Avandia Tabletas

Para qué sirve Avandia Tabletas , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

AVANDIA

TABLETAS
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

GLAXOSMITHKLINE MEXICO, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Rosiglitazona.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Maleato de rosiglitazona
equivalente a ………… 4 y 8 mg
de rosiglitazona

Excipiente, cbp ………… 1 tableta

Indicaciones terapeuticas:

AVANDIA® se indica en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, así como en la disminución de su ciclo progresivo.

AVANDIA® como monoterapia está indicado junto con la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

AVANDIA® está indicado para administrarse como terapia dual y concomitantemente con metformina cuando la dieta, el ejercicio y AVANDIA® solos o la dieta, el ejercicio y metformina solos no dan por resultado un control glucémico adecuado en pacientes con diabetes tipo 2. Para pacientes inadecuadamente controlados con una dosis máxima de metformina, AVANDIA® debe sumarse a la metformina en vez de sustituirla.

AVANDIA® también está indicado para administrarse concomitantemente como terapia dual con sulfonilurea cuando la dieta, el ejercicio y la monoterapia con AVANDIA®, o la dieta, el ejercicio y la monoterapia con alguna sulfonilurea, no dan por resultado un control glucémico adecuado en pacientes con diabetes tipo 2.

AVANDIA® también se indica para uso en combinación con metformina y una sulfonilurea (terapia oral de combinación triple), cuando la dieta, ejercicio, y la terapia doble con AVANDIA®, metformina o una sulfonilurea, no producen como resultado un control glucémico adecuado en los pacientes con diabetes tipo 2.

Cuando se haya establecido una monoterapia con AVANDIA®, es posible combinarla con una terapia con insulina (ver Dosis y vía de administración).

El manejo de la diabetes tipo 2 debe incluir control dietético. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para un tratamiento adecuado del paciente diabético debido a que le ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto resulta importante, no solo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también para conservar la eficacia de la terapia con el medicamento. Antes de iniciar la terapia con AVANDIA®, deben investigarse y tratarse las causas secundarias del deficiente control glucémico, por ejemplo, infección.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Descripción: AVANDIA® (maleato de rosiglitazona) es un agente antidiabético oral que actúa principalmente aumentando la sensibilidad a la insulina. AVANDIA® se emplea en el manejo de diabetes mellitus tipo 2 (conocida también como diabetes mellitus no dependiente de la insulina [NIDDM por sus siglas en inglés] o diabetes de inicio en adultos). AVANDIA® mejora el control glucémico al tiempo que reduce los niveles de insulina circulante. Estudios farmacológicos en modelos animales indican que la rosiglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y el tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. La rosiglitazona no está relacionada ni química ni funcionalmente con las sulfonilureas, las biguanidas o los inhibidores de alfa-glucosidasa. Químicamente, la Rosiglitazona es (Z) -2-butenodioato de (±)-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino) etoxi] fenil] metil]-2,4-tiazolidinediona, (1:1), con un peso molecular de 473.52 (357.44 base libre). La molécula tiene un solo centro quiral y está presente como un racemato. Debido a la rápida interconversión, los enantiómeros no pueden distinguirse funcionalmente entre sí.

La fórmula estructural es:

Maleatode rosiglitazona.

La fórmula molecular es C18H19N3O3S·C4H4O4. La rosiglitazona es un sólido blanco a blancuzco con un punto de fusión en el intervalo de 122° a 123°C. Los valores de pKa de la rosiglitazona son 6.8 y 6.1. Es fácilmente soluble en etanol y en una solución acuosa amortiguada con pH de 2.3; su solubilidad disminuye al aumentar el pH en el intervalo fisiológico.

Propiedades farmacologicas:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: La rosiglitazona, un miembro de la clase de agentes antidiabéticos de las tiazolidinedionas, mejora el control glucémico mejorando la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona es un agonista potente y altamente selectivo de la isoforma gama del receptor activador de la proliferación de peroxisoma (PPAR?). En humanos, los receptores PPAR? se encuentran en los tejidos blanco claves para la acción de la insulina, como son el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPAR? regula la transcripción de los genes que responden a la insulina y que están implicados en el control, transporte, y utilización de la glucosa. Además, los genes que responden a PPAR? también participan en la regulación del metabolismo de ácidos grasos.

La resistencia a la insulina es una particularidad primaria característica de la patogenia de la diabetes tipo 2. La actividad antidiabética de la rosiglitazona ha sido demostrada en modelos animales de diabetes tipo 2, en donde la hiperglucemia y/o tolerancia inadecuada a la glucosa es una consecuencia de la resistencia a la insulina en tejidos blanco. La rosiglitazona reduce las concentraciones de glucosa sanguínea y reduce la hiperinsulinemia en ratones obesos ob/ob, ratones diabéticos db/db y ratas Zucker grasa fa/fa. La rosiglitazona también previene el desarrollo de diabetes manifiesta tanto en modelos de ratón db/db como de rata Zucker grasa diabética fa/fa. Además, la Rosiglitazona previene el desarrollo de proteinuria y el daño renal en ratas Zucker y aumenta el contenido de insulina pancreática en ratones db/db y ratas ZDF tratados.

Estos datos fueron predictivos del efecto clínico en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con AVANDIA® como monoterapia o en combinación con sulfonilureas o metformina. Usando el modelo de evaluación de la homeostasis (HOMA por sus siglas en inglés), se demostró sensibilidad aumentada a la insulina (resistencia reducida a la insulina) y función aumentada de las células ? después de 26 semanas de tratamiento con AVANDIA®. En estos estudios también se observaron reducciones en las concentraciones promedios del producto resultado de la ruptura de la pro-insulina plasmática.

En modelos animales, se demostró que la actividad antidiabética de la rosiglitazona estaba mediada por un aumento en la sensibilidad a la acción de la insulina en el hígado, músculo y tejidos adiposos. La expresión del transportador de glucosa GLUT-4, regulada por insulina, aumentó en el tejido adiposo. La rosiglitazona no indujo hipoglucemia en modelos animales de diabetes tipo 2 y/o tolerancia inadecuada a la glucosa.

Farmacocinética:La concentración plasmática máxima (Cmáx.) y el área bajo la curva (ABC) de rosiglitazona aumentaron en una forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéutica (Tabla 1). La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas, y es independiente de la dosis.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos promedio (SD=Desviación
Estándar) de rosiglitazona después de dosis orales únicas (n=32)

Parámetro

1 mg
ayuno

2 mg
ayuno

8 mg
ayuno

8 mg
sin ayuno

AUC0-inf
[ng·h/ml]

358
(112)

733
(184)

2971
(730)

2890
(795)

Cmáx.
[ng/ml]

76
(13)

156
(42)

598
(117)

432
(92)

Vida media
[h]

3.16
(0.72)

3.15
(0.39)

3.37
(0.63)

3.59
(0.70)

CL/F*
[lt./h]

3.03
(0.87)

2.89
(0.71)

2.85
(0.69)

2.97
(0.81)

*CL/F = Depuración oral.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona es de 99%. Las concentraciones plasmáticas pico se observaron 1 hora después de la dosificación. La administración de rosiglitazona con alimentos no dio por resultado cambios en la exposición total (ABC), pero hubo una disminución en Cmáx., de aproximadamente 28% y un retardo en Tmáx., (1.75 horas). Es probable que estos cambios no sean clínicamente significativos y por lo tanto, AVANDIA® puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución: La media (CV% por sus siglas en inglés) del volumen de distribución (Vss/F por sus siglas en inglés) de rosiglitazona oral es de aproximadamente 17.6 (30%) lt., con base en el análisis farmacocinético de la población. La rosiglitazona está ligada en aproximadamente 99.8% a las proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina.

Metabolismo: La rosiglitazona se metaboliza ampliamente, sin que se excrete en la orina el fármaco intacto. Las rutas principales de metabolismo son N-desmetilación e hidroxilación, seguidas por la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos en circulación son considerablemente menos potentes que el compuesto original y, por lo tanto, no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizadora a la insulina que tiene la rosiglitazona.

Los datos in vitro han demostrado que la rosiglitazona es metabolizada principalmente por la isoenzima 2C8 del citocromo P450 (CYP), con una contribución menor del CYP2C9.

Un estudio realizado en diez voluntarios normales sanos demostró que el gemifibrozilo (un inhibidor del CYP2C8), administrado a dosis de 600 mg dos veces al día, duplicó la exposición a la rosiglitazona en estado estacionario. Se ha demostrado que otros inhibidores de la CYP2C8 ocasionan un ligero aumento en la exposición sistémica a la rosiglitazona (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Un estudio realizado en diez voluntarios normales sanos demostró que la rifampicina (un inductor del CYP2C8), administrada a dosis de 600 mg al día, disminuyó la exposición sistémica a la rosiglitazona a 65% (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

En un estudio de interacciones, realizado en 22 pacientes adultos con psoriasis, se examinó el efecto producido por la administración de dosis repetidas de rosiglitazona (8 mg diarios administrados como una dosis única durante 8 días) en la farmacocinética del metotrexato oral administrado como dosis orales únicas de 5 a 25 mg semanales. Después de administrar rosiglitazona durante 8 días, la Cmáx., y el ABC(0-inf) del metotrexato aumentaron 18% (IC de 90%: 11% a 26%) y 15% (IC de 90%: 8% a 23%), respectivamente, en comparación con las mismas dosis de metotrexato administradas en ausencia de rosiglitazona.

Excreción: Después de la administración oral o intravenosa de [14C] rosiglitazona, aproximadamente 64% y 23% de la dosis se eliminó en la orina y en las heces, respectivamente. La vida media en plasma del material relacionado con 14C varió de 103 a 158 horas.

Farmacocinética de la población en pacientes con diabetes tipo 2:Los análisis de farmacocinética de la población de tres estudios clínicos extensos, que incluyeron 642 hombres y 405 mujeres con diabetes tipo 2 (edades entre 35 y 80 años) mostraron que la farmacocinética de la rosiglitazona no se ve influida por la edad, raza, tabaquismo o consumo de alcohol. Tanto la excreción o depuración (CL/F) como el volumen de distribución en el estado estable (Vss/F) de rosiglitazona oral mostraron incremento al aumentar el peso corporal. En el intervalo de peso observado en estos análisis (50 a 150 kg) el intervalo de los valores pronosticados de CL/F y Vss/F varió en < 1.7 veces y < 2.3 veces, respectivamente. Además, la CL/F de rosiglitazona se vio influida tanto por el peso como por el sexo, siendo menor en pacientes del sexo femenino (aproximadamente 15%).

Poblaciones especiales de pacientes:

Insuficiencia renal: No hay diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de la rosiglitazona en pacientes con insuficiencia renal leve a severa o en pacientes dependientes de hemodiálisis, en comparación con los sujetos con función renal normal. Por lo tanto, en los pacientes que reciben AVANDIA® no se requiere de ajuste de dosis. Debido a que la metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, en estos pacientes está contraindicada la co-administración de metformina con AVANDIA®.

Insuficiencia hepática: La depuración no ligada de rosiglitazona oral fue significativamente menor en pacientes con hepatopatía de moderada a severa (Clase Child-Pugh B/C) en comparación con sujetos sanos. Como resultado, la Cmáx., no ligada y la ABC0-inf aumentaron 2 y 3 veces, respectivamente. La vida media de eliminación de rosiglitazona fue de aproximadamente 2 horas más en pacientes con hepatopatía, en comparación con sujetos sanos.

No se debe iniciar la terapia con AVANDIA® si los pacientes exhiben evidencia clínica de hepatopatía activa o un aumento en los niveles de transaminasas séricas (ALT > 2.5 veces el límite superior del intervalo normal) en la línea basal.

Pacientes de edad avanzada: Los resultados del análisis farmacocinético de la población (n=716 < 65 años; n=331 ? 65 años) mostraron que la edad no afecta significativamente la farmacocinética de la rosiglitazona.

Sexo: Los resultados del análisis farmacocinético de la población mostraron que la media de la depuración de rosiglitazona oral en pacientes de sexo femenino (n=405) fue de aproximadamente 6% menor en comparación con pacientes de sexo masculino del mismo peso corporal (n=642).

Como monoterapia y combinada con metformina, AVANDIA® mejoró el control glucémico tanto en hombres como en mujeres. En los estudios combinados con metformina se demostró que no hubo diferencias de sexo en la respuesta glucémica.

En los estudios de monoterapia se observó una mayor respuesta terapéutica en el sexo femenino; sin embargo, en los pacientes más obesos, fueron menos evidentes las diferencias por sexo. Para un índice de masa corporal (IMC) determinado, las mujeres tienden a tener un mayor tejido graso que los hombres. Ya que el blanco molecular de los PPAR? se expresa en los tejidos adiposos, esta característica de diferenciación puede explicar, al menos parcialmente, la mayor respuesta de AVANDIA® en las mujeres. Debido a que la terapia debe ser individualizada, no se necesitan ajustes en la dosis con base solamente en el sexo.

Raza: Los resultados de un análisis farmacocinético de la población que incluían sujetos de raza caucásica, raza negra y de otros orígenes étnicos, indicaron que la raza no tiene influencia sobre la farmacocinética de rosiglitazona.

Uso pediátrico: El análisis farmacocinético poblacional, en el cual se incluyeron 96 pacientes pediátricos de 10 a 18 años de edad y 35 a 178 kg de peso corporal, sugirió que los niños y los adultos presentan una CL/F promedio similar. En la población pediátrica, la CL/F individual se encontró en el mismo intervalo que la CL/F individual de los adultos. La CL/F parece ser independiente de la edad pero, en la población pediátrica, aumentó de manera proporcional con el peso corporal.

Estudios clínicos:

Efectos clínicos: En estudios clínicos, el tratamiento con AVANDIA® dio por resultado una mejoría en el control glucémico, medido por la glucosa plasmática en ayunas (FPG-por sus siglas en inglés) y hemoglobina A1c (HbA1c), con una reducción concurrente en insulina y péptido C. También se redujeron la insulina y la glucosa postprandial. Esto resulta consistente con el mecanismo de acción de AVANDIA® como un sensibilizador a la insulina. La mejoría en el control glucémico fue duradera y mantuvo su efecto durante por lo menos 52 semanas. La dosis diaria máxima recomendada es de 8 mg. Los estudios con dosis variables sugirieron que no se obtienen más beneficios con una dosis diaria total de 12 mg.

La adición de AVANDIA® ya sea a metformina o a sulfonilurea dio por resultado reducciones significativas en la hiperglucemia en comparación con cualquiera de estos agentes administrados solos. Estos resultados son consistentes con un efecto sinérgico en el control glucémico cuando se utiliza AVANDIA® en terapia de combinación. Además, la rosiglitazona preservó la función de la célula beta, como se mostró por el aumento de la masa de islotes pancreáticos y contenido de insulina, y previno el desarrollo de hiperglucemia franca en modelos animales de diabetes tipo 2.

La reducción en la hiperglucemia se asoció a aumentos en el peso corporal. En ensayos clínicos de 26 semanas, la media de la ganancia de peso en pacientes tratados con AVANDIA® fue de 1.2 kg (4 mg al día) y 3.5 kg (8 mg al día) cuando se administró como monoterapia y de 0.7 kg (4 mg al día), y 2.3 kg (8 mg al día) cuando se administró combinada con metformina. Se observó una pérdida media de peso de aproximadamente 1 kg tanto para placebo como para metformina sola en estos estudios. En el estudio de 52 semanas controlado con glibenclamida, hubo una ganancia media de peso de 1.75 y 2.95 kg para pacientes tratados con 4 y 8 mg de AVANDIA® al día, respectivamente, contra 1.9 kg en los pacientes tratados con glibenclamida.

Los pacientes con anormalidades lipídicas no fueron excluidos de los ensayos clínicos con AVANDIA®. En todos los ensayos controlados de 26 semanas, a través del intervalo de dosis recomendada, como monoterapia estuvo asociada a aumentos en el colesterol total, LDL y HDL y a disminuciones en los ácidos grasos libres. Estos cambios fueron diferentes en forma estadísticamente significativa de los controles con placebo o glibenclamida (Tabla 2).

Los aumentos en LDL se presentaron principalmente durante el primer mes o los primeros 2 meses de terapia con AVANDIA® y los niveles de LDL permanecieron elevados por encima de la línea basal durante todos los estudios. En contraste, HDL continuó aumentando durante el tiempo. Como resultado, la proporción LDL/HDL tuvo un pico después de 2 meses de terapia y entonces pareció disminuir con el tiempo. Debido a la naturaleza temporal en los cambios de lípidos, el estudio de 52 semanas controlado con glibenclamida es el más pertinente para evaluar los efectos a largo plazo sobre los lípidos. En la línea basal, en la semana 26 y en la semana 52, la media de las proporciones LDL/HDL fueron de 3.1, 3.2 y 3.0, respectivamente para 4 mg de AVANDIA® 2 veces al día. Los correspondientes valores para glibenclamida fueron de 3.2, 3.1 y 2.9. Las diferencias en el cambio de la línea basal entre AVANDIA® y glibenclamida en la semana 52 fueron estadísticamente significativas.

El perfil de lípidos después de la terapia con AVANDIA® en combinación con metformina, con una sulfonilurea, o con insulina, es generalmente similar al observado con la monoterapia con AVANDIA® (es decir, aumentos en los niveles de colesterol total, LDL, y HDL, y disminuciones en los niveles de ácidos grasos libres).

En pruebas clínicas controladas se ha visto que la rosiglitazona aumenta la relación colesterol de LDL: apolipoproteína B, en forma consistente con un cambio beneficioso en el tamaño de partícula LDL de las partículas pequeñas densas de LDL a partículas más grandes, más flotantes. Estos cambios han sido confirmados con la medición de la flotabilidad (Rf por sus siglas en inglés) de la partícula de LDL después de 8 semanas de tratamiento con rosiglitazona en un estudio abierto.

Los cambios en los triglicéridos durante la terapia con AVANDIA® fueron variables y generalmente no fueron estadísticamente diferentes de los controles con placebo o con glibenclamida.

Ya que AVANDIA® no estimula la secreción de insulina, no se espera que ocurra hipoglucemia cuando se administra AVANDIA® como monoterapia o en combinación con metformina. En estudios controlados, en pacientes tratados con AVANDIA® a una dosis diaria total hasta de 4 mg en combinación con sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia (4.8%) fue similar a la del grupo tratado con sulfonilurea sola (5.9%).

Tabla 2. Resumen de los cambios en lípidos promedio en estudios con monoterapia, de 26 semanas
controlado con placebo y de 52 semanas controlado con glibenclamida

Estudios controlados con placebo semana 26

Estudios controlados con glibenclamida semana 26 y semana 52

Placebo

AVANDIA®

Aumento de glibenclamida

AVANDIA® 8 mg

4 mg al día*

8 mg al día*

Semana 26

Semana 52

Semana 26

Semana 52

Acidos grasos libres

N

207

428

436

181

168

166

145

Línea basal (media)

18.1

17.5

17.9

26.4

26.4

26.9

26.6

% de cambio de la línea basal (media)

+0.2%

-7.8%

-14.7%

-2.4%

-4.7%

-20.8%

-21.5%

LDL

N

190

400

374

175

160

161

133

Línea basal (media)

123.7

126.8

125.3

142.7

141.9

142.1

142.1

% de cambio de la línea basal (media)

+4.8%

+14.1%

+18.6%

-0.9%

-0.5%

+11.9%

+12.1%

HDL

N

208

429

436

184

170

170

145

Línea basal (media)

44.1

44.4

43.0

47.2

47.7

48.4

48.3

% de Cambio de la Línea Basal (media)

+8.0%

+11.4%

+14.2%

+4.3%

+8.7%

+14.0%

+18.5%

* se combinaron los grupos con dosificación de una vez al día y dos veces al día.

Monoterapia: Se trataron un total de 2,315 pacientes con diabetes tipo 2, tratados previamente solo con dieta o con medicamentos antidiabéticos, con AVANDIA® como monoterapia en seis estudios doble ciego, los cuales incluyeron dos estudios controlados con placebo de 26 semanas, un estudio controlado con glibenclamida de 52 semanas y tres estudios con dosis variable controlados con placebo de 8 a 12 semanas de duración. Las medicaciones antidiabéticas previas fueron retiradas y se introdujo a los pacientes a un periodo de 2 a 4 semanas con placebo antes de la aleatorización.

Se llevaron a cabo 2 ensayos doble ciego, controlados con placebo, de 26 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado (media de la línea basal de glucosa plasmática en ayunas de aproximadamente 228 mg/dl y media de la línea basal de HbA1c de 8.9%). El tratamiento con AVANDIA® produjo mejorías estadísticamente significativas en la glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c, en comparación con la línea basal y con relación al placebo (Tabla 3).

Tabla 3. Parámetros glucémicos en dos ensayos
controlados con placebo de 26 semanas

Estudio A

Placebo

AVANDIA ®
2 mg dos
veces al día

AVANDIA ®
4 mg dos
veces al día

N

158

166

169

FPG (mg/dl)

Línea basal (media)

229

227

220

Cambio de la línea basal (media)

19

-38

-54

Diferencia con el placebo (media ajustada)

-58*

-76*

Pacientes que respondieron (? 30 mg/dl disminución de la línea basal)

16%

54%

64%

HbA1c (%)

Línea basal (media)

9.0

9.0

8.8

Cambio de la línea basal (media)

0.9

-0.3

-0.6

Diferencia con el placebo
(media ajustada)

-1.2*

-1.5*

Pacientes que respondieron (? 0.7% disminución de la línea basal)

6%

40%

42%

Estudio B

Placebo

AVANDIA®
4 mg una
vez al día

AVANDIA®
2 mg dos
veces al día

AVANDIA®
8 mg una
vez al día

AVANDIA®
4 mg dos
veces al día

N

173

180

186

181

187

FPG (mg/dl)

Línea basal (media)

225

229

225

228

228

Cambio de la línea basal (media)

8

-25

-35

-42

-55

Diferencia con el placebo (media ajustada)

-31*

-43*

-49*

-62*

Pacientes que respondieron (? 30 mg/dl disminución de la línea basal)

19%

45%

54%

58%

70%

HbA1c (%)

Línea basal (media)

8.9

8.9

8.9

8.9

9.0

Cambio de la línea basal (media)

0.8

0.0

-0.1

-0.3

-0.7

Diferencia con el placebo (media ajustada)

-0.8*

-0.9*

-1.1*

-1.5*

Pacientes que respondieron (? 0.7% disminución de la línea basal)

9%

28%

29%

39%

54%

* < 0.0001 comparado con placebo.

Cuando se administró a la misma dosis diaria total, AVANDIA® fue en general más efectiva en la reducción de la glucosa plasmática en ayunas y HbA1c, cuando se administraron en dosis divididas dos veces al día en comparación con dosis una sola vez al día. Sin embargo, para HbA1c la diferencia entre las dosis de 4 mg una vez al día y 2 mg dos veces al día no fue estadísticamente significativa.

El mantenimiento del efecto a largo plazo se evaluó en un ensayo doble ciego, controlado con glibenclamida, de 52 semanas, en pacientes con diabéticos tipo 2. Los pacientes se aleatorizaron al tratamiento con 2 mg de AVANDIA® dos veces al día (n=195) o con 4 mg de AVANDIA® dos veces al día (n=189) o con glibenclamida (n=202) durante 52 semanas. Los pacientes que recibieron glibenclamida se les proporcionaron una dosis inicial de 2.5 mg/día ó 5.0 mg/día. La dosis fue entonces aumentada en incrementos de 2.5 mg/día durante las siguientes 12 semanas, hasta una dosis máxima de 15.0 mg/día, con objeto de optimizar el control glucémico. Posteriormente, la dosis de glibenclamida se mantuvo constante.

La mediana de la dosis aumentada de glibenclamida fue de 7.5 mg. Todos los tratamientos, dieron por resultado una mejoría estadísticamente significativa en el control glucémico a partir de la línea basal (Figura 1 y 2). Al final de la semana 52, la reducción a partir de la línea basal en la glucosa plasmática en ayunas y HbA1c fue de -40.8 mg/dl y -0.53% con 4 mg de AVANDIA®, dos veces al día; -25.4 mg/dl y -0.27% con 2 mg de AVANDIA® dos veces al día; y -30.0 mg/dl y -0.72% con glibenclamida. Para HbA1c, la diferencia entre 4 mg de AVANDIA® dos veces al día y glibenclamida no fue estadísticamente significativa a las 52 semanas. La caída inicial en la glucosa plasmática en ayunas con glibenclamida fue mayor que con AVANDIA®; sin embargo, este efecto fue menos duradero con el tiempo. La mejoría en el control glucémico se observó con 4 mg de AVANDIA® dos veces al día a la semana 26 se conservó hasta la semana 52 del estudio..

Figura 1. Glucosa plasmática en ayunas promedio (GPA) durante un estudio controlado con glibenclamida de 52 semanas

Figura 2. HbA1c promedio durante un estudio controlado con glibenclamida de 52 semanas

Se reportó hipoglucemia en 12.1% de los pacientes tratados con glibenclamida contra 0.5% (2 mg dos veces al día) y 1.6% (4 mg dos veces al día) de los pacientes tratados con AVANDIA®. Las mejorías en el control glucémico se asociaron a una media en la ganancia de peso de 1.75 y 2.95 kg en los pacientes tratados con 2 y 4 mg de AVANDIA® 2 veces al día, respectivamente, contra 1.9 kg en los pacientes tratados con glibenclamida. En los pacientes tratados con AVANDIA®, se redujeron significativamente el péptido C, la insulina, la pro-insulina, y los productos de desdoblamiento de la pro-insulina en una forma correspondiente con la dosis, en comparación con un aumento en los pacientes tratados con glibenclamida.

ADOPT (Un Estudio de Resultados sobre la Progresión de la Diabetes [A Diabetes Outcome Progression Trial]) fue un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con una duración terapéutica de 4 a 6 años (duración mediana de 4 años), en el cual se comparó la administración de AVANDIA®, administrada a dosis de 4 a 8 mg/día, con metformina (500 mg a 2000 mg/día) y glibenclamida (2.5 a 15 mg/día) en 4,351 sujetos que no habían recibido tratamiento previo con el fármaco y que fueron diagnosticados recientemente (? 3 años) con diabetes tipo 2. El resultado principal de eficacia fue el tiempo transcurrido hasta el fracaso de la monoterapia, definido como un valor confirmado de FPG > 180 mg/dl. El tratamiento inicial con AVANDIA® redujo el riesgo de fracaso de la monoterapia en 32%, en comparación con la metformina, y en 63%, en comparación con la glibenclamida, durante el ciclo del estudio (ver Figura 3).

Figura 3. Tiempo transcurrido hasta el fracaso de la monoterapia

A los 4 años, la reducción media ajustada en la FPG, comparada con la línea basal, fue significativamente superior al administrar AVANDIA® que al administrar metformina (diferencia entre tratamientos de -9.8 mg/dl, p <0.0001) y="" glibenclamida="" (diferencia="" entre="" tratamientos="" de="" -17.4="" mg="" dl,="" p<0.0001)="" (ver="" figura="" 4).<="" p="">

Figura 4. Concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas a través del tiempo

A los 4 años, la reducción media en la HbA1c, comparada con la línea basal, fue significativamente superior al administrar AVANDIA® que al administrar metformina (-0.13%, p=0.0019) y glibenclamida (-0.42%, p <0.0001). avandia ® demostró que posee un efecto más prolongado en el control glucémico al mantener una concentración media de HbA1c de < 7.0% hasta la visita realizada a los 57 meses, en comparación con 45 meses de administración de metformina y 33 meses de administración de glibenclamida. La mayor durabilidad del control glucémico alcanzado con AVANDIA® fue consistente con el incremento en la sensibilidad a la insulina, acompañado por la reducción en la velocidad de pérdida de la función de las células ?, en comparación con la durabilidad alcanzada al administrar metformina o glibenclamida. AVANDIA® fue asociada con una mejoría de 12.6% (p <0.001) 4="" 6="" en="" la="" sensibilidad="" a="" insulina="" (homa-s),="" comparación="" con="" metformina,="" y="" una="" mejoría="" de="" 41.2%="" (p="" <="" 0.001),="" glibenclamida,="" los="" años="" administración.="" después="" meses,="" velocidad="" anual="" disminución="" función="" las="" células="" ?="" (homa-b)="" fue="" significativamente="" inferior="" al="" administrar="" avandia ® (-2.0%) que metformina (-3.1%; p=0.02) y glibenclamida (-6.1%; p <0.001).< p="">

En este estudio, los efectos adversos observados fueron consistentes con el perfil de efectos adversos conocidos en cada uno de los tratamientos, donde además se observó que las mujeres experimentaron un aumento en la incidencia de fracturas óseas al recibir tratamiento con AVANDIA® (ver Precauciones generales, Estudios clínicos – Salud ósea).

El estudio RECORD (descrito más adelante) utilizó un diseño de control activo para proporcionar un control glucémico comparable entre los grupos, con un objetivo de HbA1c ? 7% para todos los sujetos. El cambio a través del tiempo en la HbA1c y la FPG de sujetos tratados con AVANDIA® y metformina o sulfonilurea, así como los cambios en la sensibilidad a la insulina y los estimadores de la función de las células ? (cuantificados a través de la Evaluación del Modelo de Homeostasis (HOMA)), fueron cualitativamente similares a las observaciones del estudio ADOPT (descrito previamente).

Combinación con metformina: Un total de 670 pacientes con diabetes tipo 2, participaron en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlado con placebo/activo, de 26 semanas, diseñados para valorar la eficacia de AVANDIA® en combinación con metformina. AVANDIA®, administrada ya sea en regímenes de dosificación de una vez al día o de dos veces al día, se agregó a la terapia de pacientes que estaban controlados inadecuadamente con una dosis máxima de metformina (2.5 g/día).

En el primer estudio, los pacientes controlados inadecuadamente con 2.5 g/día de metformina (media de la línea basal de glucosa plasmática en ayunas 216 mg/dl y media de la línea basal de HbA1c 8.8%) fueron aleatorizados y recibieron 4 mg de AVANDIA® una vez al día, 8 mg de AVANDIA® una vez al día o placebo adicionado a metformina. Se observó una mejora estadísticamente significativa en glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c en pacientes tratados con combinaciones de metformina y 4 mg de AVANDIA® una vez al día y metformina y 8 mg de AVANDIA® una vez al día, contra los pacientes que continuaron sólo con metformina (Tabla 4).

Tabla 4. Parámetros glucémicos en un estudio combinado de 26 semanas

N

Metformina

AVANDIA®
4 mg una vez al
día + metformina

AVANDIA®
8 mg una vez al
día + metformina

113

116

110

FPG (mg/dl)

Línea basal (media)

214

215

220

Cambio de la línea basal (media)

6

-33

-48

Diferencia de metformina sola (media ajustada)

-40*

-53*

Pacientes que respondieron (? 30 mg/dl disminución de la línea basal)

20%

45%

61%

HbA1c (%)

Línea basal (media)

8.6

8.9

8.9

Cambio de la línea basal (media)

0.5

-0.6

-0.8

Diferencia de metformina sola (media ajustada)

-1.0*

-1.2*

Pacientes que respondieron (? 0.7% disminución de la línea basal)

11%

45%

52%

* < 0.0001 comparado con metformina.

En el segundo estudio de 26 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 con control inadecuado en 2.5 g/día de metformina, los pacientes que fueron aleatorizados para recibir la combinación de 4 mg de AVANDIA® dos veces al día y metformina (n=105) mostraron una mejoría estadísticamente significativa en el control glucémico con una media del efecto por tratamiento para glucosa plasmática en ayunas de -56 mg/dl y una media del efecto por tratamiento para la HbA1c de -0.8% por encima de la metformina sola. La combinación de metformina y AVANDIA® dio por resultado menores niveles de glucosa plasmática en ayunas y HbA1c que cualquier agente solo.

Los pacientes que fueron controlados en forma inadecuada con una dosis máxima de (2.5 g/día) de metformina y los que cambiaron a la monoterapia con AVANDIA® demostraron la pérdida del control glucémico, según dan evidencias los aumentos en la glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c. En este grupo, también se observaron aumentos en LDL y VLDL.

Combinación con sulfonilurea: Un total de 1,216 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en tres estudios doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo/activo de 26 semanas, diseñados para valorar la eficacia de AVANDIA® combinada con sulfonilurea. AVANDIA®, administrada ya sea en regímenes de dosificación de una vez al día o de dos veces al día, se agregó a la terapia de pacientes que estaban controlados inadecuadamente con sulfonilurea.

En el primer estudio, los pacientes controlados inadecuadamente en una dosis constante de glibenclamida, glipicida, o glicalcida (media de la línea basal de glucosa plasmática en ayunas 205 mg/dl y media de la línea basal de HbA1c 9.2%), fueron aleatorizados y recibieron 1 mg de AVANDIA® 2 veces al día o 2 mg de AVANDIA® 2 veces al día. En el segundo estudio, los pacientes que estaban controlados inadecuadamente en al menos la mitad de glibenclamida máxima (? 10 mg/día), fueron aleatorizados y recibieron ya sea 2 mg de AVANDIA® una vez al día ó 4 mg de AVANDIA® una vez al día o glibenclamida sola. Se observó una mejoría estadísticamente significativa en glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c en pacientes tratados con una combinación de sulfonilurea y 2 mg de AVANDIA® una vez al día y de sulfonilurea y 4 mg de AVANDIA® una vez al día contra pacientes que continuaron sólo con sulfonilurea (Tabla 5).

Tabla 5. Parámetros glucémicos en dos estudios combinados de 26 semanas

Estudio C

Sulfonilurea

AVANDIA®
1 mg dos veces al
día + sulfonilurea

AVANDIA®
2 mg dos veces al
día + sulfonilurea

N

192

199

183

FPG (mg/dl)

Línea basal (media)

207

204

205

Cambio de la línea basal (media)

6

-17

-38

Diferencia de la sulfonilurea sola (media ajustada)

-24*

-44*

Pacientes que respondieron (? 30 mg/dl disminución de la línea basal)

21%

38%

56%

HbA1c (%)

Línea basal (media)

9.2

9.2

9.2

Cambio de la Línea Basal (media)

0.2

-0.5

-0.9

Diferencia de la sulfonilurea sola (media ajustada)

-0.6*

-1.0*

Pacientes que respondieron (? 0.7% disminución de la línea basal)

19%

39%

60%

Objetivo (? 8% en la semana 26)

21%

35%

49%

Estudio D

Sulfonilurea

AVANDIA®
2 mg una vez al
día + sulfonilurea

AVANDIA®
4 mg una vez al
día + sulfonilurea

N

115

114

116

FPG (mg/dl)

Línea basal (media)

209

222

214

Cambio de la línea basal (media)

23

-11

-25

Diferencia de la sulfonilurea sola (media ajustada)

-29*

-47*

Pacientes que respondieron (? 30 mg/dl disminución de la línea basal)

13%

37%

46%

HbA1c (%)

Línea basal (media)

8.9

9.3

9.1

Cambio de la línea basal (media)

0.6

0.0

-0.3

Diferencia de la sulfonilurea sola (media ajustada)

-0.6*

-0.9*

Pacientes que respondieron (? 0.7% disminución de la línea basal)

6%

28%

29%

Objetivo (? 8% en la semana 26)

17%

25%

42%

FPG = glucosa plasmática en ayunas por sus siglas en inglés

* < 0.0001 en comparación con sulfonilurea

En el tercer estudio, los pacientes con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente en una dosis máxima de glibenclamida (20 mg una vez al día), que fueron aleatorizados y recibieron la combinación de 2 mg de AVANDIA® dos veces al día y glibenclamida (n=98) mostraron una mejoría estadísticamente significativa en el control glucémico con una media del efecto por tratamiento para glucosa plasmática en ayunas de -56 mg/dl y para HbA1c de -1.4% por encima de glibenclamida sola. La combinación de glibenclamida y AVANDIA® dio por resultado menores niveles de glucosa plasmática en ayunas y HbA1c que con cualquier agente solo. Los pacientes que fueron controlados inadecuadamente en una dosis máxima de glibenclamida (20 mg una vez al día) y los que cambiaron a la dosis más baja recomendada de AVANDIA® como monoterapia, demostraron la pérdida del control glucémico, según dan evidencias los aumentos en glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c.

Combinación con insulina: En un estudio de combinación de dosis fijas de rosiglitazona-metformina más insulina, se administró la dosis máxima de rosiglitazona-metformina (4 mg/1 g dos veces al día) a sujetos con diabetes mellitus tipo 2 durante un periodo de inducción de 8 semanas de duración, después del cual los sujetos que requirieron un control glucémico adicional fueron distribuidos aleatoriamente para seguir recibiendo un tratamiento con rosiglitazona-metformina e iniciar una terapia con insulina, o bien, para cambiar el tratamiento con rosiglitazona-metformina por placebo e iniciar una terapia con insulina durante la fase doble ciega de 24 semanas de duración del estudio. Los sujetos que padecen insuficiencia cardiaca congestiva, o que desarrollaron edema, o cuyo edema experimentó un agravamiento durante el periodo de inducción del tratamiento con rosiglitazona-metformina, no fueron elegibles para la distribución aleatoria. La adición de insulina a la terapia con rosiglitazona-metformina fue superior a la monoterapia con insulina en la reducción de las concentraciones de HbA1c (-1.96% vs -1.32%; diferencia media entre tratamientos de 0.65%; p<0.0001). además,="" la="" dosis="" total="" diaria="" media="" final="" de="" insulina="" fue="" significativamente="" más="" baja="" en="" el="" grupo="" tratado="" con="" rosiglitazona-metformina="" (33.2="" u="" vs.="" 58.6="" u;="" diferencia="" entre="" tratamientos="" 25.4="" p<0.0001).="" proporción="" sujetos="" que="" experimentaron="" efectos="" adversos="" durante="" tratamiento="" (43%)="" similar="" a="" los="" transferidos="" un="" máxima="" una="" monoterapia="" (38%).="" porcentajes="" notificaron="" hipoglucemia="" fueron="" similares="" (43="" y="" 45%,="" respectivamente)="" grupos="" tratados="" insulina.="" se="" casos="" edema en 7% de los sujetos que tomaron rosiglitazona-metformina más insulina, y en 3% de los sujetos que tomaron insulina como monoterapia. En ninguno de los tratamientos se notificaron eventos de insuficiencia cardiaca.

En dos estudios aleatorios, doble ciego, con dosis fija, controlados con placebo, de 26 semanas de duración, diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de AVANDIA® en combinación con insulina. AVANDIA® se administró a pacientes no controlados adecuadamente con insulina (65 a 76 unidades/día, rango promedio basal), fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir AVANDIA®, 4 mg más insulina (n=206) o placebo más insulina (n=203). La duración promedio de la enfermedad en estos pacientes fue de 12 a 13 años. En comparación con insulina más placebo, dosis diarias únicas o divididas de AVANDIA® 4 mg más insulina, redujeron significativamente los niveles de glucosa plasmática en ayunas (reducción promedio de 32 a 40 mg/dl) y de HbA1c (reducción promedio de 0.6 a 0.7%). Aproximadamente, 40% de todos los pacientes tratados con AVANDIA® disminuyó su dosis de insulina.

En un estudio doble ciego, realizado en pacientes con diabetes tipo 2 con insuficiencia renal crónica (112 recibieron 4 u 8 mg de AVANDIA® más insulina y 108 recibieron insulina como control), no surgieron preocupaciones adicionales sobre seguridad, en cuanto a estos pacientes renalmente afectados, en comparación con aquellos pacientes con diabetes tipo 2 que no presentaban insuficiencia renal.

No se recomienda el uso de AVANDIA® como terapia de adición en pacientes que ya estén recibiendo tratamiento con insulina (ver Dosis y vía de administración).

Combinación con metformina y una sulfonilurea (terapia oral d

Definiciones médicas / Glosario
  1. DIABETES MELLITUS, Significa , e indica el exceso de glucosa que existe en la orina de los diabéticos no controlados.
  2. EDEMA, Es la tumefacción de los tejidos debido a un aumento del líquido existente en ellos y suele aparecer tras una lesión.
  3. HEMOGLOBINA, Es la sustancia química de la sangre contenida en los glóbulos rojos yencargada del transporte del oxígeno desde los pulmones a todos lostejidos del organismo.
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