Avandamet

AVANDAMET® 1 mg/500 mg tabletas: Cada TABLETA contiene: Rosiglitazona (como maleato) 1 mg, clorhidrato de metformina 500 mg, excipientes c.s.
AVANDAMET® 2 mg/500 mg tabletas: Cada TABLETA contiene: Rosiglitazona (como maleato) 2 mg, clorhidrato de metformina 500 mg, excipientes c.s.
AVANDAMET® 4 mg/500 mg tabletas: Cada TABLETA contiene: Rosiglitazona (como maleato) 4 mg, clorhidrato de metformina 500 mg, excipientes c.s.
AVANDAMET® 2 mg/1000 mg tabletas: Cada TABLETA contiene: Rosiglitazona (como maleato) 2 mg, clorhidrato de metformina 1000 mg, excipientes c.s.
AVANDAMET® 4 mg /1000 mg tabletas: Cada TABLETA contiene: Rosiglitazona (como maleato) 4 mg, clorhidrato de metformina 1000 mg, excipientes c.s.
(No todas las concentraciones se comercializan en todos los mercados).

AVANDAMET® combina dos agentes antidiabéticos que poseen diferentes mecanismos de acción para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: rosiglitazona, la cual pertenece a la clase de las tiazolidindionas, y metformina, un miembro de la clase de las biguanidas. Las tiazolidindionas son agentes sensibilizantes a la insulina, los cuales actúan principalmente mejorando la utilización periférica de glucosa, mientras que las biguanidas actúan principalmente disminuyendo la producción endógena de glucosa hepática.
La rosiglitazona es un miembro de la clase tiazolidindiona de agentes antidiabéticos, que mejora el control glucémico, optimizando la sensibilidad a la insulina y reduciendo las concentraciones de insulina circulante. La rosiglitazona es un potente agonista altamente selectivo del receptor gamma activado por el proliferador del peroxisoma (PPARg). En el ser humano, los receptores PPARg se encuentran en los tejidos objetivo que son clave para la acción de la insulina, como son el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPARg regula la transcripción de los genes que responden a la insulina, los cuales se encuentran implicados en el control de la producción, transporte, y utilización de la glucosa. Los genes que responden a los PPARg también participan en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos.
La resistencia a la insulina es un rasgo común que caracteriza a la patogenia de la diabetes tipo 2. La actividad antidiabética de la rosiglitazona ha sido demostrada en modelos animales de diabetes tipo 2, en los cuales la hiperglucemia o el deterioro de la tolerancia a la glucosa, o ambos, son el resultado de la resistencia a la insulina en los tejidos objetivo. La rosiglitazona reduce las concentraciones sanguíneas de glucosa y disminuye la hiperinsulinemia en el ratón obeso ob/ob, ratón diabético db/db y rata Zucker grasa fa/fa.
En modelos animales, se observó que la actividad antidiabética de la rosiglitazona es mediada por el aumento en la sensibilidad a la acción de la insulina en el hígado, músculos y tejido adiposo. En el tejido adiposo, hubo un aumento en la expresión del transportador de glucosa GLUT-4 regulado por insulina. En modelos animales de diabetes tipo 2, la rosiglitazona no indujo hipoglucemia o deterioro en la tolerancia a la glucosa, ni ambas cosas.
La actividad antihiperglucemiante de la rosiglitazona ha sido demostrada en diversos modelos animales de diabetes tipo 2. Además, la rosiglitazona preserva la función de las células ß, lo cual ha sido demostrado por el incremento en la masa de los islotes pancreáticos y en el contenido de insulina y, asimismo, evita el desarrollo de hiperglucemia franca en modelos animales de diabetes tipo 2.
La metformina es un agente antihiperglucemiante que mejora la tolerancia a la glucosa en los pacientes con diabetes tipo 2, disminuyendo la glucosa plasmática basal y posprandial. Su mecanismo de acción farmacológico difiere de las otras clases de agentes antihiperglucemiantes orales. La metformina disminuye la producción hepática de glucosa, reduce la absorción intestinal de glucosa y aumenta la captación y utilización periférica de glucosa. A diferencia de las sulfonilúreas, la metformina no produce hipoglucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 o en los sujetos normales (excepto en circunstancias especiales), ni ocasiona hiperinsulinemia. Con la terapia con metformina, la secreción de insulina permanece inalterada, aunque en realidad se podría producir una disminución en las concentraciones de insulina en ayunas y en la respuesta a la insulina plasmática durante todo el día.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
AVANDAMET® está indicado como un adjunto a la dieta y el ejercicio, en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente).
AVANDAMET® está indicado como terapia inicial para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no han sido controlados adecuadamente con la dieta y el ejercicio solos.
AVANDAMET® también está indicado para lograr un control glucémico en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que ya se encuentren bajo tratamiento con alguna combinación de rosiglitazona y metformina, o que no han sido controlados adecuadamente con alguna monoterapia con metformina.
AVANDAMET® también está indicado en terapia de combinación con alguna sulfonilúrea (terapia oral de triple combinación), para lograr un control glucémico.
El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 debe incluir un control de la dieta. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son factores esenciales para poder instituir un tratamiento adecuado de los pacientes diabéticos, ya que ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto no sólo es importante en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también en el mantenimiento de la eficacia de la terapia medicamentosa. Antes de iniciar la terapia con agentes antidiabéticos orales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 o, si éstos ya se encuentran bajo alguna terapia, antes de realizar una titulación ascendente en la misma, se deben investigar y tratar las causas secundarias de la deficiencia en el control glucémico, p.ej., infección.

CONTRAINDICACIONES
AVANDAMET® está contraindicado en pacientes con: ? Historia previa de hipersensibilidad a la rosiglitazona, metformina o a cualquier otro ingrediente de la preparación.
? Cetoacidosis diabética o precoma.
? Insuficiencia renal (p. ej., concentraciones séricas de creatinina >135 µmol/L en varones y > 110 µmol/L en mujeres).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO
Diabetes mellitus tipo 1: Debido a su mecanismo de acción, la rosiglitazona sólo es activa en presencia de insulina. Por lo tanto, AVANDAMET® no debe emplearse en el tratamiento de la diabetes tipo 1.
Mujeres premenopáusicas anovulatorias: La terapia con rosiglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, es capaz de ocasionar ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas. Como consecuencia de su mejor sensibilidad a la insulina, estas pacientes podrían estar en mayor riesgo de embarazo mientras toman AVANDAMET®. Por lo tanto, se debe recomendar a las mujeres premenopáusicas que utilicen métodos anticonceptivos adecuados. En los estudios clínicos no se ha investigado este posible efecto de manera específica, por lo que se desconoce su frecuencia de ocurrencia.
Aunque se ha observado un desequilibrio hormonal en estudios preclínicos, se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. Si se presenta alguna disfunción menstrual inesperada, deben analizarse los beneficios que se obtendrían al continuar la terapia con AVANDAMET®.
Insuficiencia cardiaca/Edema: En estudios preclínicos, las tiazolidindionas, incluyendo la rosiglitazona, ocasionaron una expansión del volumen plasmático e hipertrofia cardíaca inducida por precarga. En dos estudios de ecocardiografía, realizados en pacientes con diabetes tipo 2 y diseñados para detectar cualquier cambio igual o superior al 10% en la masa ventricular izquierda, no se observaron alteraciones perjudiciales en la estructura o función cardiaca, después de 148 semanas de tratamiento con 8 mg de rosiglitazona. No se evaluó a pacientes con insuficiencia cardíaca severa [New York Heart Association (NYHA) Clase III y IV e insuficiencia cardiaca aguda] durante los estudios clínicos de rosiglitazona. Por lo tanto, no se recomienda el uso de AVANDAMET® en estos pacientes, a menos que se considere que el beneficio potencial excede el riesgo potencial.
La rosiglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, es capaz de ocasionar retención de líquidos, lo cual podría exacerbar o producir signos o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. En muy raras ocasiones, la retención de líquidos podría presentarse como un rápido y excesivo aumento de peso. Se debe vigilar a todos los pacientes, en particular a los que reciben terapia concurrente con sulfonilúrea o insulina, a los que padecen insuficiencia cardíaca de grado leve a moderado (NYHA Clase I y II), y a los pacientes que se encuentren en riesgo de padecer insuficiencia cardiaca, en lo referente a signos y síntomas de efectos adversos relacionados con retención de líquidos, incluyendo insuficiencia cardíaca.
Trastornos oculares: En muy raras ocasiones, han surgido reportes posteriores a la comercialización de edema macular diabético de nueva aparición, o en agravamiento, al administrar rosiglitazona. Muchos de estos pacientes reportaron edema periférico concurrente. En algunos casos, los eventos visuales se resolvieron o mejoraron después de suspender la administración del fármaco. Los médicos que prescriben el medicamento deben permanecer en estado de alerta en cuanto a la posibilidad de que surjan casos de edema macular, si los pacientes reportan trastornos en su agudeza visual.
Hipoglucemia: Los pacientes que se encuentren recibiendo un tratamiento de triple combinación con AVANDAMET® y alguna sulfonilúrea o insulina, podrían estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia relacionada con la dosis. Por lo tanto, es posible que sea necesario reducir la dosificación del agente concomitante.
Salud ósea: En un estudio que duró de 4 a 6 años, en el que se evaluó el control de la glucemia con monoterapia en pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 recientemente diagnosticados, se notó un aumento de la incidencia de fracturas óseas en pacientes del sexo femenino tomando rosiglitazona (9,3%, 2,7 pacientes por 100 pacientes años) es metformina (5,1%, 1,5 pacientes por 100 pacientes años) o gliburida/glibenclamida (3,5%, 1,3% pacientes por 100 pacientes años). Se reportó que la mayoría de las fracturas en las mujeres quienes recibieron rosiglitazona fue en brazo, mano y pie. En el cuidado de los pacientes, se debe considerar el riesgo de fractura especialmente en pacientes del sexo femenino, tratadas con rosiglitazona, y se debe poner atención en la valoración y mantenimiento de la salud ósea de acuerdo a los estándares actuales.
Aumento de peso: Se observó aumento de peso relacionado con la dosis al administrar rosiglitazona sola o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes.

Tabla 2. Cambios de peso (kg) de la línea basal durante
los estudios clínicos con rosiglitazona administrada como monoterapia o en combinación con metformina

Grupo control		Rosiglitazona 4 mg	Rosiglitazona 8 mg
Monoterapia	Duración	Media (percentil 25, 75)	Media (percentil 25, 75)	Media (percentil 25, 75)
Rosiglitazona	26 semanas	Placebo	-0,9 kg (-2,8, 0,9)	1,0 kg (-0,9, 3,6)	3,1 kg (1,1, 5,8)
Rosiglitazona	52 semanas	Sulfonilúrea	2,0 kg (0, 4,0)	2,0 kg (-0,6, 4,0)	2,6 kg (0, 5,3)
Terapia de combinación
Rosiglitazona/ metformina	26 semanas	Metformina	-1,4 kg (-3,2, 0,2)	0,8 kg (-1,0, 2,6)	2,1 kg (0, 4,3)

Aún no está claro el mecanismo del aumento de peso, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.
Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede ocurrir a causa de acumulación de metformina. Los casos de acidosis láctica comunicados en pacientes tratados con metformina se han presentado principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa. Antes de iniciar el tratamiento con metformina y, por consiguiente, la terapia con AVANDAMET®, se deben evaluar los factores de riesgo de acidosis láctica asociados, p.ej., diabetes mal controlada, cetosis, ayuno por períodos prolongados, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado con hipoxia tisular.
Si se sospecha la presencia de acidosis láctica, se debe suspender la administración de AVANDAMET® y hospitalizar al paciente en forma inmediata.
Insuficiencia renal: Existen pocos datos disponibles de pacientes con insuficiencia renal severa que se encuentran bajo tratamiento con rosiglitazona. Como la metformina se excreta a través de los riñones, se deben determinar las concentraciones séricas de creatinina antes de iniciar el tratamiento con AVANDAMET® y, de manera regular, en lo sucesivo. AVANDAMET® no debe emplearse en pacientes con concentraciones séricas de creatinina >135 µmol/mL (varones) o > 110 µmol/mL (mujeres).
Se debe proceder con especial cuidado en los pacientes con probabilidad de padecer insuficiencia renal, p. ej., los pacientes de edad avanzada o en situaciones donde la función renal pueda deteriorarse, p. ej., deshidratación, infección severa o shock.
Agente de contraste yodado: En estudios radiológicos, la administración intravascular de materiales de contraste yodados podría ocasionar insuficiencia renal. Por lo tanto, debido al componente metformina, se debe suspender la administración de AVANDAMET® antes o al momento de realizar la prueba y, asimismo, no debe reinstaurarse hasta que se haya confirmado que la función renal es normal.
Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (Child-Pugh A, calificaciones de 6 o menos), no es necesario realizar ajustes en la dosificación de rosiglitazona. Sin embargo, como la insuficiencia hepática representa un factor de riesgo de acidosis láctica por administración de metformina, no se recomienda el uso de AVANDAMET® en pacientes que padezcan insuficiencia de la función hepática.
Cirugía: Se debe suspender la administración de metformina y, por consiguiente, la de AVANDAMET®, 48 horas antes de someterse a cualquier cirugía programada con inducción de anestesia general. Usualmente, ésta no debe reinstaurarse dentro de las primeras 48 horas posteriores.
Administración con otros fármacos: Es posible que se requiera instituir una vigilancia estrecha del control glucémico y un ajuste en la dosificación de los componentes rosiglitazona y metformina, cuando AVANDAMET® se coadministre con inhibidores o inductores de la CYP2C8, o con fármacos catiónicos que se eliminen por secreción tubular renal.
Información para los pacientes: Se debe informar a los pacientes acerca de los riesgos y las ventajas potenciales de AVANDAMET® y de las modalidades terapéuticas alternativas. También se les debe informar acerca de la importancia del cumplimiento con las instrucciones dietéticas, pérdida de peso y programa regular de ejercicio, debido a que estas medidas ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Se debe enfatizar la importancia de que se realicen pruebas rutinarias de glucosa sanguínea, hemoglobina glucosilada (HbA1c), función renal y parámetros hematológicos. Se debe advertir a los pacientes que el efecto de AVANDAMET® se hará presente a partir de 1-2 semanas después de la iniciación del tratamiento; sin embargo, es posible que sea necesario que transcurran 2-3 meses para notar el efecto completo de la mejora glucémica.
Se debe explicar a los pacientes en qué consisten los riesgos de acidosis láctica, sus síntomas y trastornos que predisponen al desarrollo de la misma. Se debe recomendar a los pacientes que suspendan inmediatamente la administración de AVANDAMET® y que notifiquen oportunamente a su médico si experimentan hiperventilación inexplicable, mialgia, malestar general, somnolencia inusual u otros síntomas inespecíficos. Una vez que el paciente se haya estabilizado con cualquier nivel de dosificación de AVANDAMET®, es improbable que los síntomas gastrointestinales, los cuales son comunes durante la iniciación de la terapia con metformina, se relacionen con el fármaco. La ocurrencia tardía de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica o a otra enfermedad grave.
Se debe recomendar a los pacientes que eviten el consumo excesivo de alcohol, ya sea agudo o crónico, mientras se encuentren recibiendo tratamiento con AVANDAMET®.
La terapia con AVANDAMET® podría ocasionar un reestablecimiento de la ovulación en mujeres anovulatorias premenopáusicas con resistencia a la insulina. Por lo tanto, se debe considerar el uso de medidas anticonceptivas.
Los pacientes que experimenten un aumento de peso excepcionalmente rápido o edema, o que desarrollen disnea u otros síntomas de insuficiencia cardíaca durante el tratamiento con AVANDAMET®, deben reportar inmediatamente estos síntomas a su médico.

REACCIONES ADVERSAS: A continuación se listan los efectos adversos medicamentosos (EAMs) por clase de sistema de órganos y frecuencia de incidencia. La frecuencia de incidencia se define como: Muy común (³1/10), común (³1/100 y 11% o FPG >270 mg/dL. Sin embargo, en algunos pacientes se podría contemplar la administración de una dosis inicial de 2 mg/500 mg una vez al día.
? En los pacientes que reciban un tratamiento concomitante con AVANDAMET® y alguna sulfonilurea, se deberá aumentar cuidadosamente la dosificación del componente rosiglitazona, a 8 mg/día, después de practicar una evaluación clínica adecuada que cuantifique el riesgo de que el paciente desarrolle efectos adversos relacionados con retención de líquidos.
? No se han llevado a cabo estudios para examinar específicamente la seguridad y la eficacia de AVANDAMET® en pacientes tratados previamente con otros agentes hipoglucemiantes orales, cuya terapia fue cambiada por una con AVANDAMET®. Cualquier cambio en la terapia de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cautela, practicando una vigilancia adecuada en vista de que pueden presentarse cambios en el control glucémico.
? Al coadministrar AVANDAMET® con algunos otros fármacos, es posible que se requiera realizar ajustes en la dosificación de los componentes rosiglitazona o metformina.
Niños: No existen datos disponibles que respalden el uso de AVANDAMET® en niños menores de 18 años de edad. Por lo tanto, su uso no se recomienda en este grupo de edad.
Pacientes de edad avanzada: La dosis inicial y de mantenimiento de AVANDAMET® debe ser conservadora en los pacientes de edad avanzada, debido a la disminución potencial de la función renal en esta población. Cualquier ajuste en la dosificación deberá basarse en una evaluación cuidadosa de la función renal. Por lo general, la dosis de AVANDAMET® no debe titularse a la dosis máxima en los pacientes de edad avanzada, debilitados y mal alimentados. Es necesario vigilar la función renal para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada con la metformina, particularmente en los pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia renal: Ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones.
Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (Child-Pugh A, calificaciones de 6 o menos), no es necesario realizar ajustes en la dosificación de rosiglitazona. Sin embargo, como la insuficiencia hepática representa un factor de riesgo de acidosis láctica por administración de metformina, no se recomienda el uso de AVANDAMET® en pacientes que padezcan insuficiencia de la función hepática.
AVANDAMET® en pacientes con insuficiencia cardiaca de grado leve a moderado: En los pacientes que padecen insuficiencia cardíaca de grado leve a moderado (NYHA Clase I o II), la dosis del componente rosiglitazona debe iniciarse a 4 mg/día. Los aumentos en la dosis del componente rosiglitazona a 8 mg/día deberán llevarse a cabo cuidadosamente después de practicar una evaluación clínica adecuada que cuantifique el riesgo de que el paciente desarrolle efectos adversos relacionados con retención de líquidos.

PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU ALMACENAMIENTO: Consérvese a menos de 30 °C, en lugar seco.

AVANDAMET® 1 mg/500 mg tabletas: Caja x 28.
AVANDAMET® 2 mg/500 mg tabletas: Caja x 28.
AVANDAMET® 4 mg/500 mg tabletas: Caja x 28.
AVANDAMET® 2 mg/1000 mg tabletas: Caja x 28.
AVANDAMET® 4 mg/1000 mg tabletas: Caja x 28. (No todas las presentaciones se comercializan en todos los mercados).
AVANDAMET® es una marca registrada del grupo de compañías GlaxoSmithKline.
Basado en: GDS 16/IPI 13 (09-Febrero-2007)
GLAXOSMITHKLINE PERÚ S.A.
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