Avandia 4 Mg – 8 Mg Comprimidos Recubiertos

Para qué sirve Avandia 4 Mg – 8 Mg Comprimidos Recubiertos , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

Composición:

Avandia 4 mg:

Cada comprimido pentagonal recubierto contiene: Maleato de Rosiglitazona, equivalente a 4 mg de Roziglitazona, para administración oral. Lista de excipientes: Los ingredientes inactivos son: Almidón Glicolato Sódico, Hipromelosa, Celulosa Microcristalina, Lactosa Monohidratada, Estearato de Magnesio, Dióxido de Titanio, Macrogol 3000,Talco Purificado, Triacetina, Oxido de Hierro Rojo y Oxido de Hierro Amarillo.

Avandia 8 mg:

Cada comprimido pentagonal recubierto contiene: Maleato de Rosiglitazona equivalente a 8 mg de Roziglitazona, para administración oral. Lista de excipientes: Los ingredientes inactivos son: Almidón Glicolato Sódico, Hipromelosa, Celulosa Microcristalina, Lactosa Monohidratada, Estearato de Magnesio, Dióxido de Titanio, Macrogol 3000, Triacetina.

Descripción:

AvandiaMR (maleato de rosiglitazona) es un agente antidiabético oral que actúa principalmente aumentando la sensibilidad a la insulina. Avandia se usa en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (conocida también como diabetes mellitus no insulinodependiente [DMNID] o diabetes de iniciación adulta). Avandia mejora el control glucémico reduciendo, al mismo tiempo, las concentraciones de insulina circulante. Los estudios farmacológicos realizados en modelos animales indican que la rosiglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y tejido adiposo, e inhibe la gluconeogénesis hepática. La rosiglitazona no se relaciona química ni funcionalmente con las sulfonilureas, las biguanidas o los inhibidores de la alfa-glucosidasa. Químicamente, la rosiglitazona es (±)-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona, (Z)-2-butenedioato (1:1), con un peso molecular de 473.52 (357.44 de base libre). La molécula tiene un centro quiral simple y se presenta como un compuesto racémico. Debido a la rápida interconversión, los enantiómeros son funcionalmente indistinguibles. La fórmula estructural es: Ver Tabla La fórmula molecular es C18H19N3O3S · C4H4O4. La rosiglitazona es un sólido de color blanco a hueso, con un punto de fusión de 122º a 123ºC. Los valores de pKa de la rosiglitazona son 6.8 y 6.1. Es fácilmente soluble en etanol y en solución acuosa amortiguada con pH de 2.3; la solubilidad disminuye en forma proporcional con el aumento en el pH, dentro del límite fisiológico.

Contraindicaciones:

Avandia se contraindica en los pacientes con historia previa de hipersensibilidad a rosiglitazona o a cualquier otro componente de la preparación (ver lista de excipientes). El inicio de un tratamiento con Avandia (al igual que con otras tiazolidindionas) está contraindicado en pacientes que padezcan insuficiencia cardiaca Clase III y IV según la NYHA (New York Heart Association, por su sigla en inglés) (véase Advertencias y Precauciones).

Propiedades:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: La rosiglitazona, la cual es un miembro de la clase tiazolidindiona de agentes antidiabéticos, mejora el control glucémico, optimizando la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona es un potente agonista altamente selectivo del receptor gamma activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR g ). En el ser humano, los receptores PPAR g se encuentran en los tejidos blanco que son clave para la acción de la insulina, como son el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPAR g regula la transcripción de los genes que responden a la insulina, los cuales se encuentran implicados en el control, transporte, y utilización de la glucosa. Los genes que responden a los PPAR g también participan en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos. La resistencia a la insulina es un rasgo común que caracteriza a la patogenia de la diabetes tipo 2. La actividad antidiabética de la rosiglitazona ha sido demostrada en modelos animales de diabetes tipo 2, en los cuales la hiperglucemia o el deterioro de la tolerancia a la glucosa, o ambos, son el resultado de la resistencia a la insulina en los tejidos blanco. La rosiglitazona reduce las concentraciones sanguíneas de glucosa y disminuye la hiperinsulinemia en el ratón obeso ob/ob, ratón diabético db/db y rata Zucker grasa fa/fa. La rosiglitazona también evita el desarrollo de diabetes franca en modelos, tanto de ratón diabético db/db como de rata Zucker grasa fa/fa. Además, la rosiglitazona evita el desarrollo de proteinuria y el deterioro renal en la rata Zucker y, asimismo, aumenta el contenido pancreático de insulina en los ratones db/db y ratas ZDF tratados. Estos datos sirvieron para pronosticar el efecto clínico en pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron tratamiento con Avandia, ya sea como monoterapia o en combinación con sulfonilureas o metformina. Al emplear el modelo de valoración de homeostasis (HOMA, por sus siglas en inglés), se observó un aumento en la sensibilidad a la insulina (resistencia reducida a la insulina) y un incremento en la función de las células beta, después de 26 semanas de tratamiento con Avandia. En estos estudios también se observaron reducciones en las concentraciones plasmáticas medias de productos de desdoblamiento de la pro-insulina. En modelos animales, se observó que la actividad antidiabética de la rosiglitazona es mediada por el aumento en la sensibilidad a la acción de la insulina en el hígado, músculos y tejidos adiposos. En el tejido adiposo, hubo un aumento en la expresión del transportador de glucosa GLUT-4 regulado por insulina. En modelos animales de diabetes tipo 2, la rosiglitazona no indujo hipoglucemia, o deterioro en la tolerancia a la glucosa, ni ambas cosas.

Farmacocinética:

La concentración plasmática máxima (Cmáx), y el área por debajo de la curva (ABC) de rosiglitazona, aumentan de manera proporcional con la dosis a lo largo del intervalo terapéutico de dosificación (Tabla 1). La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas, y es independiente de la dosis. Ver Tabla Absorción: La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona es de 99%. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan aproximadamente 1 hora después de la dosificación. La administración de rosiglitazona con alimentos no produjo cambios en la exposición total (ABC), pero hubo una disminución de aproximadamente 28% en la Cmáx y una demora en Tmáx (1.75 horas). No es probable que estos cambios sean clínicamente significativos; por tanto, Avandia puede administrarse con o sin alimentos. Distribución: De acuerdo con un análisis farmacocinético poblacional, el volumen oral (CV%, por su sigla en inglés) medio de distribución (Vss/F, por su sigla en inglés) de la rosiglitazona es de aproximadamente 17.6 (30%) litros. La rosiglitazona exhibe un grado de fijación a proteínas plasmáticas de aproximadamente 99.8%, fijándose principalmente a la albúmina. Metabolismo: La rosiglitazona sufre un metabolismo extenso, sin que haya excreción de fármaco inalterado en la orina. Las vías metabólicas principales fueron N-desmetilación e hidroxilación, seguidas por una conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos circulantes son considerablemente menos potentes que el compuesto original, por lo que no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizante a la insulina que posee la rosiglitazona. Los datos obtenidos de los estudios in vitro demuestran que la rosiglitazona se metaboliza predominantemente por la isoenzima 2C8 del citocromo P450 (CYP), con una contribución de la CYP2C9 como vía secundaria. Un estudio realizado en diez voluntarios normales y sanos demostró que el gemfibrozil (un inhibidor de la CYP2C8), administrado a dosis de 600 mg dos veces al día, duplicó la exposición sistémica a la rosiglitazona en estado estacionario. Se ha demostrado que otros inhibidores de la CYP2C8 ocasionan un ligero aumento en la exposición sistémica a la rosiglitazona (véanse Posología, Advertencias y Precauciones, Interacciones). Un estudio realizado en diez voluntarios normales y sanos demostró que la rifampicina (un inductor de la CYP2C8), administrada a dosis de 600 mg al día, disminuyó la exposición sistémica a la rosiglitazona en un 65% (véanse Posología, Advertencias y Precauciones, Interacciones). En un estudio de interacciones, realizado en 22 pacientes adultos con psoriasis, se examinó el efecto producido por la administración de dosis repetidas de rosiglitazona (8 mg diarios administrados como una dosis única durante 8 días) en la farmacocinética del metotrexato oral administrado como dosis orales únicas de 5 a 25 mg semanales. Después de administrar rosiglitazona durante 8 días, la Cmáx y el ABC(0-inf) del metotrexato aumentaron 18% (IC del 90%: 11% a 26%) y 15% (IC del 90%: 8% a 23%), respectivamente, en comparación con las mismas dosis de metotrexato administradas en ausencia de rosiglitazona. Eliminación: Después de la administración oral o intravenosa de [14C] rosiglitazona, aproximadamente el 64% y 23% de la dosis se eliminó en la orina y en las heces, respectivamente. La vida media plasmática del material relacionado con [14C] varió de 103 a 158 horas. Farmacocinética de la Población en Pacientes con Diabetes Tipo 2: Los análisis farmacocinéticos poblacionales de tres estudios clínicos extensos, los cuales incluyeron 642 varones y 405 mujeres con diabetes tipo 2 (con edades de 35 a 80 años), demostraron que la farmacocinética de la rosiglitazona no se ve influida por la edad, raza, tabaquismo, ni consumo de alcohol. Se observó que, tanto la depuración oral (CL/F) como el volumen de distribución oral en estado estacionario (Vss/F), aumentan al incrementarse el peso corporal. A lo largo del rango de peso corporal observado en estos análisis (50 a 150 kg), el intervalo de valores pronosticados CL/F y Vss/F varió en < 1,7 veces y < 2,3 veces, respectivamente. Además, se observó que la CL/F de rosiglitazona es mediada tanto por el peso corporal como por el sexo, siendo más baja (cerca de 15%) en las mujeres.

Poblaciones de pacientes especiales:

Insuficiencia Renal: En pacientes que padecen insuficiencia renal de grado leve a severo, o en pacientes dependientes de hemodiálisis, no existen diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de la rosiglitazona, en comparación con sujetos que exhiben una función renal normal. Por tanto, no es necesario realizar ajustes en la dosificación de este tipo de pacientes que reciben Avandia. Como la metformina se contraindica en aquellos pacientes con insuficiencia renal, la coadministración de metformina con Avandia también se contraindica en estos pacientes. Insuficiencia Hepática: La depuración de la rosiglitazona libre administrada vía oral fue significativamente más baja en los pacientes con enfermedades hepáticas de grado moderado a severo (Clase B/C de Child-Pugh), en comparación con la de sujetos sanos. Como resultado, hubo un aumento en la Cmáx no fija y en el ABC0-inf de 2 y 3 veces, respectivamente. La vida media de eliminación de la rosiglitazona fue aproximadamente 2 horas más prolongada en los pacientes con enfermedades hepáticas, en comparación con la de sujetos sanos. No se debe iniciar la terapia con Avandia si el paciente exhibe indicios clínicos de enfermedad hepática activa o aumentos en las concentraciones séricas de aminotransferasas (ALAT 2,5X el límite superior de lo normal) en la línea basal. Pacientes de Edad Avanzada: Los resultados obtenidos de un análisis farmacocinético poblacional (n=716 < 65 años; n=331 ³ 65 años) mostraron que la edad no afecta significativamente la farmacocinética de la rosiglitazona. Sexo: Los resultados obtenidos del análisis farmacocinético poblacional mostraron que la depuración oral media de la rosiglitazona en mujeres (n=405) fue aproximadamente 6% más baja, en comparación con la de los pacientes varones del mismo peso corporal (n=642). Administrada tanto en monoterapia, como en combinación con metformina, Avandia mejoró el control glucémico, tanto en hombres como en mujeres. En estudios de combinación con metformina, se demostró eficacia sin que hubiera diferencias entre los sexos en lo referente a la respuesta glucémica. En estudios de monoterapia, se observó una mayor respuesta terapéutica en mujeres; sin embargo, en pacientes con mayor obesidad, las diferencias entre los sexos fueron menos evidentes. Para un determinado índice de masa corporal (IMC), las mujeres tendieron a tener una masa de grasa mayor que la de los hombres. Como el PPAR molecular objetivo se expresa en los tejidos adiposos, esta característica diferencial podría representar, cuando menos parcialmente, la mayor respuesta a Avandia en las mujeres. Como la terapia debe individualizarse, no es necesario realizar ajustes en la dosificación basándose únicamente en el sexo. Raza: Los resultados obtenidos de un análisis farmacocinético poblacional, el cual incluyó sujetos de orígenes étnicos caucásicos, negro y otros, indican que la raza no influye en la farmacocinética de la rosiglitazona. Pediátricos: El análisis farmacocinético poblacional, en el cual se incluyeron 96 pacientes pediátricos de 10 a 18 años de edad y 35 a 178 kg de peso corporal, sugirió que los niños y los adultos presentan una CL/F promedio similar. En la población pediátrica, la CL/F individual se encontró en el mismo intervalo que la CL/F individual de los adultos. La CL/F parece ser independiente de la edad pero, en la población pediátrica, aumentó de manera proporcional con el peso corporal.

Estudios Clínicos:

Efectos Clínicos: En estudios clínicos, el tratamiento con Avandia produjo una mejoría en el control glucémico, medida por las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas (FPG) y hemoglobina A1c (HbA1c), con una reducción concurrente en las concentraciones de insulina y péptido-C. También hubo una reducción en las concentraciones posprandiales de glucosa e insulina. Esto concuerda con el mecanismo de acción de Avandia como un sensibilizador a la insulina. La mejoría en el control glucémico fue duradera, con un mantenimiento del efecto durante 52 semanas. La dosis diaria máxima recomendada es de 8 mg. Los estudios de extensión de dosificación sugirieron que no se obtuvo beneficio adicional alguno al administrar una dosis total diaria de 12 mg. La adición de Avandia, a una terapia con metformina o a una terapia con alguna sulfonilurea, produjo reducciones significativas en la hiperglucemia, en comparación con cualquiera de estos agentes administrados como monoterapia. Estos resultados concuerdan con un efecto sinérgico observado en el control glucémico cuando Avandia se administra en terapia de combinación. Además, la rosiglitazona preservó la función de las células beta, como lo mostró el aumento en la masa de islotes pancreáticos y contenido de insulina y, asimismo, evitó el desarrollo de hiperglucemia franca en modelos animales de diabetes tipo 2. La reducción en la hiperglucemia se asoció con un aumento en el peso corporal. En las pruebas clínicas de 26 semanas de duración, el aumento medio en el peso corporal de los pacientes tratados con Avandia fue de 1.2 kg (4 mg diarios) y 3.5 kg (8 mg diarios), cuando se administró como monoterapia, y de 0.7 kg (4 mg diarios) y 2.3 kg (8 mg diarios), cuando se administró en combinación con metformina. En estos estudios se observó una pérdida media de peso corporal de aproximadamente 1 kg, tanto con placebo como con metformina administrados como monoterapia. En el estudio de 52 semanas de duración, controlado con glibenclamida, hubo un aumento medio de peso corporal de 1.75 kg y 2.95 kg en pacientes tratados con 4 mg y 8 mg de Avandia al día, respectivamente, frente a 1.9 kg en pacientes tratados con glibenclamida. En las pruebas clínicas de Avandia no se excluyó a los pacientes que exhibían anormalidades lipídicas. En todas las pruebas controladas de 26 semanas de duración, y a lo largo del intervalo de dosificación recomendado, Avandia administrado como monoterapia se asoció con elevaciones en las concentraciones de colesterol total, LDL y HDL, así como con disminuciones en las concentraciones de ácidos grasos libres. Estos cambios fueron estadística y significativamente diferentes de los observados en los controles con placebo o glibenclamida (Tabla 2). Los aumentos en las concentraciones de LDL se produjeron principalmente durante los primeros 1 ó 2 meses de terapia con Avandia, y las concentraciones de LDL permanecieron elevadas, por encima de la línea basal, durante todos los estudios. En contraste, las concentraciones de HDL siguieron aumentando con el transcurso del tiempo. Como resultado, la relación LDL/HDL alcanzó un nivel máximo después de 2 meses de terapia, y luego pareció decrecer con el tiempo. Debido a la naturaleza temporal de los cambios lipídicos, el estudio de 52 semanas de duración, controlado con glibenclamida, es sumamente adecuado para valorar los efectos a largo plazo sobre los lípidos. En la línea basal, en la semana 26 y en la semana 52, las relaciones medias de LDL/HDL fueron de 3.1, 3.2, y 3.0, respectivamente, al administrar 4 mg de Avandia, dos veces al día. Los valores correspondientes de glibenclamida fueron 3.2, 3.1, y 2.9. Las diferencias observadas en la semana 52, en el cambio de la línea basal entre Avandia y glibenclamida, fueron estadísticamente significativas. El perfil lipídico posterior a la terapia con Avandia administrada en combinación con metformina, alguna sulfonilurea o insulina, generalmente es similar al observado en la monoterapia con Avandia (es decir, elevaciones en las concentraciones de colesterol total, LDL, y HDL, así como disminuciones en las concentraciones de ácidos grasos libres). En pruebas clínicas controladas, se ha observado que la rosiglitazona aumenta la relación colesterol LDL: apolipoproteína B en forma consistente con un cambio beneficioso en el tamaño de la partícula LDL, de pequeñas partículas densas de LDL, a partículas más grandes, más flotantes. Este cambio ha sido confirmado con la medición de la flotabilidad (Rf, por su sigla en inglés) de la partícula LDL, después de 8 semanas de tratamiento con rosiglitazona, en un estudio abierto. Los cambios en los triglicéridos que se observaron durante la terapia con Avandia fueron variables y, por lo general, no fueron estadísticamente diferentes de los observados en los controles con placebo o glibenclamida. Como Avandia no estimula la secreción de insulina, no es de esperarse que se produzca hipoglucemia al administrarlo como monoterapia o en combinación con metformina. En pruebas controladas realizadas en pacientes tratados con Avandia, a dosis totales diarias de hasta 4 mg administrados en combinación con alguna sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia (4,8%) fue similar a la del grupo tratado con alguna sulfonilurea sola (5,9%). Ver Tabla Monoterapia: Un total de 2315 pacientes con diabetes tipo 2, tratados previamente sólo con dieta o medicación(es) antidiabética(s), recibió tratamiento con Avandia administrado como monoterapia en seis estudios doblemente ciegos, los cuales incluyeron dos estudios de 26 semanas de duración y controlados con placebo, un estudio de 52 semanas de duración y controlado con glibenclamida, así como tres estudios de extensión de dosificación, controlados con placebo y de 8 a 12 semanas de duración. Se suspendió la administración del medicamento o medicamentos antidiabéticos previos y se incluyó a los pacientes a un período de inducción con placebo, de 2 a 4 semanas de duración, antes de la distribución aleatoria. Se realizaron dos estudios doblemente ciegos, de 26 semanas de duración y controlados con placebo, en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado (FPG media en la línea basal de aproximadamente 228 mg/dl y HbA1c media en la línea basal de 8.9%). El tratamiento con Avandia produjo mejorías estadísticamente significativas en FPG y HbA1c, en comparación con la línea basal y en relación con el placebo (Tabla 3). Ver Tabla Cuando se administró a la misma dosis total diaria, por lo general Avandia fue más eficaz en la reducción de FPG y HbA1c, administrada en dosis divididas dos veces al día, en comparación con la administración de una dosis una vez al día. Sin embargo, en lo referente a HbA1c, la diferencia entre las dosis de 4 mg una vez al día y 2 mg 2 veces al día, no fue estadísticamente significativa. Se evaluó el mantenimiento del efecto a largo plazo en una prueba doblemente ciega, de 52 semanas de duración y controlada con glibenclamida, en pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a tratamiento con 2 mg de Avandia, administrados dos veces al día (N=195), ó 4 mg de Avandia, administrados dos veces al día (N=189), o glibenclamida (N=202), durante 52 semanas. Los pacientes bajo terapia con glibenclamida recibieron una dosis inicial de 2,5 mg/día, ó 5,0 mg/día. Luego la dosis se tituló con incrementos de 2,5 mg/día, a lo largo de las siguientes 12 semanas, hasta una dosis máxima de 15.0 mg/día, para llevar el control de la glucemia a un nivel óptimo. En lo sucesivo, la dosis de glibenclamida se mantuvo constante. La mediana de la dosis titulada de glibenclamida fue de 7,5 mg. Todos los tratamientos produjeron una mejoría estadísticamente significativa en el control glucémico de la línea basal (Figuras 1 y 2). Al final de la semana 52, la reducción de la línea basal en FPG y HbA1c fue de -40.8 mg/dl y -0.53%, al administrar 4 mg de Avandia dos veces al día; de -25,4 mg/dl y -0,27%, al administrar 2 mg de Avandia dos veces al día; y de -30,0 mg/dl y -0,72%, al administrar glibenclamida. En lo referente a la HbA1c, la diferencia entre la administración de 4 mg de Avandia dos veces al día y glibenclamida, no fue estadísticamente significativa en la semana 52. Al administrar glibenclamida, el descenso inicial en FPG fue mayor que con Avandia, aunque este efecto fue menos duradero con el transcurso del tiempo. La mejoría en el control glucémico que se observó en la semana 26 al administrar 4 mg de Avandia dos veces al día, se mantuvo hasta la semana 52 del estudio. Ver Tabla Ver Tabla Se presentó hipoglucemia en un 12,1% de pacientes tratados con glibenclamida, frente a 0,5% (2 mg administrados dos veces al día) y 1,6% (4 mg administrados dos veces al día) de pacientes tratados con Avandia. Las mejorías en el control glucémico se asociaron con un aumento medio en el peso corporal de 1,75 kg y 2,95 kg, en los pacientes tratados con 2 mg y 4 mg de Avandia, dos veces al día, respectivamente, frente a 1,9 kg en los tratados con glibenclamida. En los pacientes que recibieron Avandia, hubo una reducción significativa, y relacionada con la dosis, en las concentraciones de péptido-C, insulina, pro-insulina y productos de desdoblamiento de la pro-insulina, en comparación con un aumento observado en los pacientes tratados con glibenclamida. ADOPT (Un Estudio de Resultados sobre la Progresión de la Diabetes [A Diabetes Outcome Progression Trial]) fue un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con una duración terapéutica de 4-6 años (duración mediana de 4 años), en el cual se comparó la administración de Avandia, administrada a dosis de 4 a 8 mg/día, con metformina (500 mg a 2000 mg/día) y glibenclamida (2.5 a 15 mg/día) en 4351 sujetos que no habían recibido tratamiento previo con el fármaco y que fueron diagnosticados recientemente ( £ 3 años) con diabetes tipo 2. El resultado principal de eficacia fue el tiempo transcurrido hasta el fracaso de la monoterapia, definido como un valor confirmado de FPG >180 mg/dl. El tratamiento inicial con Avandia redujo el riesgo de fracaso de la monoterapia en 32%, en comparación con la metformina y en 63%, en comparación con la glibenclamida, durante el ciclo del estudio (véase la Figura 3). Ver Tabla A los 4 años, la reducción media ajustada en la FPG, comparada con la línea basal, fue significativamente superior al administrar Avandia que al administrar metformina (diferencia entre tratamientos de -9,8mg/dl, p <0,0001) 1="" 2="" 4="" 6="" 8="" 26="" 33="" 45="" 57="" 205="" 216="" 670="" 1216="" y="" glibenclamida="" (diferencia="" entre="" tratamientos="" de="" -17,4="" mg="" dl,="" p<0,0001)="" (véase="" la="" figura="" 4).="" ver="" tabla="" a="" los="" años,="" reducción="" media="" en="" hba1c,="" comparada="" con="" línea="" basal,="" fue="" significativamente="" superior="" al="" administrar="" avandia="" que="" metformina="" (-0,13%,="" p="0,0019)" (-0,42%,="" p<0,0001).="" demostró="" posee="" un="" efecto="" más="" prolongado="" el="" control="" glucémico="" mantener="" una="" concentración="" hba1c="" <7,0%="" hasta="" visita="" realizada="" meses,="" comparación="" meses="" administración="" glibenclamida.="" mayor="" durabilidad="" del="" alcanzado="" consistente="" incremento="" sensibilidad="" insulina,="" acompañado="" por="" velocidad="" pérdida="" función="" las="" células="" ß,="" alcanzada="" o="" asociada="" mejoría="" 12,6%="" (p<0,001)="" insulina="" (homa-s),="" 41,2%="" (p<0,001),="" glibenclamida,="" años="" administración.="" después="" anual="" disminución="" ß="" (homa-b)="" inferior="" (-2,0%)="" (-3,1%;="" (-6,1%;="" <="" 0,001).="" este="" estudio,="" efectos="" adversos="" observados="" fueron="" consistentes="" perfil="" conocidos="" cada="" uno="" tratamientos,="" donde="" además="" se="" observó="" mujeres="" experimentaron="" aumento="" incidencia="" fracturas="" óseas="" recibir="" tratamiento="" advertencias="" precauciones,="" estudios="" clínicos="" -="" salud="" ósea.="" estudio="" record="" (descrito="" adelante)="" utilizó="" diseño="" activo="" para="" proporcionar="" comparable="" grupos,="" objetivo="" 7%="" todos="" sujetos.="" cambio="" través="" tiempo="" fpg="" sujetos="" tratados="" sulfonilurea,="" así="" como="" cambios="" estimadores="" (cuantificados="" evaluación="" modelo="" homeostasis="" (homa)),="" cualitativamente="" similares="" observaciones="" adopt="" previamente).="" combinación="" metformina:="" total="" pacientes="" diabetes="" tipo="" participó="" dos="" aleatorios,="" doblemente="" ciegos,="" semanas="" duración="" controlados="" placebo="" activos,="" diseñados="" valorar="" eficacia="" metformina.="" adicionó="" avandia,="" administrada="" regímenes="" dosificación="" veces="" día,="" terapia="" inadecuadamente="" dosis="" máxima="" (2,5="" g="" día)="" 2,5="" día="" (línea="" basal="" fpg,="" 8,8%)="" distribuidos="" aleatoriamente="" vez="" placebo,="" combinaciones="" estadísticamente="" significativa="" frente="" continuaron="" monoterapia="" (tabla="" segundo="" duración,="" glucémico,="" medio="" -56="" dl="" -0,8%,="" sobre="" metformina,="" cuales="" (n="105)." produjo="" menores="" concentraciones="" cualquiera="" ingredientes="" sí="" solo.="" cambiaron="" mostraron="" evidenciada="" aumentos="" hba1c.="" grupo="" también="" observaron="" ldl="" vldl.="" sulfonilurea:="" tres="" alguna="" sulfonilurea.="" primer="" constante="" glipicida="" gliclacida="" 9,2%),="" ó="" día.="" mitad="" (10="" día),="" cuando="" menos,="" ya="" sea="" sulfonilurea="" diarios="" 5).="" tercer="" -1,4%,="" (20="" diarios),="" agentes="" cambiados="" baja="" recomendada="" monoterapia,="" insulina:="" fijas="" rosiglitazona-metformina="" administró="" (4mg="" 1g="" diabetes mellitus tipo 2 durante un período de inducción de 8 semanas de duración, después del cual los sujetos que requirieron un control glucémico adicional fueron distribuidos aleatoriamente para seguir recibiendo un tratamiento con rosiglitazona-metformina e iniciar una terapia con insulina o bien, para cambiar el tratamiento con rosiglitazona-metformina por placebo e iniciar una terapia con insulina durante la fase doble ciega de 24 semanas de duración del estudio. Los sujetos que padecen insuficiencia cardíaca congestiva o que desarrollaron edema, o cuyo edema experimentó un agravamiento durante el período de inducción del tratamiento con rosiglitazona-metformina, no fueron elegibles para la distribución aleatoria. La adición de insulina a la terapia con rosiglitazona-metformina fue superior a la monoterapia con insulina en la reducción de las concentraciones de HbA1c (-1.96% vs -1.32%; diferencia media entre tratamientos de 0.65%; p <0.0001). además,="" la="" dosis="" total="" diaria="" media="" final="" de="" insulina="" fue="" significativamente="" más="" baja="" en="" el="" grupo="" tratado="" con="" rosiglitazona-metformina="" (33.2="" u="" vs.="" 58.6="" u;="" diferencia="" entre="" tratamientos="" 25.4="" p<0.0001).="" proporción="" sujetos="" que="" experimentaron="" efectos="" adversos="" durante="" tratamiento="" (43%)="" similar="" a="" los="" transferidos="" un="" máxima="" una="" monoterapia="" (38%).="" porcentajes="" notificaron="" hipoglucemia="" fueron="" similares="" (43%="" y="" 45%,="" respectivamente)="" grupos="" tratados="" insulina.="" se="" casos="" edema en 7% de los sujetos que tomaron rosiglitazona-metformina más insulina y en 3% de los sujetos que tomaron insulina como monoterapia.

En ninguno de los tratamientos se notificaron eventos de insuficiencia cardíaca.

En dos estudios aleatorios, doble ciegos, de 26 semanas de duración, con dosis fija y diseñados para valorar la eficacia y la seguridad de Avandia en combinación con insulina; los pacientes controlados inadecuadamente con insulina (65 a 76 unidades/día, intervalo medio en la línea basal), fueron distribuidos aleatoriamente para recibir 4 mg de Avandia más insulina (n = 206) o placebo más insulina (n = 203). La duración media de la enfermedad en estos pacientes fue de 12 a 13 años. En comparación con la combinación de insulina más placebo, las dosis únicas o divididas de 4 mg diarios de Avandia más insulina redujeron significativamente la FPG (reducción media de 32 a 40 mg/dl) y la HbA1c (reducción media de 0.6% a 0.7%). Aproximadamente un 40% de todos los pacientes tratados con Avandia disminuyó su dosis diaria de insulina. En un estudio doblemente ciego, realizado en pacientes con diabetes tipo 2 que exhibían insuficiencia renal crónica (112 pacientes recibieron 4 mg ú 8 mg de Avandia más insulina y 108 pacientes recibieron insulina como control), no surgieron preocupaciones adicionales sobre la seguridad de estos pacientes renalmente afectados, en comparación con aquellos pacientes con diabetes tipo 2 que no presentaban insuficiencia renal. No se recomienda el uso de Avandia como terapia de adición en pacientes que ya estén recibiendo tratamiento con insulina (véase Dosis y Administración). Combinación con Metformina y alguna Sulfonilurea (Terapia Oral de Triple Combinación): En dos estudios doblemente ciegos, al administrar Avandia en combinación con alguna sulfonilurea (glibenclamida) y metformina (terapia oral de triple combinación), se produjo una mejoría del control glucémico en los pacientes controlados inadecuadamente con una terapia de doble combinación con alguna sulfonilurea (glibenclamida) y metformina.

Seguridad cardiovascular:

Estudios clínicos controlados: El estudio RECORD (Rosiglitazona evaluada en cuanto a resultados cardíacos y regulación de la glucemia en la diabetes [Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes]) fue un estudio extenso (de 4447 sujetos), abierto, aleatorizado y controlado (con una media de seguimiento de 5.5 años), en el cual los pacientes con diabetes tipo 2 no controlada adecuadamente con las dosis máximas permitidas o máximas toleradas de metformina o sulfonilurea (glibenclamida, gliclazida o glimepirida) fueron aleatorizados para recibir terapia de adición con Avandia o control activo (metformina/sulfonilurea), de acuerdo con su terapia antidiabética oral de base. En estos pacientes, la duración mediana de la diabetes fue de aproximadamente 7 años. El criterio primario de valoración adjudicado fue la primera ocurrencia de hopitalización por evento cardiovascular (CV) (incluyendo hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca) o muerte cardiovascular. No se observó diferencia alguna en los eventos adjudicados de los criterios primarios de valoración para los grupos de tratamiento de combinación con Avandia (321/2220), frente al grupo de tratamiento con control activo (323/2227) [Cociente de riesgo de 0.99 (IC del 95% 0.85, 1.16)], satisfaciendo el criterio predefinido de no inferioridad de 1.20 (p de no inferioridad=0.02). No hubo diferencias significativas en los criterios secundarios clave de valoración (véase Tabla 6), excepto en la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), la cual fue significativamente más alta en el grupo de tratamiento de combinación con Avandia. Ver Tabla Como la tasa global de eventos CV fue menor que la anticipada, la interpretación de los subgrupos con pequeños números de sujetos es limitada. En el grupo de tratamiento de combinación con Avandia, más sujetos con antecedentes basales de cardiopatía isquémica (IHD) experimentaron un evento del criterio primario de valoración (105 vs. 88) que en el grupo de control activo [Cociente de riesgo de 1.26 (IC de 95% 0.95, 1.68)]; p de interacción = 0.055). Este desequilibrio estuvo representado principalmente por más sujetos que experimentaron insuficiencia cardiaca en el grupo de tratamiento de combinación con Avandia (17 vs. 8). Los eventos de infarto de miocardio (20 vs. 19), accidente cerebrovascular (10 vs. 9), muerte cardiovascular (23 vs. 24) o muerte por todas las causas (43 vs. 45) fueron similares entre los grupos, en sujetos con IHD en la línea basal. Además, el riesgo relativo de desarrollar eventos CHF fue similar en sujetos con y sin IHD en la línea basal.

El desequilibrio en el criterio principal de valoración en el subgrupo con IHD no pudo atribuirse a los componentes de la IHD en la línea basal (angina de pecho estable o infarto de miocardio previo). Por lo tanto, es incierta la significancia clínica de este hallazgo.

En el estudio ADOPT (véase la descripción anterior del estudio bajo la sección Estudios Clínicos-Monoterapia), los pacientes con cualquier clase de insuficiencia cardíaca, angina de pecho inestable o severa o hipertensión no controlada, no fueron elegibles para el estudio. Debido a que hubo una mayor tasa de deserción en el grupo tratado con gliburida/glibenclamida, fue importante señalar las tasas año-paciente, además de las tasas de incidencia. La adjudicación posterior al estudio de eventos de IM y muerte CV fue realizada por 2 cardiólogos externos ciegos al estudio. La tasa de eventos de IM adjudicados que se observó entre los pacientes bajo monoterapia con Avandia (0.4 eventos por 100 Años-Paciente; 1.4% de los pacientes), monoterapia con metformina (0.4 eventos por 100 Años-Paciente, 1.2% de los pacientes) y monoterapia con gliburida/glibenclamida (0.4 eventos por 100 Años-Paciente, 1.0% de los pacientes), fue comparable. El número de muertes CV adjudicadas en el grupo tratado con rosiglitazona (0.12 eventos por 100 Años-Paciente, 0.4%) fue comparable con la del grupo tratado con metformina (0.16 eventos por 100 Años-Paciente, 0.6%) y menor que la del grupo tratado con gliburida/glibenclamida (0.28 eventos por 100 Años-Paciente, 0.83%). No se adjudicaron los EAGs de ICC. En el grupo tratado con Avandia, la tasa de eventos (0.24 eventos por 100 Años-Paciente, 0.8%) fue comparable con la del grupo tratado con metformina (0.24 eventos por 100 Años-Paciente, 0.8%). Sin embargo, los pacientes que recibieron gliburida/glibenclamida experimentaron una menor tasa de eventos de ICC (0.07 eventos por 100 Años-Paciente, 0.2%). El estudio DREAM (Evaluación de la Disminución de la Diabetes con Medicamentos con Rosiglitazona y Ramipril, reporte publicado) fue un estudio de 3 a 5 años de duración, aleatorizado, controlado con placebo y realizado en pacientes con intolerancia a la glucosa y/o glucosa en ayuno alterada. Tuvo un diseño factorial 2×2 y fue planeado para evaluar el efecto de Avandia y, de forma separada, el del ramipril (un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina [IECA], en la progresión a diabetes franca. En DREAM, 2365 pacientes estuvieron en grupos de tratamiento que incluyeron Avandia, y 2634 estuvieron en grupos de tratamiento que no incluyeron Avandia. En estos 3 estudios, incluyendo un total de 14067 pacientes (grupos de tratamiento que incluyeron Avandia N = 6311, grupos comparadores N = 7756), con una exposición de 25771 años-paciente para Avandia y 29887 años-paciente para el comparador; los análisis se realizaron utilizando un compuesto de eventos adversos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebro vascular), al que denominaremos MACE, por su sigla en inglés de ahora en adelante. Esta variable difirió de la variable amplia del meta-análisis de eventos isquémicos miocárdicos, más de la mitad de los cuales fueron angina de pecho. El infarto de miocardio incluyó infarto de miocardio mortal y no mortal adjudicado más muerte súbita. Como se muestra en la Figura 5, los resultados para las tres variables (MACE, IM y Mortalidad Total) no difirieron de manera estadísticamente significativa entre Avandia y los comparadores. Ver Tabla En el análisis retrospectivo de ECI de 42 datos obtenidos a partir de estudios clínicos acumulados de corta duración (mediana de 6 meses), la tasa general de incidencia de los eventos típicamente asociados con isquemia cardíaca fue mayor en los regímenes que contenían Avandia, 2.00% frente a comparadores,1.53% [Cociente de riesgo 1.30 (IC del 95% 1.004-1.69)]. Ocurrieron muertes por eventos isquémicos miocárdicos en 0.15% de los regímenes que contenían Avandia, y 0.12% de los regímenes comparadores. Entre los regímenes de tratamiento evaluados, la tasa de incidencia de eventos isquémicos miocárdicos en los regímenes de tratamiento con Avandia y control fue generalmente baja. El análisis adicional reveló que este aumento fue observado en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. La tasa de incidencia de eventos isquémicos fue mayor en pacientes que recibieron Avandia como tratamiento agregado a la insulina, y en pacientes que recibieron nitratos como tratamiento de cardiopatía isquémica en esta base de datos de ECI (véase a continuación): Avandia agregada a pacientes que reciben tratamiento con insulina: En el análisis de ECI, se observó un pequeño número de eventos típicamente asociados con isquemia cardíaca cuando se agregó Avandia a pacientes bajo tratamiento con insulina y estos eventos ocurrieron a una frecuencia mayor con la combinación (2.77%), en comparación con la insulina sola (1.36%). En este análisis, la tasa general de incidencia de eventos típicamente asociados con insuficiencia cardíaca también fue mayor cuando se agregó Avandia al tratamiento con insulina (1.27%), en comparación con la continuación de la monoterapia con insulina (0.75%). En un estudio separado de 24 semanas de duración, controlado, aleatorizado y doble ciego, de coadministración de Avandia e insulina, se agregó insulina al tratamiento con rosiglitazona-metformina (n = 161) y se comparó con el tratamiento con insulina más placebo (n = 158), después de un período ciego de inducción de rosiglitazona-metformina de 8 semanas de duración. Los pacientes con edema que requirieron tratamiento farmacológico, y aquellos con ICC, fueron excluidos en la línea basal y durante el período de inducción. No se reportó ICC en ningún grupo de tratamiento. En el grupo que recibió rosiglitazona-metformina más insulina hubo un evento isquémico miocárdico (angina de pecho) y una muerte súbita. No se observó isquemia miocárdica en el grupo tratado con insulina. Avandia en pacientes tratados con nitratos por cardiopatía isquémica: En la base de datos retrospectiva de ECI descrita anteriormente, se observó una mayor tasa de EAGs de isquemia miocárdica entre los pacientes tratados con Avandia que habían recibido nitratos en la línea basal o que recibieron nitratos durante el período de tratamiento hasta el desarrollo de un evento (Avandia 28 eventos/451 usuarios de nitrato; 6.2%) vs. comparadores (10 eventos/301 usuarios de nitrato; 3.3%). Este hallazgo no ha sido replicado en otros estudios clínicos o epidemiológicos, como se describen a continuación: En el estudio ADOPT descrito anteriormente, se observaron tasas comparables de EAGs isquémicos miocárdicos entre grupos de tratamiento en pacientes que habían recibido nitratos previamente o que recibieron nitratos durante el período de tratamiento hasta el desarrollo de un evento (monoterapia con Avandia 8 eventos/74 usuarios de nitrato; 10.8% vs. metformina 12 eventos/89 usuarios de nitrato; 13.5% vs. gliburida/glibenclamida 9 eventos/76 usuarios de nitrato, 11.8%). En el estudio RECORD descrito previamente, no hubo indicios de diferencias en el riesgo relativo de desarrollar un evento del criterio principal de valoración, al comparar el pequeño número de sujetos que utilizaron nitratos en la línea basal con los que no lo hicieron, según lo indica una prueba de interacción no significativa (p = 0.50). En un estudio observacional realizado a gran escala en cohortes balanceadas derivadas de la base de datos de un plan de administración de la atención de salud de EE.UU (Ingenix), los pacientes que recibieron Avandia u otros agentes antidiabéticos estándar (no tiazolidindionas) estuvieron bien pareados en cuanto a características basales y fueron seguidos durante un promedio de aproximadamente un año. El análisis de subgrupos no reveló aumento alguno en la tasa de incidencia de IM en pacientes que recibieron nitratos como terapia de fondo de cardiopatía coronaria (regímenes que incluyeron Avandia [34.8 por 1000 años-persona] vs. otros agentes antidiabéticos [55.9 por 1000 años-persona] (véase más adelante la sección Estudios observacionales para obtener más detalles). En una actualización al análisis ICT de 42 estudios, se incluyeron 10 estudios adicionales que satisficieron los criterios de inclusión, pero no estuvieron disponibles al momento del análisis original. En este análisis actualizado, la incidencia general de eventos típicamente asociados con isquemia cardíaca no fue estadísticamente diferente para los regímenes que contienen Avandia, 2.21%, frente a los comparadores, 2.08% [Cociente de riesgo de 1.098 (IC del 95% 0.809 – 1.354)]. Estudios observacionales: En un estudio anidado de control de casos se evaluó el riesgo de IM en pacientes con diabetes tipo 2 expuestos a tiazolidindionas (Avandia y pioglitazona, por separado) en comparación con pacientes diabéticos expuestos a otros tratamientos antidiabéticos. El estudio utilizó datos obtenidos de la base de datos de reclamos de atención a la salud del Servicio de Información de Atención a la Salud Integrada (IHCIS), la cual contiene reclamos de pacientes internos/ambulatorios y farmacias de aproximadamente 41 millones de registrados. Un total de 891901 sujetos identificados de 1999 a 2006 fueron incluidos en el estudio para su análisis. La tasa de incidencia de IM en la cohorte diabética fue 0.53 por 100 años-persona. En comparación con aquellos pacientes tratados con otros tratamientos antidiabéticos, el cociente ajustado de probabilidades de IM fue 1.02 [IC del 95%: 0.94-1.11] para Avandia, 0.90 [IC del 95%: 0.82-0.98] para la pioglitazona y 0.56 [IC del 95%: 0.53-0.59] para ningún tratamiento antidiabético. La probabilidad de IM fue igual para Avandia y para otros agentes antidiabéticos. En el estudio Ingenix, los pacientes que recibieron Avandia u otros agentes antidiabéticos estándar (no tiazolidindionas) fueron bien pareados en cuanto a características basales y seguidos durante un promedio de aproximadamente un año. Este estudio evaluó 33,363 sujetos con diabetes tipo 2 y cocientes de riesgo ajustados a la exposición para un compuesto de variables CV rigurosas (hospitalización por IM y/o revascularización coronaria). La tasa de incidencia de la variable compuesta de «MI y revascularización coronaria» fue 1.75 eventos por 100 años-persona para regímenes con Avandia y 1.76 eventos por 100 años-persona para otros agentes antidiabéticos [Cociente de riesgo 0.93 (IC del 95%: 0.80 – 1.10)]. La tasa de incidencia de IM fue 0.80 eventos por 100 años-persona para regímenes con Avandia y 0.83 eventos por 100 años-persona para otros agentes antidiabéticos [Cociente de riesgo 0.92 (IC del 95%: 0.73 – 1.16)]. Este estudio se enfocó en resultados de cardiopatía coronaria con rosiglitazona, pero no con pioglitazona. Un análisis subsiguiente en la misma base de datos incluyó ambas tiazolidindionas, Avandia y pioglitazona, y siguió a los sujetos hasta el fin del primer trimestre de 2007. Este estudio comparó el riesgo de MI, revascularización coronaria y muerte súbita en 91358 pacientes con diabetes tipo 2 que iniciaron un tratamiento con Avandia o pioglitazona. El seguimiento fue desde el inicio del tratamiento hasta cualquiera de los siguientes tres puntos de detención: 1. Cambio Mayor en el Régimen; 2. Suspensión; 3. Cambio Menor en el Régimen. El cociente de riesgos sumario para el resultado cardiovascular combinado para Avandia en relación con la pioglitazona fue 1.01 [IC del 95%: 0.93-1.10] para seguimiento hasta Cambio Mayor en el Régimen, 1.02 [IC del 95%: 0.93-1.13] hasta Suspensión, y 1.12 [IC del 95%: 0.97-1.29] hasta Cambio Menor en el Régimen. Para MI, los cocientes de riesgo respectivos fueron 1.19 [IC del 95%: 1.04-1.36], 1.21 [IC IM del 95%: 1.04-1.42], y 1.48 [IC del 95%: 1.16-1.88]. Para revascularización coronaria, los cocientes de riesgo correspondientes fueron 0.99 [IC del 95%: 0.90-1.09], 1.02 [IC del 95%: 0.92-1.12], y 1.12 [IC del 95%: 0.97-1.31]. En otro estudio retrospectivo de cohortes se compararon los riesgos de IM y revascularización coronaria entre pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron Avandia, pioglitazona y otros agentes antidiabéticos. El estudio incluyó 402845 pacientes identificados en la base de datos PharMetrics compilada a partir de más de 80 planes de salud en EE.UU. y seguida durante 12-18 meses. La tasa de incidencia general de IM fue 0.46 por 100 años-persona para regímenes con Avandia, 0.44 por 100 años-persona para regímenes con pioglitazona y 0.41 por 100 años-persona para regímenes que contenían cualquier otro agente antidiabético. El cociente de riesgo general para MI, comparando Avandia con la pioglitazona, fue 1.07 [IC del 95%: 0.89-1.27]. Cuando se comparó Avandia con otros agentes antidiabéticos, el cociente de riesgo general para IM fue 1.06 [IC del 95%: 0.92-1.21]. Similarmente, el cociente de riesgo general de revascularización coronaria fue 1.03 [IC del 95%: 0.93-1.14], comparando Avandia con la pioglitazona, y 1.01 [IC del 95%: 0.93-1.10] comparando Avandia con otros agentes antidiabéticos. El cociente de riesgo general para la variable compuesta de IM y/o revascularización coronaria fue 1.04 [IC del 95%: 0.94-1.14] y 1.03 [IC del 95%: 0.95-1.11] cuando Avandia fue comparada con pioglitazona y con otros agentes antidiabéticos, respectivamente.

Insuficiencia cardíaca de grado leve a moderado (clase I y II según la NYHA):

En un estudio ecocardiográfico controlado de 52 semanas de duración, se demostró que Avandia era no inferior al control en cuanto al cambio observado de la línea basal a la semana 52 en la fracción de expulsión en 224 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con insuficiencia cardíaca Clase I ó II según la NYHA, bajo terapia de fondo con antidiabéticos orales y tratamiento de insuficiencia cardíaca. Avandia no afectó las medias de los parámetros ecocardiográficos funcionales y estructurales. En este estudio, un comité independiente realizó una evaluación ciega de ocho eventos cardiovasculares o relacionados con líquidos, en conformidad con los criterios predefinidos (adjudicación). Los siguientes eventos adjudicados ocurrieron a una tasa de incidencia más alta en aquellos pacientes tratados con Avandia, en comparación con el grupo control: casos nuevos o exacerbación de edema y/o disnea (30% con Avandia, 18% con el control), exacerbación de la insuficiencia cardíaca (cinco (4.5%) pacientes con Avandia, cuatro (3.5%) con el control), aumento en el uso de medicamentos para tratar la insuficiencia cardíaca (los cuales incluyen diuréticos; 33% con Avandia, 18% con el control) y hospitalización cardiovascular (19% con Avandia, 13% con el control). No se recomienda el uso de Avandia en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática (véanse Advertencias y Precauciones y Contraindicaciones).

Salud ósea:

En el estudio ADOPT (descrito previamente), se observó una mayor incidencia de fracturas óseas en mujeres que tomaron Avandia (9.3%, 2.7 pacientes por 100 años-paciente) vs. metformina (5.1%, 1.5 pacientes por 100 años-paciente) o gliburida/glibenclamida (3.5%, 1.3 pacientes por 100 años-paciente) (véase Advertencias y Precauciones). En este estudio, la incidencia observada de fracturas en pacientes varones fue similar entre los tres grupos de tratamiento. En el estudio RECORD (descrito previamente), hubo una mayor incidencia de fracturas óseas en sujetos incluidos en el grupo de tratamiento de combinación con Avandia, en comparación con el control activo [8.3% vs. 5.3%, cociente de riesgo de 1.57 (IC del 95% 1.26 – 1.97)]. El riesgo de fracturas pareció ser mayor en mujeres en relación con el control [11.5% vs. 6.3%, cociente de riesgo de 1.82 (IC del 95% 1.37 – 2.41)], que en hombres en relación con el control [5.3% vs. 4.3%, cociente de riesgo de 1.23 (IC del 95% 0.85 – 1.77)]. Se requieren datos adicionales para determinar si existe un mayor riesgo de fracturas en hombres después de un período de seguimiento más extenso.

Datos preclínicos de seguridad:

Carcinogenicidad: se realizó un estudio de carcinogenicidad, de dos años de duración, en ratones Charles River CD-1, a dosis de 0.4, 1.5 y 6 mg/kg/día en la dieta (dosis más alta equivalente a aproximadamente 12 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos). Durante dos años, se administraron dosis de 0.05, 0.3 y 2 mg/kg/día (dosis más alta equivalente a aproximadamente 10 a 20 veces el ABC humano, a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos, para ratas machos y hembras, respectivamente) a ratas Sprague-Dawley a través de una sonda bucal. La rosiglitazona no fue carcinogénica en el ratón. Hubo un aumento en la incidencia de hiperplasia adiposa en el ratón a dosis ³ 1.5 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos). En las ratas, se observó un aumento significativo en la incidencia de tumores benignos de tejido adiposo (lipomas), a dosis ³ 0.3 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos). Se considera que estos cambios proliferativos en ambas especies se deben a la sobreestimulación farmacológica persistente del tejido adiposo. Mutagenicidad: la rosiglitazona no fue mutagénica ni clastogénica en los análisis bacterianos in vitro para mutación de genes, la prueba de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos, la prueba de micronúcleo de ratón in vivo y el análisis UDS in vivo/in vitro en la rata. En los estudios in vitro de linfoma de ratón, hubo un pequeño aumento (de casi el doble) en la mutación en presencia de activación metabólica. Deterioro de la fertilidad: la rosiglitazona no tuvo efectos sobre el apareamiento o la fertilidad de ratas machos que recibieron hasta 40 mg/kg/día (aproximadamente 116 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos). La rosiglitazona alteró el ciclo del estro (2 mg/kg/día) y redujo la fertilidad (40 mg/kg/día) de ratas hembras, en asociación con menores concentraciones plasmáticas de progesterona y estradiol (aproximadamente 20 y 200 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos, respectivamente). Estos efectos no se observaron a la dosis de 0.2 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos). En monos, la rosiglitazona (0.6 y 4.6 mg/kg/día, aproximadamente 3 y 15 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos, respectivamente) disminuyó el aumento en las concentraciones séricas de estradiol, el cual tiene lugar en la fase folicular, con una reducción subsiguiente del rápido aumento (oleada) de la hormona luteinizante, concentraciones menores de progesterona en la fase luteínica y amenorrea. El mecanismo de estos efectos parece ser la inhibición directa de la esteroidogénesis ovárica. Toxicología en animales: hubo un aumento en el peso de los corazones de los ratones (3 mg/kg/día), ratas (5 mg/kg/día) y perros (2 mg/kg/día), debido a los tratamientos con rosiglitazona (aproximadamente 5, 22 y 2 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos, respectivamente). Las mediciones morfométricas indicaron que había hipertrofia en los tejidos ventriculares del corazón, la cual podría deberse a un aumento en el trabajo cardiaco como resultado de la expansión del volumen plasmático. Toxicología en la reproducción: al administrar el tratamiento con rosiglitazona, no hubo efecto alguno sobre la implantación o el embrión durante la preñez temprana en ratas, pero el tratamiento administrado durante la gestación media-tardía se asoció con muerte fetal y retraso en el crecimiento, tanto de ratas como de conejos. No se observó teratogenicidad al administrar dosis de hasta 3 mg/kg, en ratas, y 100 mg/kg, en conejos (aproximadamente 20 y 75 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos, respectivamente). La rosiglitazona fue causante de patologías placentarias en ratas (3 mg/kg/día). El tratamiento administrado en las ratas, durante la gestación y a través de la lactancia, redujo el tamaño de la camada, la viabilidad neonatal y el crecimiento postnatal, con un retraso reversible en el crecimiento después de la pubertad. En lo referente a los efectos sobre la placenta, el embrión/feto y la descendencia, la dosis que no produjo efectos fue la de 0.2 mg/kg/día, en ratas, y 15 mg/kg/día, en conejos. Estas concentraciones libres de efectos representan aproximadamente 4 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos. Se ha detectado rosiglitazona y/o sus metabolitos en la leche de ratas lactantes (véase Embarazo y Lactancia).
Definiciones médicas / Glosario
  1. DIABETES MELLITUS, Significa , e indica el exceso de glucosa que existe en la orina de los diabéticos no controlados.
  2. EDEMA, Es la tumefacción de los tejidos debido a un aumento del líquido existente en ellos y suele aparecer tras una lesión.
  3. HEMOGLOBINA, Es la sustancia química de la sangre contenida en los glóbulos rojos yencargada del transporte del oxígeno desde los pulmones a todos lostejidos del organismo.
  4. INFARTO DE MIOCARDIO, Es el nombre científico del ataque al corazón. Se debe a la obstrucción del riego sanguíneo (trombosis) en parte de músculo (mio) del corazón(cardio), que produce su destrucción (infarto).
  Medicamentos