemodiálisis
(n=6)

Casos graves
manejados con
CAPD
(n=4)

No
afectado
> 80
(n=6)

Afectación
media
> 50 ? 80
(n=6)

Moderada
30 a 50
(n=6)

Grave
< 30
(n=6)

Cmáx. (ng/ml)
(CV%)

8.1
(30.7)

10.4
(37.2)

10.5
(22.7)

15.3
(33.8)

15.4
(56.4)

16.6
(29.7)

AUC(0-T)
(ng·hr/ml)
(CV)

27.9
(25.6)

51.5
(22.8)

69.5
(22.7)

145.7
(31.5)

233.9
(28.4)

221.8
(11.6)

CLR (ml/min)
(SD)

383.2
(101.8)

197.9
(78.1)

135.6
(31.6)

40.3
(10.1)

NA

NA

CLT/F (ml/min)
(SD)

588.1
(153.7)

309.2
(62.6)

226.3
(60.1)

100.6
(29.1)

50.6
(16.5)

35.7
(19.6)

CLR = eliminación renal; CLT/F= eliminación oral aparente; CAPD=diálisis peritoneal continua ambulatoria.

Un periodo de 4 horas de hemodiálisis depuró aproximadamente 13% de la dosis y 0.3% fue depurado a través de CAPD.

Pacientes con insuficiencia hepática: Los parámetros farmacocinéticos del entecavir en pacientes con insuficiencia hepática fueron similares a aquellos de los pacientes con función hepática normal.

  • Geriátrico: El perfil farmacocinético del entecavir no difiere con la edad.
  • Género/raza: El perfil farmacocinético del entecavir no difiere por género ni raza.

Receptores de trasplante de hígado: La exposición del entecavir en receptores de trasplante de hígado infectados con el HBV en dosis estables de ciclosporina A (n=5) o tacrolimus (n=4) fue de aproximadamente el doble de exposición en sujetos sanos con funciones renales normales. Una función renal alterada contribuyó al aumento de la exposición del entecavir en estos pacientes (ver Precauciones generales: Receptores de trasplante de hígado).

Descripción de los estudios clínicos: La seguridad y la eficacia de BARACLUDE® se evaluaron en tres estudios de Fase 3 con control activo. Estos estudios incluyeron a 1,633 pacientes de 16 años de edad o más, con infección por hepatitis B crónica (positivos para HBsAg en suero durante por lo menos 6 meses), acompañada de evidencia de replicación viral (DNA HBV detectable en el suero, medido por el ensayo de hibridación del bDNA o PCR). Los pacientes tenían niveles persistentemente elevados de ALT ? 1.3 veces el límite superior (máximo) normal (LSN) e inflamación crónica en la biopsia de hígado compatible con un diagnóstico de hepatitis viral crónica. La seguridad y la eficacia de BARACLUDE® también se evaluaron en un estudio de 68 pacientes coinfectados con HBV y VIH.

Pacientes sin exposición previa a nucleósidos con enfermedad hepática compensada:

Positivos para HBeAg: El estudio AI463022 fue un estudio internacional, aleatorio, doble ciego, de BARACLUDE® 0.5 mg una vez al día versus lamivudina 100 mg una vez al día durante 52 semanas en 709 pacientes (de 715 distribuidos aleatoriamente) sin exposición previa a nucleósidos con infección por hepatitis B crónica y HBeAg detectable. La edad promedio de los pacientes era de 35 años, 75% eran hombres, 57% eran asiáticos, 40% eran caucásicos y 13% habían recibido interferón-? anteriormente. En la línea basal, los pacientes tenían un Puntaje Necroinflamatorio de Knodell promedio de 7.8, el nivel sérico promedio de DNA HBV medido por el ensayo de PCR COBAS Amplicor® de Roche era de 9.66 log10 copias/ml, y el nivel sérico promedio de ALT era de 143 U/lt. Había muestras de biopsia hepática pareadas adecuadas disponibles para 89% de los pacientes.

Negativos para HBeAg (positivos para anti-HBe/positivos para el DNA HBV): El estudio AI463027 fue un estudio internacional, aleatorio, doble ciego de BARACLUDE® 0.5 mg una vez al día versus lamivudina 100 mg una vez al día por 52 semanas en 638 pacientes (de 648 distribuidos aleatoriamente) sin exposición previa a nucleósidos con infección por hepatitis B crónica negativos para HBeAg (positivos para HBeAb). La edad promedio de los pacientes era de 44 años, 76% eran hombres, 39% eran asiáticos, 58% eran caucásicos y 13% habían recibido anteriormente interferón-?. En la línea basal, los pacientes tenían un Puntaje Necroinflamatorio de Knodell promedio de 7.8, el nivel sérico promedio de DNA HBV medido por el ensayo de PCR COBAS Amplicor® de Roche era de 7.58 log10 copias/ml, y el nivel promedio de ALT en el suero era de 142 U/lt. Había muestras pareadas adecuadas de biopsia hepática disponibles para 88% de los pacientes.

En los Estudios AI463022 y AI463027, BARACLUDE® fue superior a la lamivudina en el punto final primario de eficacia de la Mejoría Histológica, definida como una reducción de ?2 puntos en el Puntaje Necroinflamatorio de Knodell, sin un empeoramiento en el Puntaje de Fibrosis de Knodell en la Semana 48, y en las mediciones secundarias de la eficacia de la reducción en la carga viral y la normalización de ALT. La mejoría histológica y el cambio en el Puntaje de Fibrosis de Ishak se muestran en la tabla 2. En la tabla 3 se muestran las mediciones seleccionadas del resultado virológico, bioquímico y serológico.

Tabla 2. Mejoría histológica y cambio en el puntaje de fibrosis de Ishak en la semana 48,
pacientes sin exposición previa a nucleósidos en los estudios AI463022 Y AI463027

Estudio AI463022
(positivos para HBEAG)

Estudio AI463027
(negativos para HBEAG)

BARACLUDE®
0.5 mg
n=314a

Lamivudina
100 mg
n=314a

BARACLUDE®
0.5 mg
n=296a

Lamivudina
100 mg
n=287a

Mejoría histológica (Puntajes de Knodell):

Mejoríab

72%*

62%

70%*

61%

Ausencia de mejoría

21%

24%

19%

26%

Puntaje de Fibrosis de Ishak:

Mejoríac

39%

35%

36%

38%

Ningún cambio

46%

40%

41%

34%

Empeoramientoc

8%

10%

12%

15%

Falta de biopsia de la semana 48

7%

14%

10%

13%

a Pacientes con histología basal evaluable (Puntaje Necroinflamatorio de Knodell en la línea basal ? 2).

b Reducción de ? 2 puntos en el Puntaje Necroinflamatorio de Knodell con respecto a la línea basal, sin empeoramiento del Puntaje de Fibrosis de Knodell.

c Para el Puntaje de Fibrosis de Ishak, mejoría = reducción de ? 1 punto con respecto a la línea basal y empeoramiento = aumento de ?1 punto con respecto a la línea basal.

* p <0.05.< p="">

Tabla 3. Puntos finales virológicos, bioquímicos y sexológicos seleccionados en la semana
48, pacientes sin exposición previa a nucleósidos en los estudios AI463022 y AI463027

Estudio AI463022
(pacientes positivos
para HBEAG)

Estudio AI463027
(pacientes negativos
para HBEAG)

BARACLUDE®
0.5 mg
n=354

Lamivudina
100 mg
n=355

BARACLUDE®
0.5 mg
n=325

Lamivudina
100 mg
n=313

DNA VHBa:

Proporción no detectable
(< 300 copias/ml)

67%*

36%

90%*

72%

Cambio promedio con respecto a la línea basal (log10 copias/ml)

-6.86*

-5.39

-5.04*

-4.53

Normalización de ALT
(? 1 X LSN)

68%*

60%

78%*

71%

Seroconversión HBeAg

21%

18%

N/A

N/A

a Ensayo de PCR COBAS Amplicor® de Roche (Límite de cuantificación mínimo [LLOQ, por sus siglas en inglés] = 300 copias/ml).

* p <0.05.< p="">

La mejoría histológica fue independiente de los niveles basales de DNA HBV o ALT.

Resultados más allá de 48 semanas, pacientes sin exposición previa a nucleósidos:

Pacientes positivos para HBEAG: Hasta las 96 semanas, los resultados acumulativos confirmados para los pacientes positivos al HBeAg (todos tratados) demuestran que el tratamiento continuo con BARACLUDE® (n=354) resultó en un aumento en la proporción de pacientes con DNA HBV < 300 copias/ml por PCR (80%) y en la normalización de ALT (87%). Hasta la última observación con o sin tratamiento, 31% de los pacientes tratados con BARACLUDE® presentaban seroconversión de HBeAg y 5% tenían pérdida de HBsAg. En el grupo de tratamiento de lamivudina (n=355), hubo DNA HBV acumulativo confirmado < 300 copias/ml por PCR en 39% de los pacientes y normalización de ALT en 79%; 26% de los pacientes tuvieron seroconversión de HBeAg y 3% tuvieron pérdida de HBsAg. La diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa para el porcentaje de pacientes con DNA HBV < 300 copias/ml y normalización de ALT (p <0.01).< p="">

Al final de la dosificación, entre pacientes que continuaron el tratamiento por más de 52 semanas (promedio de 96 semanas), 81% de 243 pacientes tratados con entecavir y 39% de 164 pacientes tratados con lamivudina tenían el DNA HBV < 300 copias/ml por PCR mientras la normalización de ALT (? 1 veces ULN) ocurrió en 79% de los pacientes tratados con entecavir y en 68% de los pacientes tratados con lamivudina.

Pacientes negativos para HBEAG: Hasta las 96 semanas para los pacientes negativos al HBeAg, 94% de los pacientes tratados con BARACLUDE® (n=325) y 77% de los pacientes tratados con lamivudina (n=313) tenían DNA HBV acumulativo confirmado < 300 copias/ml (p<0.01). en="" 89%="" de="" los="" pacientes="" tratados="" con="" baraclude® y en 84% de los pacientes tratados con lamivudina ocurrió una normalización de ALT.

Para 26 pacientes tratados con entecavir y 28 pacientes tratados con lamivudina que siguieron el tratamiento por mas de 52 semanas (promedio 96 semanas), 96% de los pacientes tratados con entecavir y 64% de los pacientes tratados con lamivudina tenían DNA HBV < 300 copias/ml por PCR al final de la dosificación. La normalización de ALT (? 1 veces ULN) ocurrió en 27% de los pacientes tratados con entecavir y en 21% de los pacientes tratados con lamivudina al final de la dosificación.

Pacientes refractarios a la lamivudina: El estudio AI463026 fue un estudio internacional, aleatorio, doble ciego de BARACLUDE® en 286 pacientes (de 293 distribuidos aleatoriamente) con infección por hepatitis B crónica refractaria a la lamivudina. Los pacientes que recibieron lamivudina al ingresar al estudio cambiaron a BARACLUDE® 1 mg una vez al día (sin un periodo de depuración ni un periodo de superposición) o continuaron con lamivudina 100 mg/52 semanas. La edad promedio de los pacientes era de 39 años, 76% eran mujeres, 37% eran asiáticos, 62% eran caucásicos y 52% habían recibido interferón-? previamente. La duración promedio de la terapia previa con lamivudina fue de 2.7 años, y 85% tenían mutaciones de resistencia a la lamivudina en la línea basal determinada según un ensayo de sondeo de línea de investigación. En la línea basal, los pacientes tenían un Puntaje Necroinflamatorio de Knodell promedio de 6.5, el nivel sérico de DNA HBV promedio medido por el ensayo de PCR COBAS Amplicor® de Roche era de 9.36 log10 copias/ml, y el nivel promedio de ALT en suero era de 128 U/lt. Había muestras pareadas adecuadas de biopsia hepática para 87% de los pacientes.

BARACLUDE® fue superior a la lamivudina en el punto final co-primario de Mejoría Histológica (usando el Puntaje de Knodell en la Semana 48). Estos resultados y el cambio en el Puntaje de Fibrosis de Ishak se muestran en la tabla 4. La tabla 5 muestra los puntos finales virológicos, bioquímicos y serológicos seleccionados.

Tabla 4. Mejoría histológica y cambio en el puntaje de fibrosis
de Ishak en la semana 48, pacientes refractarios a la lamivudina
en el estudio AI463026

BARACLUDE®
1 mg
n=124a

Lamivudina
100 mg
n=116a

Mejoría histológica (puntajes de Knodell):

Mejoríab

55%*

28%

Ausencia de mejoría

34%

57%

Puntaje de fibrosis de Ishak:

Mejoríac

34%*

16%

Ningún cambio

44%

42%

Empeoramientoc

11%

26%

Falta de biopsia de la Semana 48

11%

16%

a Pacientes con histología basal evaluable (Puntaje Necroinflamatorio de Knodell en la línea basal ? 2).

b Reducción de ? 2 puntos en el Puntaje Necroinflamatorio de Knodell con respecto a la línea basal, sin empeoramiento del Puntaje de Fibrosis de Knodell.

c Para el Puntaje de Fibrosis de Ishak, mejoría = reducción de ? 1 punto con respecto a la línea basal y empeoramiento = aumento de ? 1 punto con respecto a la línea basal.

* p <0.01.< p="">

Tabla 5. Puntos finales virológicos, bioquímicos y sexológicos
seleccionados en la semana 48, pacientes refractarios a la
lamivudina en el estudio AI463026

BARACLUDE®
1 mg
n=141

Lamivudina
100 mg
n=145

DNA HBVa:

Proporción no detectable
(< 300 copias/ml)

19%*

1%

Cambio promedio con respecto a la línea basal (log10 copias/ml)

-5.11*

-0.48

Normalización de ALT (? 1 X LSN)

61%*

15%

Seroconversión HBeAg

8%

3%

a Ensayo de PCR COBAS Amplicor® de Roche (LLOQ = 300 copias/ml).

* p <0.0001.< p="">

La mejoría histológica fue independiente de los niveles basales de DNA HBV o ALT.

Resultados más allá de 48 semanas, pacientes refractarios a la lamivudina: Los resultados acumulativos confirmados hasta las 96 semanas para todos los pacientes tratados refractarios a la lamivudina (n=141) demuestran que el tratamiento continuo con BARACLUDE® resultó en un aumento en la proporción de pacientes con DNA HBV < 300 copias/ml por PCR (30%) y en normalización de ALT (85%). Hasta la última observación con o sin tratamiento, 17% de los pacientes tratados con BARACLUDE® tenían seroconversión de HBeAg. La diferencia entre los grupos de tratamiento de BARACLUDE® y lamivudina fue estadísticamente significativa en los tres parámetros (p <0.01).< p="">

Para los 77 pacientes que continuaron el tratamiento con entecavir por mas de 52 semanas (promedio 96 semanas), 40% de los pacientes tenían el DNA HBV < 300 copias/ml por PCR y 81% tenían la normalización de ALT (? 1 veces ULN) al final de la dosificación.

Seguimiento posterior al tratamiento: Para 31% de los pacientes sin exposición previa a nucleósidos, positivos al HBeAg, tratados con BARACLUDE® que cumplían con los criterios de respuesta (supresión virológica por la prueba de bDNA y pérdida de HBeAg) y que suspendieron la terapia, la respuesta se mantuvo en 75% a lo largo del periodo de seguimiento de 24 semanas posterior al tratamiento. Para 88% de los pacientes sin exposición previa a nucleósidos, negativos al HBeAg, los pacientes tratados con BARACLUDE® que cumplieron con los criterios de respuesta (supresión virológica por la prueba de bDNA y ALT <1.25 22="" 24="" x="" uln),="" la="" respuesta="" se="" mantuvo="" en="" 46%="" a="" lo="" largo="" del="" periodo="" de="" seguimiento="" semanas="" posterior="" al="" tratamiento.="" los="" (16%)="" pacientes="" refractarios="" lamivudina="" que="" cumplieron="" con="" criterios="" (respuesta="" virológica="" prueba="" bdna="" y="" pérdida="" hbeag)="" mientras="" estaban="" recibiendo="" baraclude®, la respuesta se mantuvo en 11 (50%) a lo largo del periodo de seguimiento de 24 semanas posterior al tratamiento.

Pacientes coinfectados con VIH y HBV:

Poblaciones especiales: El estudio AI463038 fue un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, de BARACLUDE® versus placebo en 68 pacientes coinfectados con VIH y HBV que experimentaron recurrencia de la viremia por HBV al estar recibiendo un régimen antirretroviral altamente activo (TARAA) que contenía lamivudina. Los pacientes continuaron con su régimen de TARAA que contenía lamivudina (dosis de lamivudina de 300 mg/día) y fueron asignados para añadir ya sea BARACLUDE® 1 mg una vez al día (51 pacientes) o placebo (17 pacientes) durante 24 semanas, seguidos de una fase abierta durante 24 semanas adicionales, en la que todos los pacientes recibieron BARACLUDE®. En la línea basal, los pacientes tenían un nivel sérico promedio de DNA HBV por PCR de 9.13 log10 copias/ml. El noventa y nueve por ciento de los pacientes eran positivos para HBeAg en la línea basal, con un nivel basal promedio de ALT de 71.5 U/lt. El nivel mediano de RNA VIH permaneció estable, siendo de aproximadamente 2 log10 copias/ml durante las 24 semanas de terapia ciega. Los puntos finales virológicos y bioquímicos en la Semana 24 se muestran en la tabla 6. No hay datos en pacientes con coinfección por VIH/HBV que no han recibido una terapia previa con lamivudina.

Tabla 6. Puntos finales virológicos y bioquímicos
en la semana 24, estudio AI463038

BARACLUDE®
1 mga
n=51

Placeboa
n=17

DNA VHBb:

Proporción no detectable
(< 300 copias/ml)

6%

0

Cambio promedio con respecto a la línea basal (log10 copias/ml)

-3.65*

+0.11

Normalización de ALT (?1 X LSN)

34%

8%

a Todos los pacientes también recibieron un régimen de TARAA que contenía lamivudina.

b Ensayo de PCR COBAS Amplicor® de Roche (LLOQ = 300 copias/ml).

* p < 0.0001.

Al final de la fase abierta (Semana 48), el cambio promedio con respecto al DNA HBV basal por PCR para los pacientes originalmente asignados a BARACLUDE® fue de –4.20 log10 copias/ml; 8% de los pacientes tuvieron un nivel de DNA HBV < 300 copias/ml por PCR; y 37% con ALT anormal en la línea basal tuvieron normalización de ALT.

Contraindicaciones:

BARACLUDE® esta contraindicado en aquellos pacientes que hayan presentado hipersensibilidad previa a este medicamento o cualquiera de sus componentes.

Precauciones generales:

Precauciones y advertencias específicas a la clase de fármaco:

Acidosis láctica/hepatomegalia con esteatosis: Se ha reportado acidosis láctica y hepatomegalia con esteatosis, incluyendo casos fatales, con el uso de nucleósidos análogos solos o en combinación con antiretrovirales.

Exacerbaciones de hepatitis después de dejar el tratamiento: Una exacerbación aguda de hepatitis se ha reportado en pacientes que han dejado la terapia de hepatitis B, incluyendo la terapia con BARACLUDE®. La mayoría de las exacerbaciones posteriores al tratamiento parecen ser limitadas. Sin embargo, pueden ocurrir exacerbaciones serias, incluyendo fatalidades. La relación causal de estos eventos para suspender la terapia es desconocida. La función hepática debe monitorearse en intervalos repetidos después de la suspensión del tratamiento. En su caso, debe garantizarse la reanudación de la terapia de hepatitis B.

Precauciones y advertencias específicas al producto:

Pacientes con insuficiencia renal: El ajuste de la dosis de BARACLUDE® se recomienda para pacientes con insuficiencia renal (ver Dosis y vía de administración: Pacientes con insuficiencia renal).

Receptores de trasplante de hígado: La seguridad y eficacia de BARACLUDE® en receptores de transplante de hígado se desconoce. La función renal debe monitorearse cuidadosamente antes de iniciar y durante la terapia con BARACLUDE® en los receptores de trasplante de hígado que reciban un inmunosupresor que pueda afectar la función renal, como la ciclosporina o tacrolimus (ver Dosis y vía de administración: Pacientes con insuficiencia hepática, y Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas: Receptores de trasplante de hígado).

Información sobre el paciente: A los pacientes se les debe notificar que la terapia con BARACLUDE® no ha sido aprobada para reducir el riesgo de transmisión de HBV y, por lo tanto, todavía deben tomarse las precauciones adecuadas.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. BARACLUDE® debe usarse durante el embarazo únicamente si el posible beneficio justifica el posible riesgo al feto.

No existe información sobre el efecto del entecavir en la transmisión de HBV de la madre al hijo. Por lo tanto, deberán aplicarse las medidas apropiadas para impedir que el neonato adquiera el HBV.

Entecavir es excretado en leche de ratas. Se desconoce si se excreta en leche humana. Se les debe indicar a las madres que no amamanten si están tomando BARACLUDE®.

Reacciones secundarias y adversas:

La valoración de las reacciones adversas se basa en cuatro estudios clínicos en los que 1,720 pacientes con una infección crónica con el HBV recibieron un tratamiento doble-ciego con BARACLUDE® de 0.5 mg/al día (n = 679), BARACLUDE® de 1 mg/al día (n = 183), o lamivudina (n = 858) hasta por 107 semanas. Los perfiles de seguridad de BARACLUDE® y la lamivudina fueron comparables con estos estudios. Entre los pacientes tratados con BARACLUDE®, los eventos adversos más comunes de cualquier gravedad con al menos una relación posible con BARACLUDE® fueron dolor de cabeza (9%), fatiga (6%), mareos (4%) y nauseas (3%).

En estos estudios clínicos, los 594 pacientes tratados con BARACLUDE® que recibieron terapia ciega por mas de 52 semanas, reportaron reacciones adversas similares en naturaleza y gravedad a las reportadas durante las primeras 52 semanas de tratamiento.

Eventos clínicos:

Pacientes nunca antes tratados con nucleósido: En dos estudios doble-ciego controlados con lamivudina, uno con pacientes que tenían positivo el antígeno e de la hepatitis B (HBeAg), y uno con pacientes que dieron negativo para el HBeAg, 679 pacientes que nunca antes habían sido tratados con el nucleósido recibieron BARACLUDE® en 0.5 mg al día por una media de 54 semanas. Las reacciones adversas de intensidad moderada o mayor y considerada al menos posiblemente relacionada con el tratamiento con BARACLUDE® se listan por clase de órgano del sistema corporal. La frecuencia se define como muy común (? 1/10); común (? 1/100, < 1/10); poco común (? 1/1,000, < 1/100).

Desórdenes psiquiátricos:

  • Poco común: Insomnio.

Desórdenes del sistema nervioso:

  • Común: Dolor de cabeza.
  • Poco común: Mareos, somnolencia.

Desórdenes gastrointestinales:

  • Poco común: Náuseas, diarrea, dispepsia, vómito.

Desórdenes generales y condiciones de sitio de administración:

  • Común: Fatiga.

Pacientes que no responden a la lamivudina: En dos estudios doble-ciego controlados de lamivudina, 183 pacientes que no respondieron a la lamivudina recibieron BARACLUDE® de 1 mg al día por una media de 69 semanas. Las reacciones adversas de la intensidad moderada o mayor y considerada al menos como posiblemente relacionada con el tratamiento con BARACLUDE® se listan por clase de órgano del sistema corporal. La frecuencia se define como muy común (? 1/10); común (? 1/100, < 1/10); poco común (? 1/1,000, < 1/100).

Desórdenes del sistema nervioso:

  • Común: Dolor de cabeza.

Desórdenes gastrointestinales:

  • Común: Diarrea, dispepsia.

Desórdenes generales y condiciones de sitio de administración:

  • Común: Fatiga.

Exacerbaciones de hepatitis después de dejar el tratamiento: Se han reportado exacerbaciones agudas de hepatitis en los pacientes que han dejado la terapia anti-HBV, incluyendo la terapia con BARACLUDE®. En la tabla 7 se presenta la frecuencia de exacerbación de hepatitis o elevación de ALT (definido como ALT > 10 X ULN y 2 X el valor de referencia del paciente) durante el seguimiento posterior al tratamiento en estudios clínicos con BARACLUDE®.

Tabla 7. Exacerbaciones de hepatitis durante el seguimiento de
pacientes que han dejado la terapia en tres estudios clínicos

Pacientes con elevaciones
ALT > 10 X LSN Y > 2 X arriba
de la referencia a

BARACLUDE®

Lamivudina

Pacientes sin exposición previa a nucleósidos

28/476 (6%)

43/417 (10%)

Pacientes positivos para HBeAg

4/174 (2%)

13/147 (9%)

Pacientes negativos para HBeAg

24/302 (8%)

30/270 (11%)

Pacientes refractarios a lamivudina

6/52 (12%)

0/16

a La referencia es el mínimo de la línea basal o la última medida al final de la dosificación. El tiempo medio de exacerbaciones de pacientes tratados con BARACLUDE® que han dejado la terapia fue de 23 semanas y 10 semanas en pacientes tratados con lamivudina.

Pacientes coinfectados con VIH: Los pacientes coinfectados con HBV y el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que experimentaron la recurrencia del virus de HBV mientras recibían lamivudina dentro de un esquema de tratamiento antiretroviral altamente activo fueron tratados con su régimen que contenía lamivudina (dosis de lamivudina, 300 mg/al día) y ya sea 1 mg de BARACLUDE® una vez al día (n=51) o placebo (n=17). Después de 24 semanas de una terapia de doble ciego y una media de 17 semanas en un estudio abierto (en donde todos los pacientes recibieron BARACLUDE®), el evento adverso y los perfiles de anormalidad de laboratorio fueron similares para BARACLUDE® y para los grupos de tratamiento de placebo.


              Interacciones medicamentosas y de otro genero:

              Medicamentos: Ya que el entecavir es predominantemente eliminado por el riñón, (ver Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas: Metabolismo y eliminación) la administración conjunta de BARACLUDE® con medicamentos que reducen la función renal o compiten para una secreción activa tubular pueden aumentar la concentración de suero de cualquier producto médico. La administración conjunta de BARACLUDE® con lamivudina, adefovir dipivoxil o tenefovir disoproxil, no resultó en interacciones significativas del medicamento. No se han evaluado los efectos de la administración conjunta del BARACLUDE® con otros medicamentos que se excreten renalmente o que afecten la función renal. Se deben monitorear de cerca a los pacientes para eventos adversos cuando BARACLUDE® se administre conjuntamente con esos medicamentos.

              Alimentos: La administración de entecavir con alimentos disminuyó la absorción en 18 a 20%.

              Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

              La tabla 8 muestra las determinaciones de laboratorio del estudio doble-ciego controlado con lamivudina en el que 679 pacientes que nunca habían recibido el nucleósido recibieron BARACLUDE® en 0.5 mg al día para una media de 54 semanas y 183 pacientes que no respondieron a la lamivudina recibieron 1 mg de BARACLUDE® para una media de 69 semanas.

              Tabla 8. Anormalidades seleccionadas de laboratorio
              durante el tratamiento para cuatro pruebas clínicas

              Prueba

              Pacientes
              que nunca
              habían sido
              tratados con
              nucleósidoa

              Pacientes que no
              respondieron a la
              lamivudinab

              0.5 mg de
              BARACLUDE®
              n=679

              1 mg de
              BARACLUDE®
              n=183

              ALT
              > 10 X ULN y > 2 X línea de fondo

              2%

              2%

              ALT
              > 3 X línea de fondo

              5%

              4%

              ALT
              > 2 X valores basales y bilirrubina total > 2 X LAN y > 2 X valores basales

              < 1%

              < 1%

              Albúmina
              < 2.5 g/dl

              < 1%

              0

              Amilasa
              > 3 X valores basales

              2%

              2%

              Lipasa
              > 3 x valores basales

              12%

              18%

              Plaquetas
              < 50,000/mm3

              < 1%

              < 1%

              a La duración media de la terapia fue de 54 semanas.

              b La duración media de la terapia fue de 69 semanas.

              LAN=límite por arriba de lo normal.

              Entre los pacientes tratados con BARACLUDE® en estos estudios, las elevaciones de ALT > 10 X ULN y > 2 x valores basales que ocurrieron durante el tratamiento generalmente se resolvieron con el tratamiento continuo. La mayoría de estas exacerbaciones fueron asociadas con una reducción ? 2 log/ml en la carga viral que precedió o coincidió con la elevación del ALT. Se recomienda un monitoreo periódico de la función hepática durante el tratamiento con entecavir.

              Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

              Se realizaron estudios de carcinogenicidad de dos años con entecavir en ratones y ratas. En los ratones machos, los aumentos en las incidencias de tumores pulmonares se observaron en exposiciones de entecavir ? 5 veces que en los humanos recibiendo una dosis de 0.5 mg/al día (? 3 x con una dosis de 1 mg/al día). El desarrollo del tumor fue precedido por una proliferación de neumocitos en el pulmón, que no se observó en las ratas, perros o monos, lo que respalda la teoría de que los tumores pulmonares observados en los ratones son eventos específicos de la especie no importantes para los humanos. Hubo mayor incidencia relacionada al fármaco de otros tipos de tumores, incluyendo carcinomas de hígado en ratones macho, tumores vasculares benignos en ratones hembra, gliomas cerebrales en ratas macho y hembra, y adenomas y carcinomas de hígado en ratas hembra, los cuales fueron vistos únicamente con mayor exposición de entecavir [en los ratones aproximadamente 70 veces la exposición de los humanos con una dosis de 0.5 mg/al día (aproximadamente 40 veces con una dosis de 1 mg/al día) y en las ratas 62 veces (machos) y 43 veces (hembras) de la exposición de los humanos con una dosis de 0.5 mg/al día (35 y 24 veces, respectivamente, con una dosis de 1 mg/al día)]. En consecuencia, estos tumores son poco probables que sean relevantes para los humanos.

              No hay evidencia de genotoxicidad en la prueba de mutagenicidad microbial de Ames, una prueba de mutación de genes de células mamarias y una prueba de transformación con células de embrión de hámster Sirio. Los resultados de un estudio oral de micronúcleos y un estudio de reparación oral de ADN en las ratas también fueron negativos. El entecavir fue un clastogénico para el cultivo de linfocitos humanos a ? 2,350 veces el Cmáx., en los humanos a una dosis de 0.5 mg/al día (aproximadamente 1,200 veces una dosis de 1 mg/al día).

              En los estudios de toxicología de entecavir en roedores y perros, se observó una degeneración tubular seminífera a ? 62 y ? 35 veces la exposición del humano con una dosis de 0.5 y 1 mg/al día, respectivamente. No se observaron cambios testiculares en el estudio a un año en los monos a exposiciones 296 veces la exposición del humano con una dosis de 0.5 mg/al día (167 veces con una dosis de 1 mg/al día). No hubo efectos de fertilidad en ratas macho con exposición de > 160 veces la exposición humana a una dosis de 0.5 mg/al día (> 90 veces con una dosis de 1 mg/al día). En ratas hembra, no hubo efectos en la fertilidad o en desarrollo embriónico temprano a exposiciones de >165 veces la exposición humana a una dosis de 0.5 mg/al día (> 94 veces a una dosis de 1 mg/al día).

              En un estudio de toxicidad de desarrollo en ratas, el entecavir no demostró toxicidad en desarrollo selectivo a exposiciones de ? 50 veces la exposición humana a una dosis de 0.5 mg/al día (? 28 veces a una dosis de 1 mg/al día).

              El entecavir fue un tóxico en desarrollo selectivo en los conejos; sin embargo, con la dosis sin efecto, la exposición al entecavir fue 377 veces mayor que en los humanos a una dosis de 0.5 mg/al día (210 veces a una dosis de 1 mg/al día).

              Dosis y via de administracion:

              Vía de administración: Oral.

              Dosis recomendada: BARACLUDE® deberá ingerirse oralmente, con el estómago vacío (al menos dos horas antes o dos horas después de ingerir alimentos).

              La dosis recomendada de BARACLUDE® es de 0.5 mg una vez al día. En pacientes que no respondieron a la lamivudina o que tienen virus de hepatitis B con mutaciones que confieren resistencia a lamivudina se recomiendan 1 mg/día vía oral.

              La solución oral contiene 0.05 mg/ml, por lo que 10 ml contienen 0.5 mg y 20 ml 1 mg.

              Pacientes con insuficiencia renal: Entecavir es eliminado predominantemente a través del riñón. La eliminación de entecavir disminuye con la eliminación de creatinina (ver Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas). Se recomienda un ajuste de dosis de BARACLUDE® para los pacientes con eliminación de creatinina de < 50 ml/min, incluyendo aquellos en hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), según se muestra en el tabla 9.

              Tabla 9. Dosis recomendada de BARACLUDE®
              en los pacientes con insuficiencia renala

              Eliminación
              de creatinina
              (ml/min)

              Dosis normal
              (0.5 mg una vez al día)

              Que no responden al
              lamivudina (1 mg una
              vez al día)

              30 a < 50

              0.25 mg una vez al día

              0.5 mg una vez al día

              10 a < 30

              0.15 mg una vez al día

              0.3 mg una vez al día

              < 10

              0.05 mg una vez al día

              0.1 mg una vez al día

              Hemodiálisisb o CAPD

              0.05 mg una vez al día

              0.1 mg una vez al día

              a Para dosis menores a 0.5 mg, está disponible la solución oral de BARACLUDE®.

              b En los días con hemodiálisis, administre BARACLUDE® después de la hemodiálisis.

              CAPD=diálisis peritoneal ambulatoria continua.

              Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ningún ajuste en la dosis de BARACLUDE® en pacientes con insuficiencia hepática.

              Pacientes pediátricos y adolescentes: La seguridad y eficacia de BARACLUDE® en pacientes menores de 16 años todavía no se ha establecido.

              Pacientes geriátricos: No se requiere ningún ajuste en la dosis de BARACLUDE® dependiendo de la edad.

              Incompatibilidades: No se recomienda la dilución o combinación de la solución oral de BARACLUDE® con agua, cualquier otro solvente o cualquier otro producto líquido.

              MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

              No existe experiencia reportada en pacientes de sobredosis de BARACLUDE®. No se espera que los sujetos sanos que reciben hasta 20 mg/al día hasta por 14 días, y una sola dosis de hasta 40 mg tengan eventos adversos. En caso de una sobredosis, se deberá monitorear al paciente para constatar la evidencia de toxicidad y aplicar el tratamiento de sostén estándar necesario.

              Presentaciones:

              Frasco con 210 ml y dosificador.

              Recomendaciones sobre almacenamiento:

              Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz. Contiene 25.8 por ciento de otros azúcares.

              Leyendas de proteccion:

              Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El uso de este medicamento durante el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico. Se recomienda su prescripción por médicos con experiencia en el uso de antivirales.

              Laboratorio y direccion:

              BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MEXICO, S. de R.L. de C.V.
              Calzada de Tlalpan Núm. 2996
              Colonia Ejido de Santa Ursula Coapa
              04870 México, D.F.
              ® Marca registrada

              :

              Reg. Núm. 607M2005, SSA
              IEAR-06350122070069/RM2006/IPPA

              Definiciones médicas / Glosario
              1. BIOPSIA, Pequeña pieza de tejidos extraído mediante una operación, para eldiagnóstico o para controlar los efectos de un tratamiento.
              2. HEPATITIS, Es la inflamación del hígado producida por una infección, un agentequímico o un fármaco.
                Medicamentos