Avandaryl Tabletas
Para qué sirve Avandaryl Tabletas , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.
Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..
AVANDARYL
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
GLAXOSMITHKLINE MEXICO, S.A. de C.V.
Denominacion generica:
Rosiglitazona y glimepirida.
Forma farmaceutica y formulacion:
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Cada tableta contiene: |
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Maleato de rosiglitazona
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Glimepirida |
1 mg |
2 mg |
4 mg |
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Excipiente, cbp |
1 tableta |
1 tableta |
1 tableta |
Indicaciones terapeuticas:
AVANDARYL® está indicado como auxiliar a la dieta y al ejercicio para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de la insulina).
AVANDARYL® está indicado como terapia inicial para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, que no están controlados adecuadamente con la dieta o el ejercicio únicamente.
AVANDARYL® está también indicado para el control glucémico de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, que no están controlados adecuadamente por una tiazolidinediona o una sulfonilurea solas, o para quienes ya son tratados con una combinación de una tiazolidinediona y una sulfonilurea.
Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:
Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: AVANDARYL® combina dos agentes antidiabéticos, con mecanismos de acción complementarios, para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, la rosiglitazona, un miembro de la clase de las tiazolidinedionas, y la glimepirida, un miembro de la clase de las sulfonilureas.
Como consecuencia de los distintos, pero a su vez complementarios, mecanismos de acción, la terapia de combinación de rosiglitazona con una sulfonilurea dio como resultado un mayor control glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2.
Las siguientes declaraciones reflejan las propiedades de los componentes individuales rosiglitazona y glimepirida.
Rosiglitazona: La rosiglitazona, un miembro de la clase de agentes antidiabéticos conocidos como tiazolidinedionas, favorece el control glucémico al mejorar la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona es un agonista altamente selectivo y potente del receptor gamma activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR?). En los seres humanos, los receptores PPAR se encuentran en tejidos blanco que son clave para la acción de la insulina, como el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPAR? regula la transcripción de genes que responden a la insulina, implicados en el control de la producción, transporte y utilización de la glucosa. Además, los genes que responden a PPAR? también participan en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos.
La resistencia a la insulina es una manifestación común que caracteriza la patogénesis de la diabetes tipo 2. Se ha demostrado la actividad antidiabética de la rosiglitazona en modelos animales de diabetes tipo 2, en los cuales la hiperglucemia o el deterioro de la tolerancia a la glucosa, o ambos trastornos, son consecuencia de la resistencia a la insulina en los tejidos correspondientes. La rosiglitazona reduce las concentraciones sanguíneas de glucosa y disminuye la hiperinsulinemia en el ratón obeso ob/ob, ratón diabético db/db, y rata Zucker fa/fa. Además, la rosiglitazona evita el desarrollo de la diabetes sintomática en los modelos tanto de ratón diabético db/db como de rata Zucker fa/fa. Otra de las características de la rosiglitazona es que evita el desarrollo de proteinuria e insuficiencia renal en la rata Zucker, además de aumentar el contenido de insulina en el páncreas de ratones db/db y ratas Zucker tratados.
Estos datos sirvieron para pronosticar el efecto clínico de la rosiglitazona en pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron este medicamento, ya sea en monoterapia o en combinación con sulfonilureas o metformina. A través del modelo de evaluación de homeostasis (HOMA), se demostró un aumento en la sensibilidad a la insulina (reducción en la resistencia a la insulina) y en la función de la célula ? después de 26 semanas de tratamiento con rosiglitazona. En estos estudios también se observaron reducciones en las concentraciones medias en el plasma de productos de desdoblamiento de la pro-insulina.
En modelos animales, se observó que la actividad antidiabética de la rosiglitazona es mediada por el aumento en la sensibilidad a la acción de la insulina en el hígado, músculo y tejido adiposo. La expresión del transportador de glucosa regulado por insulina GLUT-4 estuvo aumentada en el tejido adiposo. En modelos animales de diabetes tipo 2, la rosiglitazona no indujo hipoglucemia ni deterioro en la tolerancia a la glucosa, ni ambos trastornos.
Glimepirida: El mecanismo primario de acción de la glimepirida, que reduce los niveles de glucosa en la sangre, parece depender de la acción estimulante que libera insulina a partir de la acción de las células ? del páncreas. Además, los efectos que se producen fuera del páncreas también podrían jugar un papel importante en la actividad de las sulfonilureas como la glimepirida. Esta afirmación se encuentra sustentada por estudios tanto clínicos como preclínicos, que demuestran que la administración de glimepirida puede ocasionar un aumento en la sensibilidad a la insulina de los tejidos periféricos. Estos hallazgos coinciden con los resultados obtenidos de una prueba a largo plazo, aleatorizada y controlada con placebo, en la que la terapia con glimepirida mejoró la respuesta posprandial a la insulina/péptido-C y, sobre todo, el control glucémico sin producir aumentos clínicamente importantes en los niveles de insulina/péptido-C en estado de ayuno. Sin embargo, al igual que con otras sulfonilureas, aún no se ha establecido claramente el mecanismo a través del cual la glimepirida reduce las concentraciones sanguíneas de glucosa durante su administración a largo plazo.
Efectos farmacodinámicos:
Rosiglitazona: En varios modelos animales de diabetes tipo 2, se ha demostrado la actividad antihiperglucemiante de la rosiglitazona. Además, la rosiglitazona preservó la función de las células ?, según lo demuestra el aumento en el contenido de insulina y masa de los islotes pancreáticos, y previno el desarrollo de hiperglucemia sintomática en modelos animales de diabetes tipo 2. Otra de las características demostradas de la rosiglitazona es que retarda significativamente la aparición de disfunción renal e hipertensión sistólica. La rosiglitazona no estimuló la secreción de insulina en el páncreas ni indujo hipoglucemia en ratones o ratas.
De acuerdo con el mecanismo de acción de la rosiglitazona, el control glucémico mejorado se ve acompañado por disminuciones clínicamente significativas en los niveles séricos de insulina. También se observan reducciones en los precursores de insulina, las cuales se cree que son factores de riesgo cardiovascular. Las reducciones significativas en los ácidos grasos libres representan una característica clave del tratamiento con rosiglitazona.
Glimepirida: En personas sanas, la dosis oral mínima eficaz es de aproximadamente 0.6 mg. El efecto de la glimepirida es reproducible y depende de la dosis. Aún bajo tratamiento con glimepirida, los pacientes siguen presentando respuestas fisiológicas al ejercicio físico intenso, es decir, una reducción en la secreción de insulina.
En lo que respecta a los efectos, no hubo diferencia significativa alguna cuando se administró el medicamento 30 minutos o inmediatamente antes de alguna comida.
En los pacientes diabéticos, se puede lograr un buen control metabólico a lo largo de 24 horas con la administración de una dosis única. Más aún, en uno de los estudios clínicos se logró un buen control metabólico en 12 de 16 pacientes que presentaban insuficiencia renal (depuración de creatinina menor de 80 ml/min).
Aunque el metabolito hidroxi de la glimepirida ocasionó una disminución pequeña, pero significativa, en los niveles séricos de glucosa en personas sanas, este efecto sólo representa una pequeña parte del efecto total del fármaco.
Farmacocinética:La administración de dosis repetidas de rosiglitazona (8 mg una vez al día) no tuvieron efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de la glimepirida administrada a dosis únicas (4 mg). Cuando se administró una dosis única de glimepirida (4 mg), no se observaron efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de estado estacionario de la rosiglitazona (8 mg una vez al día).
En un estudio de bioequivalencia de AVANDARYL® 4 mg/4 mg, el ABC y la Cmáx., de la rosiglitazona, observados después de la administración de una dosis única en tabletas de combinación, fueron bioequivalentes a 4 mg de rosiglitazona administrados concomitantemente con 4 mg de glimepirida en estado de ayuno. El ABC de la glimepirida, después de una dosis única de 4 mg/4 mg en ayunas, fue bioequivalente a la administración concomitante de glimepirida y rosiglitazona. La velocidad y grado de absorción de la rosiglitazona y la glimepirida, administradas con alimentos, fueron equivalentes a la administración concomitante de rosiglitazona y glimepirida. Por tanto, los datos biofarmacéuticos respaldan una velocidad y un grado de absorción equivalentes entre AVANDARYL® tabletas y la coadministración de tabletas de rosiglitazona y glimepirida.
El ABC y la Cmáx., de la glimepirida aumentaron proporcionalmente con la dosis después de la administración de 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg, y 4 mg/4 mg de AVANDARYL®.
Las siguientes declaraciones reflejan las propiedades farmacocinéticas de los componentes individuales de AVANDARYL®.
Rosiglitazona: La concentración máxima en el plasma (Cmáx.) y el área bajo la curva (ABC) de la rosiglitazona, aumentan proporcionalmente con la dosis por encima de los límites terapéuticos de dosificación (Tabla 1). La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas y no depende de la dosis.
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Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos medios (DE) de la rosiglitazona
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Parámetro |
1 mg en
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2 mg en
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8 mg en
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8 mg
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AUC0-inf
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358
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733
|
2971
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2890
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Cmáx.
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76
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156
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598
|
432
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Vida media
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3.16
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3.15
|
3.37
|
3.59
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CL/F*
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3.03
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2.89
|
2.85
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2.97
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CL/F = Depuración oral.
Absorción:
Rosiglitazona: La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona es de 99%. Se observaron concentraciones plasmáticas máximas 1 hora después de la dosificación, aproximadamente. La administración de rosiglitazona junto con alimentos no ocasionó cambio alguno en la exposición total (ABC), pero hubo una disminución de aproximadamente 28% en la Cmáx., y una demora en el Tmáx., (1.75 horas). No es probable que estos cambios tengan alguna importancia clínica significativa, por lo que la rosiglitazona puede administrarse con o sin alimentos.
Glimepirida: Después de su administración oral, la glimepirida se absorbe completamente (100%) del tracto gastrointestinal. Los estudios realizados con dosis orales únicas en sujetos normales, y con dosis orales múltiples en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, han demostrado que se alcanza una absorción significativa de glimepirida 1 hora después de su administración y, asimismo, una Cmáx., en un lapso de 2 a 3 horas.
Distribución:
Rosiglitazona: De acuerdo con un análisis farmacocinético realizado en una población, el volumen oral (CV%) medio de distribución (Vss/F) de la rosiglitazona es de aproximadamente 17.6 (30%) litros. La rosiglitazona se fija aproximadamente en 99.8% a las proteínas del plasma, principalmente a la albúmina.
Glimepirida: Después de su dosificación intravenosa en sujetos normales, su volumen de distribución (Vd) fue de 8.8 litros (113 ml/kg) y su depuración corporal total (Cl) fue de 47.8 ml/min. Su fijación a proteínas plasmáticas fue mayor a 99.5%.
Metabolismo:
Rosiglitazona: La rosiglitazona se metaboliza extensamente, sin excreción de fármaco inalterado en la orina. Las vías principales de metabolismo fueron la N-desmetilación e hidroxilación, seguidas por una conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos circulantes son considerablemente menos potentes que la sustancia original, por lo que no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizante a la insulina de la rosiglitazona.
Los datos de estudios in vitro demuestran que la rosiglitazona se metaboliza principalmente por la isoenzima 2C8 del Citocromo P450 (CYP), con una contribución de la CYP2C9 como una vía secundaria.
Un estudio realizado en diez voluntarios sanos demostró que el gemfibrozil (un inhibidor de la CYP2C8), administrado a dosis de 600 mg dos veces al día, duplicó la exposición sistémica a la rosiglitazona en estado estacionario. Se ha observado que otros inhibidores de la CYP2C8 ocasionan un pequeño aumento en la exposición sistémica a la rosiglitazona (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género).
Un estudio realizado en diez voluntarios sanos demostró que la rifampicina (un inductor de la CYP2C8), administrada a dosis de 600 mg al día, disminuyó la exposición sistémica a la rosiglitazona en 65% (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género).
En un estudio de interacciones, realizado en 22 pacientes adultos con psoriasis, se examinó el efecto producido al administrar dosis repetidas de rosiglitazona (8 mg diarios administrados como una dosis única durante 8 días) en la farmacocinética del metotrexato oral administrado como dosis orales únicas de 5 a 25 mg semanales. Después de que transcurrieron 8 días de administrar rosiglitazona, la Cmáx., y el ABC(0-inf) del metotrexato aumentaron en 18% (IC de 90%: 11% a 26%) y 15% (IC de 90%: 8% a 23%), respectivamente, en comparación con las mismas dosis de metotrexato administradas en ausencia de rosiglitazona.
Glimepirida: Después de una dosis oral o intravenosa, la glimepirida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa. Los metabolitos principales son los derivados ciclohexil hidroxi metil (M1) y carboxil (M2). Se ha demostrado la participación de la CYP2C9 en la biotransformación de glimepirida a M1. Posteriormente, el M1 se metaboliza a M2 a través de una o varias enzimas citosólicas. El M1, más no el M2, posee aproximadamente 1/3 de la actividad farmacológica en comparación con la sustancia original en un modelo animal. Aún no es clara la importancia clínica del efecto reductor de los niveles de glucosa de M1.
En un estudio realizado en doce voluntarios sanos se demostró que el fluconazol (un inhibidor de la CYP2C9), administrado a dosis de 200 mg una vez al día, aumentó la exposición sistémica a la glimepirida en aproximadamente dos veces y media (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género).
En un estudio realizado en diez voluntarios sanos se demostró que la rifampicina (un inductor de la CYP2C9), administrada como 600 mg una vez al día, disminuyó la exposición sistémica a la glimepirida en 34% (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género).
Eliminación:
Rosiglitazona: Después de la administración oral o intravenosa de [14C]rosiglitazona, aproximadamente 64 y 23% de la dosis se eliminó en la orina y en las heces, respectivamente. La vida media plasmática del material relacionado con [14C] varió de 103 a 158 horas.
Glimepirida: La vida media de eliminación de la glimepirida es de aproximadamente 5 a 8 horas. Cuando se administró 14C-glimepirida por la vía oral, en 7 días se recuperó en la orina aproximadamente 60% de la radioactividad total; el M1 (predominante) y M2 representaron de 80 a 90% de lo recuperado en la orina. Aproximadamente 40% de la radioactividad total se recuperó en las heces y el M1 y M2 (predominante) representaron aproximadamente 70% de lo recuperado en las heces. La sustancia original no se recuperó en la orina ni en las heces. Después de la dosificación intravenosa en pacientes, no se observó alguna excreción biliar significativa de glimepirida o su metabolito M1.
Poblaciones de pacientes especiales:
Sexo: No se han observado diferencias clínicamente significativas, entre hombres y mujeres, en lo que respecta a la farmacocinética de la rosiglitazona o de la glimepirida.
Edad avanzada: No se han observado diferencias clínicamente significativas, en cuanto a la farmacocinética de la rosiglitazona o de la glimepirida, entre los pacientes de edad avanzada, y los más jóvenes, con función renal normal (ver Dosis y vía de administración).
Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal o enfermedad renal en estado terminal, sometidos a diálisis crónica, no existen diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de la rosiglitazona.
No hay datos concernientes al uso de glimepirida en pacientes sometidos a diálisis renal (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).
Un estudio con titulación de dosis múltiples de glimepirida, realizado en 16 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que presentaban insuficiencia renal, y utilizando regímenes de dosificación de entre 1 a 8 mg al día durante tres meses, mostró que todos los pacientes con una depuración de creatinina menor de 22 ml/min tenían un control adecuado de sus niveles de glucosa con un régimen de dosificación de sólo 1 mg al día (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales).
Insuficiencia hepática: En los pacientes con enfermedad hepática de grado moderado a severo (Clase B/C de Child-Pugh), la Cmáx., y el ABC libres fueron 2 y 3 veces mayores, como resultado de la reducción en el grado de fijación a las proteínas plasmáticas y en la depuración de rosiglitazona (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales).
No se han realizado estudios farmacocinéticos adecuados de glimepirida en sujetos con insuficiencia hepática.
Por tanto, no se recomienda el uso de AVANDARYL® en los pacientes con insuficiencia hepática (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales).
Estudios clínicos:En un estudio aleatorizado, doblemente ciego, de 28 semanas de duración y realizado en grupos paralelos con AVANDARYL® como terapia de primera línea, los sujetos fueron distribuidos aleatoriamente a uno de los siguientes cuatros grupos de tratamiento: régimen A de tratamiento con AVANDARYL® (225 sujetos, titulado a una dosis máxima de 4 mg/4 mg); régimen B de tratamiento con AVANDARYL® (219 sujetos, titulado a una dosis máxima de 8 mg/4 mg); monoterapia con glimepirida (225 sujetos, titulada a una dosis máxima de 4 mg); y monoterapia con rosiglitazona (232 sujetos, titulada a una dosis máxima de 8 mg). La dosificación se ajustó a un objetivo glucémico de < 6.1 mmol/lt. Se observaron mejoras clínica y estadísticamente significativas en la HbA1c de los pacientes tratados con AVANDARYL® (cambio en la HbA1c de la línea basal de -2.4 y -2.5%, para la dosis máxima de 4 mg/4 mg y 8 mg/4 mg, respectivamente, p< 0.001), en comparación con la monoterapia con rosiglitazona (-1.8%) o glimepirida (-1.7%). El perfil de seguridad de AVANDARYL® fue similar al de los componentes individuales utilizados de manera separada o en combinación.
ADOPT (Estudio de la evolución de la Diabetes-ADOPT por sus siglas en inglés) fue un estudio multicéntrico, doblemente ciego y controlado en el cual el tratamiento tuvo una duración de 4 a 6 años (duración media de 4 años), donde se comparó a la rosiglitazona en dosis de 4 a 8 mg/día contra la metformina (500 a 2000 mg/día) y contra la glibenclamida (2.5 a 15 mg/día). Estos medicamentos fueron administrados a 4351 sujetos que habían sido recientemente diagnosticados (? 3 años) con diabetes tipo 2 y a los cuales no se les había administrado ningún fármaco para el control de la glucemia con anterioridad. El principal criterio de valoración de la eficacia fue el tiempo transcurrido hasta que la monoterapia resultara insuficiente como tratamiento, definida como una concentración confirmada de glucosa en ayunas > 180 mg/dl. Durante el curso del estudio, el tratamiento inicial con rosiglitazona redujo el riesgo de insuficiencia de la monoterapia en 32% en comparación con la metformina y en 63% comparada contra la glibenclamida (ver figura 1).
Figura 1. Tiempo transcurrido hasta la insuficiencia de la monoterapia
A los 4 años, la media ajustada de la reducción de la concentración de glucosa en ayunas a partir del valor basal fue significativamente mayor con la rosiglitazona en comparación con la metformina (diferencia de -9.8 mg/dl entre tratamientos, p