Agrastat Solucion Para Infusion

AGRASTAT

SOLUCION PARA INFUSION
Auxiliar en la prevención de la isquemia cardiaca

MERCK SHARP & DOHME DE MEXICO, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Clorhidrato de tirofibán, MSD.

Forma farmaceutica y formulacion:

Química:El nombre químico del clorhidrato de tirofibán monohidratado, una molécula no peptídica, es monoclorhidrato monohidratado de N-(butilsulfonil)-O- [4-(4-piperidinil)butil]-L-tirosina).

Su fórmula empírica es C22H36N2O5S•HCl•H2O.

El clorhidrato monohidratado de tirofibán es un polvo blanco o blanquecino no higroscópico que fluye libremente. Tiene un peso molecular de 495.08 y es muy ligeramente soluble en agua.

AGRASTAT* Solución intravenosa se suministra como una solución estéril en bolsa de plástico, para administración únicamente por vía intravenosa. Cada 250 ml de la solución intravenosa premezclada isosmótica contienen 14.045 mg de clorhidrato monohidratado de tirofibán, equivalentes a 12.5 mg de tirofibán.

El envase flexible está hecho de un plástico en capas múltiples, diseñado especialmente (PL 2408). Las soluciones que están en contacto con ese plástico desprenden de él ciertos componentes químicos en muy pequeñas cantidades, pero las pruebas biológicas realizadas confirmaron la innocuidad de esas sustancias.

AGRASTAT* concentrado para solución intravenosa es una solución concentrada estéril para ser administrada por vía intravenosa después de diluirla y se presenta en frascos de 50 ml. Cada ml de la solución contiene 0.281 mg de clorhidrato monohidratado de tirofibán, equivalentes a 0.25 mg de tirofibán.

Ingredientes activos:AGRASTAT* se suministra como una solución intravenosa que contiene 0.25 mg/ml (el concentrado) y 0.05 mg/ml (la solución premezclada) de tirofibán base libre.

Ingredientes inactivos:Cada 250 ml de AGRASTAT* Solución intravenosa contienen los siguientes ingredientes inactivos: 2.25 g de cloruro de sodio, 135 mg de citrato de sodio dihidratado y 8 mg de ácido cítrico anhidro. Su pH varía entre 5.5 y 6.5 y puede haber sido ajustado con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio.

Cada ml de AGRASTAT* concentrado para solución intravenosa contiene los siguientes ingredientes inactivos: 0.16 mg de ácido cítrico anhidro, 2.7 mg de citrato de sodio dihidratado y 8 mg de cloruro de sodio. Su pH varía entre 5.5 y 6.5, y puede haber sido ajustado con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio.

Indicaciones terapeuticas:

• AGRASTAT* está indicado, en combinación con heparina, en los pacientes con angina inestable o infarto del miocardio sin ondas Q anormales para prevenir trastornos cardiacos isquémicos.
• También está indicado en los pacientes con síndromes de isquemia coronaria a los que se les practica una angioplastia o aterectomía coronaria, para prevenir complicaciones isquémicas relacionadas con la oclusión brusca de la arteria coronaria tratada (ver Dosis y vía de administración e Información complementaria en Estudios clínicos).
• AGRASTAT* (clorhidrato de tirofibán, MSD), un antagonista no peptídico del receptor glucoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) de las plaquetas, es un inhibidor de la agregación plaquetaria.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacología clínica:

Mecanismo de acción: La activación, la adhesión y la agregación de las plaquetas son pasos iniciales críticos en la formación del trombo arterial que se forma sobre la placa aterosclerótica rota y la formación del trombo es fundamental en la fisiopatología de los síndromes isquémicos coronarios agudos, del infarto del miocardio y de las complicaciones isquémicas cardiacas consecutivas a una angioplastia coronaria.

AGRASTAT* es un antagonista no peptídico de los receptores GP IIb/IIIa, que son los principales receptores de superficie de las plaquetas que intervienen en la agregación plaquetaria. AGRASTAT* impide la unión del fibrinógeno al GP IIb/IIIa y de ese modo bloquea la unión cruzada y la agregación de las plaquetas.

Farmacocinética:

Distribución: El tirofibán no se une mucho a las proteínas plasmáticas y esa unión es independiente de su concentración en el rango de 0.01 a 25 mg/ml. La fracción libre en el plasma humano es de 35%. El volumen de distribución del tirofibán en el estado de equilibrio es de 22 a 42 lt.

El tirofibán atraviesa la barrera placentaria en las ratas y las conejas.

Metabolismo: Las concentraciones de tirofibán marcado con ¹⁴C en la orina y las heces indican que la radiactividad proviene principalmente de tirofibán no modificado.

La radiactividad en el plasma también proviene principalmente de tirofibán no modificado (hasta diez horas después de la dosis).

Estos datos sugieren que la transformación metabólica del tirofibán es limitada.

Eliminación:Después de una dosis intravenosa de tirofibán marcado con ¹⁴C en sujetos sanos, se recupera 66% de la radiactividad en la orina y 23% en las heces.

La recuperación total de la radiactividad es de 91%aproximadamente.

Tanto la excreción urinaria como la excreción biliar contribuyen significativamente a la eliminación del tirofibán.

En sujetos sanos, la depuración plasmática del tirofibán es de 213 a 314 ml/minuto. La depuración renal representa 39 a 69% de la depuración plasmática. La semivida del tirofibán es de 1.4 a 1.8 horas.

En los pacientes con arteriopatía coronaria, la depuración plasmática del tirofibán varía entre 152 y 267 ml/minuto, la depuración renal representa 39% de la depuración plasmática y la semivida es de 1.9 a 2.2 horas.

El tirofibán es excretado en la leche de las ratas.

Características en los pacientes:

• Sexo: La depuración plasmática del tirofibán es similar en los hombres y en las mujeres con arteriopatía coronaria.
• Edad avanzada:La depuración plasmática del tirofibán es aproximadamente de 19 a 26% menor en los pacientes con arteriopatía coronaria de edad avanzada (> 65 años) que en los de menor edad (? 65 años).
• Raza:No se detectó ninguna diferencia en la depuración plasmática del tirofibán en los pacientes de diferentes razas.

Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, la depuración plasmática del tirofibán no es significativamente diferente de la de los sujetos sanos.

Insuficiencia renal: La depuración plasmática del tirofibán es menor, en grado clínicamente significativo (> 50%) en los pacientes con depuración de la creatinina < 30 ml/minuto, incluyendo los que requieren hemodiálisis (ver en Dosis y vía de administración, apartado de Pacientes con insuficiencia renal intensa). La hemodiálisis extrae el tirofibán de la sangre.

Farmacodinamia:AGRASTAT* inhibe intensamente la función plaquetaria, como demuestra su propiedad de inhibir la agregación plaquetaria inducida ex vivo por fosfato de adenosina y de prolongar el tiempo de sangrado en los sujetos sanos y en los pacientes con arteriopatía coronaria.

La curva de la inhibición con respecto al tiempo es paralela a la de la concentración del medicamento en el plasma. Al suspender la administración intravenosa de AGRASTAT*, la función plaquetaria vuelve rápidamente a sus valores iniciales.

La coadministración de 0.15 mg/kg/minuto de AGRASTAT* por vía intravenosa en el transcurso de cuatro horas y el ácido acetilsalicílico da por resultado la prevista inhibición casi máxima de la agregación plaquetaria, y un ligero efecto aditivo sobre la prolongación del tiempo de sangrado.

En pacientes con angina inestable, la administración intravenosa de AGRASTAT* en dos etapas (primero 0.4 mg/kg/minuto durante 30 minutos, seguidos de 0.1 mg/kg/minuto durante hasta 48 horas al mismo tiempo que heparina y ácido acetilsalicílico) inhibe 90% aproximadamente la agregación plaquetaria ex vivo inducida por fosfato de adenosina, con una prolongación del tiempo de sangrado durante la administración a 2.9 veces su valor inicial.

La inhibición se produjo rápidamente con la administración intravenosa inicial de 30 minutos y persistió durante toda la administración del medicamento.

En los pacientes a los que se les empieza a administrar AGRASTAT* al someterlos a una angioplastia coronaria, la administración intravenosa en dos etapas (bolo inicial de 10 mg/kg en el transcurso de cinco minutos seguido por una dosificación de mantenimiento de 0.15 mg/kg/minuto durante 16 a 24 horas) en combinación con heparina y ácido acetilsalicílico inhibe más de 90% la agregación plaquetaria ex vivo inducida por fosfato de adenosina en casi todos ellos.

Con el bolo administrado en el transcurso de cinco minutos se llega rápidamente a una inhibición casi máxima, la cual persiste durante todo el tiempo de administración del medicamento. Al suspender la administración de AGRASTAT*, la función plaquetaria vuelve rápidamente a sus valores iniciales.

Contraindicaciones:

• AGRASTAT* está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de sus componentes.
• Como la inhibición de la agregación plaquetaria aumenta el riesgo de sangrado, AGRASTAT* está contraindicado en pacientes con sangrado interno activo; antecedentes de hemorragia, tumor intracraneal, malformación arteriovenosa, aneurisma o que hayan presentado trombocitopenia después de una exposición anterior a AGRASTAT*.

Precauciones generales:

AGRASTAT* se debe usar con precaución en los siguientes casos:

• Sangrado reciente (durante el año anterior), incluyendo antecedentes de hemorragia gastrointestinal o de sangrado genitourinario clínicamente importante.
• Trastornos de la coagulación o de las plaquetas, o antecedentes de trombocitopenia.
• Menos de 150,000 plaquetas/mm³.
• Antecedente de enfermedad cerebrovascular en el año anterior.
• Intervención de cirugía mayor o traumatismo físico intenso en el mes anterior.
• Procedimiento epidural reciente.
• Antecedentes, síntomas o signos que sugieran disección aórtica.
• Hipertensión intensa no controlada (presión sistólica > 180 mmHg y/o presión diastólica > 110 mmHg).
• Pericarditis aguda.
• Retinopatía hemorrágica.
• Hemodiálisis crónica.

Precauciones relativas al sangrado:Como AGRASTAT* inhibe la agregación plaquetaria, se debe tener precaución cuando se emplea con otros medicamentos que afectan la hemostasia. No se ha determinado la seguridad de AGRASTAT* cuando se usa en combinación con agentes trombolíticos.

Durante el tratamiento con AGRASTAT* se debe vigilar la posible aparición de sangrado en los pacientes. Cuando sea necesario tratar el sangrado, se debe considerar la conveniencia de suspender la administración del medicamento. También se puede considerar la conveniencia de administrar transfusiones.

Se han reportado sangrados mortales (ver Reacciones secundarias y adversas).

Punto de acceso a la arteria femoral:AGRASTAT* se asocia con pequeños aumentos del tiempo de sangrado, particularmente en el punto de acceso para la colocación del introductor en la arteria femoral.

Al puncionar la arteria femoral se debe tener precaución de atravesar únicamente su pared anterior, evitando la técnica de Seldinger (de pared a pared) para colocar el introductor.

Después de retirar los introductores se debe observar cuidadosamente si la hemostasia es adecuada.

Vigilancia de laboratorio:Se deben vigilar la cuenta de plaquetas, la concentración de hemoglobina y el hematócrito antes del tratamiento con AGRASTAT*, en las seis horas siguientes a la administración del bolo o de la dosis intravenosa inicial, y después por lo menos diariamente durante el tratamiento (o más frecuentemente si hay indicios de una disminución significativa).

En pacientes que previamente recibieron antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa, se debe considerar el vigilar en forma temprana la cuenta de plaquetas. Si la cuenta de plaquetas disminuye hasta menos de 90,000/mm³, se deben hacer conteos adicionales para excluir la posibilidad de una seudotrombocitopenia.

Si se confirma la trombocitopenia, se debe suspender la administración de AGRASTAT* y de heparina, y se debe vigilar y tratar adecuadamente el trastorno.

Además, antes del tratamiento se debe determinar la actividad del tiempo parcial de tromboplastina (ATPT) y los efectos anticoagulantes de la heparina deben ser monitoreados cuidadosamente con repetición de la determinación de ATPT para ajustar la dosis, según corresponda (ver Dosis y vía de administración), ya que puede ocurrir potencial sangrado que atente contra la vida, especialmente cuando se administra heparina con otros productos que afectan la hemostasis como antagonistas del receptor GP IIb/IIIa.

Insuficiencia renal intensa:En los estudios clínicos, la depuración plasmática de AGRASTAT* disminuyó en los pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina < 30 ml/minuto). En esos pacientes se debe reducir la dosificación de AGRASTAT* (ver Dosis y vía de administración e Información complementaria en Estudios clínicos).

Empleo en niños:No se han determinado la seguridad y la eficacia de AGRASTAT* en niños.

Empleo en pacientes de edad avanzada:En los estudios clínicos la eficacia de AGRASTAT* en los pacientes de edad avanzada (³ 65 años) fue similar a la observada en pacientes más jóvenes (< 65 años). En los pacientes de edad avanzada que recibieron AGRASTAT* con heparina o heparina sola la incidencia de complicaciones hemorrágicas fue mayor que en pacientes más jóvenes. El aumento del riesgo de sangrado fue similar en los pacientes tratados con AGRASTAT* combinado con heparina y en los tratados con heparina sola, independientemente de la edad.

La incidencia global de reacciones adversas no hemorrágicas fue mayor en los pacientes de edad avanzada que en los de menor edad, pero fue similar en el grupo tratado con AGRASTAT* con heparina y en el grupo tratado con heparina sola.

No se recomienda hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada (ver en Dosis y vía de administración, apartado de Otros tipos de pacientes).

Efectos sobre la capacidad para conducir automóviles y usar máquinas:No hay ningún dato que sugiera que AGRASTAT* afecte la capacidad para conducir automóviles o manejar máquinas.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

AGRASTAT* sólo se debe usar durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto.

Madres lactantes:No se sabe si AGRASTAT* es excretado con la leche humana.

Debido a que muchos medicamentos sí son excretados con la leche materna y a la posibilidad de efectos adversos en el lactante, se debe decidir si se suspende la lactancia o la administración del medicamento, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.

Reacciones secundarias y adversas:

La reacción adversa relacionada con el medicamento reportada con más frecuencia durante el tratamiento concomitante con AGRASTAT*, heparina y ácido acetilsalicílico fue el sangrado (generalmente reportado por los investigadores como capilar o leve). Las incidencias del sangrado mayor y menor usando los criterios del ensayo TIMI (Bovill, E.G. y Cols.: Hemorrhagic events during therapy with recombinant tissue-type plasminogen activator, heparin, and aspirin for acute myocardial infarction, results of the Thrombolysis in Myocardial infarction [TIMI], phase II trial, Ann. Int Med. 115 (4): 256-265, 1991) en los estudios Prism Plus (inhibición de los receptores de las plaquetas para el manejo del síndrome isquémico-pacientes limitados por signos y síntomas inestables) y Restore (estudio con distribución al azar sobre la eficacia del tirofibán respecto a los resultados y las reestenosis) fueron las siguientes:

Sangrado	Prism Plus† (estudio sobre angina de pecho inestable o infarto del miocardio sin ondas Q anormales)		Restore† (estudio de angioplastia-aterectomía)
	AGRASTAT*† heparina (n = 773) %	Heparina (n = 797) %	AGRASTAT*† heparina (n = 1,071) %	Heparina (n = 797) %
Sangrado mayor (criterios TIMI)‡	1.4	0.8	2.2	1.6
Sangrado menor (criterios TIMI)§	10.5	8.0	12.0	6.3
Transfusiones	4.0	2.8	4.3	2.5

^† Los pacientes recibieron ácido acetilsalicílico si no estaba contraindicado.

^‡ Disminución de la hemoglobina > 50 g/lt., con o sin identificación del punto sangrante, hemorragia intracraneal, o taponamiento cardiaco.

^§ Disminución de la hemoglobina > 30 g/lt., con identificación del punto sangrante, hematuria macroscópica espontánea, hematemesis o hemoptisis.

En el estudio Prism Plus no hubo ningún reporte de hemorragia intracraneal en el grupo tratado con AGRASTAT* combinado con heparina ni en el grupo testigo (tratado con heparina). La incidencia de sangrado intracraneal en el estudio Restore fue de 0.1% con AGRASTAT* combinado con heparina y de 0.3% en el grupo testigo (tratado con heparina). En el estudio Prism Plus la incidencia reportada de sangrado retroperitoneal fue de 0.0% con AGRASTAT* combinado con heparina y de 0.1% en el grupo testigo. En el estudio Restore, la incidencia reportada de sangrado retroperitoneal fue de 0.6% con AGRASTAT* combinado con heparina y de 0.3% en el grupo testigo.

Los pacientes del sexo femenino y los de edad avanzada que recibieron AGRASTAT* con heparina o heparina sola tuvieron una incidencia de complicaciones hemorrágicas mayor que los del sexo masculino y los de menor edad, respectivamente. El aumento del riesgo de sangrado fue similar en los pacientes tratados con AGRASTAT* combinado con heparina y en los tratados con heparina sola, independientemente de la edad o del sexo. No se recomienda hacer ningún ajuste de la dosificación en esos grupos de pacientes (ver en Dosis y vía de administración, apartado de Otros tipos de pacientes).

En los pacientes tratados con AGRASTAT* más heparina fue más frecuente la disminución del número de plaquetas que en el grupo testigo. Esas disminuciones fueron reversibles al suspender la administración de AGRASTAT*.

Las plaquetas disminuyeron a menos de 90,000/mm³ en 1.5% de los pacientes, y a menos de 50,000/mm³ en 0.3% de ellos. Después de la readministración del antagonista de los receptores GP IIb/IIIa se ha observado disminución de las plaquetas en pacientes sin antecedentes de trombocitopenia.

Los efectos colaterales no hemorrágicos más frecuentes relacionados con el tratamiento y reportados con una incidencia mayor de 1% con AGRASTAT* más heparina fueron náusea (1.7%), fiebre (1.5%) y cefalea (1.1%), que en el grupo testigo tuvieron incidencias de 1.4, 1.1 y 1.2%, respectivamente.

En los estudios clínicos, las incidencias de las reacciones adversas fueron generalmente similares en las diferentes razas y en los pacientes con o sin hipertensión, con o sin diabetes mellitus y con o sin hipercolesterolemia.

La incidencia global de las reacciones adversas no hemorrágicas fue mayor en las mujeres que en los hombres y en los pacientes de mayor edad que en los más jóvenes, pero fue similar en el grupo tratado con AGRASTAT* más heparina y en el grupo tratado con heparina sola (ver la información anterior sobre las reacciones adversas hemorrágicas). Se han reportado las siguientes reacciones adversas después de la comercialización:

• Sangrado: Sangrado intracraneal, sangrado retroperitoneal, hemopericardio, hemorragia pulmonar (alveolar) y hematoma epidural de columna. Rara vez se han reportado sangrados fatales.
• Generales:Disminución aguda y/o severa en el número de plaquetas que puede estar asociada a fiebre intermitente de bajo grado o complicaciones en el sangrado (ver arriba).
• Hipersensibilidad: Reacciones alérgicas severas incluyendo reacción anafiláctica. Los casos reportados ocurrieron durante el quinto día de administración de la infusión de tirofibán, durante el inicio del tratamiento y durante la readministración de tirofibán. Algunos casos se han asociado con trombocitopenia severa (conteo plaquetario < 10,000/mm³).

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

AGRASTAT* ha sido estudiado en combinación con ácido acetilsalicílico y con heparina.

El uso de AGRASTAT* combinado con heparina y con ácido acetilsalicílico se ha asociado con un aumento del sangrado en comparación con la heparina y el ácido acetilsalicílico solos (ver Reacciones secundarias y adversas).

Se debe tener precaución cuando se usa AGRASTAT* con otros medicamentos que afectan la hemostasis (por ejemplo, warfarina) (ver en Precauciones generales, apartado de Precauciones relativas al sangrado). En los estudios clínicos se ha utilizado AGRASTAT* al mismo tiempo que bloqueadores ?, bloqueadores del canal del calcio, agentes antiinflamatorios no esteroideos y nitratos, sin indicios de interacciones adversas de importancia clínica.

En un subgrupo de 762 pacientes del estudio Prism (inhibición de los receptores de las plaquetas para el manejo del síndrome isquémico), se comparó la depuración plasmática del tirofibán en los pacientes que recibieron al mismo tiempo alguno de los medicamentos siguientes con la de los pacientes que no los recibieron y no hubo ningún efecto clínicamente significativo de esos medicamentos sobre la depuración plasmática del tirofibán: acebutolol, paracetamol, alprazolam, amlodipino, ácido acetilsalicílico, atenolol, bromacepam, captopril, diazepam, digoxina, diltiazem, docusato sódico, enalapril, furosemida, gliburida, heparina, insulina, isosorbide, levotiroxina, lorazepam, lovastatina, metoclopramida, metoprolol, morfina, nifedipino, nitratos, omeprazol, oxacepam, cloruro de potasio, propranolol, ranitidina, simvastatina, sucralfato y temazepam.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Carcinogénesis:No se ha evaluado el potencial carcinogénico del clorhidrato de tirofibán.

Mutagenicidad:El clorhidrato de tirofibán resultó negativo en los ensayos de mutagénesis microbiana y de células V79 de mamífero.

Tampoco hubo ningún indicio de genotoxicidad directa en los ensayos in vitro de elución alcalina y de aberraciones cromosómicas.

En esos ensayos in vitro el tirofibán fue ensayado a concentraciones de hasta 3 mM, que es aproximadamente 20,000 veces mayor que el promedio de concentración plasmática que se alcanza en el hombre a la dosificación terapéutica recomendada.

La administración de dosis intravenosas de hasta 5 mg/kg (22 veces mayor que la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos) no indujo aberraciones cromosómicas en células de la médula ósea de ratones machos.

Reproducción:La administración de dosis intravenosas de clorhidrato de tirofibán de hasta 5 mg/kg/día (aproximadamente 22 veces más que la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos) a ratas machos y hembras no afectó la fertilidad ni la conducta reproductora de los animales.

Desarrollo:Los estudios de toxicidad sobre el desarrollo efectuados en ratas y en conejos no revelaron ningún indicio de toxicidad materna o fetal.

Además, un estudio de la posible toxicidad sobre la maduración sexual de ratas expuestas al medicamento in utero y durante la lactancia no mostró ningún efecto relacionado con el medicamento sobre la mortalidad, el crecimiento, el desarrollo y la maduración sexual de la primera generación.

En los estudios de la toxicidad sobre el desarrollo las hembras recibieron el clorhidrato de tirofibán por vía intravenosa a dosis de hasta 5 mg/kg/día (22 veces más que la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos).

Dosis y via de administracion:

Dosis:El contenido del frasco de AGRASTAT* concentrado se debe diluir antes de administrarlo (ver más adelante Instrucciones para su uso).

AGRASTAT* se debe administrar exclusivamente por vía intravenosa con materiales estériles.

AGRASTAT* se puede administrar al mismo tiempo que heparina por la misma línea intravenosa.

Se recomienda administrar AGRASTAT* con un equipo de venoclisis calibrado.

Se debe evitar la administración intravenosa inicial prolongada, y se deben calcular cuidadosamente la dosis en bolo y la rapidez del goteo intravenoso basándose en el peso corporal del paciente.

En los estudios clínicos los pacientes recibieron también ácido acetilsalicílico, si no estaba contraindicado.

Angina de pecho inestable o infarto del miocardio sin ondas Q anormales:AGRASTAT* se debe administrar por vía intravenosa combinado con heparina, a la dosificación inicial de 0.4 mg/kg/minuto durante 30 minutos. Al terminar la administración inicial, se debe continuar administrándolo a una dosificación de mantenimiento de 0.1 mg/kg/minuto. La tabla de abajo se proporciona como una guía para ajustar la dosis según el peso del paciente.

AGRASTAT* inyectable concentrado debe ser previamente diluido a la misma concentración que AGRASTAT* inyectable premezclado como se indica en las siguientes instrucciones de uso.

Peso del paciente (kg)	Mayoría de los pacientes		Insuficiencia renal intensa
	30 minutos rapidez de la administración intravenosa inicial (ml/hora)	Rapidez de la administración de mantenimiento (ml/hora)	30 minutos rapidez de la administración intravenosa inicial (ml/hora)	Rapidez de la administración de mantenimiento (ml/hora)
30 a 37	16	4	8	2
38 a 45	20	5	10	3
46 a 54	24	6	12	3
55 a 62	28	7	14	4
63 a 70	32	8	16	4
71 a 79	36	9	18	5
80 a 87	40	10	20	5
88 a 95	44	11	22	6
96 a 104	48	12	24	6
105 a 112	52	13	26	7
113 a 120	56	14	28	7
121 a 128	60	15	30	8
129 a 137	64	16	32	8
138 a 145	68	17	34	9
146 a 153	72	18	36	9

En el estudio en que se demostró su eficacia, generalmente se continuó la administración de AGRASTAT* combinado con heparina durante un mínimo de 48 horas y hasta 108 horas, en promedio, los pacientes recibieron AGRASTAT* durante 71.3 horas.

La administración intravenosa se puede continuar durante la angiografía y se debe continuar hasta 12 a 24 horas después de la angioplastia o aterectomía.

Los introductores arteriales se deben retirar cuando el tiempo de coagulación activada del paciente sea menor de 180 segundos o dos a seis horas después de terminar la administración de heparina. (Ver en Información complementaria, apartado de Estudios clínicos).

Angioplastia-aterectomía:A los pacientes a los que se les empieza a administrar AGRASTAT* al someterlos a una angioplastia-aterectomía se les debe administrar por vía intravenosa en combinación con heparina, un bolo inicial de 10 mg/kg en el transcurso de tres minutos, seguido por una dosificación de mantenimiento de 0.15 mg/kg/minuto (ver en información complementaria, apartado de Estudios clínicos). La tabla de abajo se proporciona como una guía para ajustar la dosis según el peso del paciente. AGRASTAT* Inyectable concentrado debe ser previamente diluido a la misma concentración que AGRASTAT* Inyectable premezclado como se indica en las siguientes instrucciones de uso.

Peso del paciente (kg)	Mayoría de los pacientes		Insuficiencia renal intensa
	Bolo administrado en el transcurso de 3 minutos (ml)	Rapidez de la administración de mantenimiento (ml/hora)	Bolo administrado en el transcurso de 3 minutos (ml)	Rapidez de la administración de mantenimiento (ml/hora)
30 a 37	7	6	4	3
38 a 45	8	8	4	4
46 a 54	10	9	5	5
55 a 62	12	11	6	6
63 a 70	13	12	7	6
71 a 79	15	14	8	7
80 a 87	17	15	9	8
88 a 95	18	17	9	9
96 a 104	20	18	10	9
105 a 112	22	20	11	10
113 a 120	23	21	12	11
121 a 128	25	23	13	12
129 a 137	26	24	13	12
138 a 145	28	26	14	13
146 a 153	30	27	15	14

La dosis de mantenimiento de AGRASTAT* se debe administrar durante 36 horas, al cabo de las cuales se debe suspender la administración de heparina y retirar los introductores arteriales cuando el tiempo de coagulación activada del paciente sea menor de 180 segundos.

Pacientes con insuficiencia renal intensa:Como se especifica en las tablas de dosificación anteriores, en los pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina < 30 ml/minuto) se debe disminuir 50% la dosificación de AGRASTAT* (ver en Precauciones generales, apartado de Insuficiencia renal intensa y en Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Farmacocinética, Características en los pacientes e Insuficiencia renal).

Otros tipos de pacientes:No se recomienda hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada (ver en Precauciones generales, apartado de Empleo en pacientes de edad avanzada) o del sexo femenino.

Instrucciones para su uso:Si las características de la solución y del envase lo permiten, los medicamentos parenterales se deben examinar visualmente antes de administrarlos, en busca de partículas o cambios de coloración.

El contenido del frasco de AGRASTAT* concentrado se debe diluir antes de administrarlo (ver a continuación Instrucciones para la preparación de la solución de AGRASTAT* a partir del concentrado).

Instrucciones para la preparación de la solución de AGRASTAT* a partir del concentrado:

1. Extraer 50 ml de una bolsa de 250 ml de solución salina al 0.9% o de dextrosa al 5% en agua estériles y reemplazarlos con 50 ml de AGRASTAT* concentrado (de un frasco con 50 ml), para obtener una concentración de 50 mg/ml. Mezclar bien antes de administrarlo.
2. Administrar la solución de acuerdo con la dosificación adecuada según el peso como se describió antes.
3. Cualquier porción no utilizada de la solución intravenosa debe desecharse.

AGRASTAT* puede ser administrado en la misma infusión intravenosa de atropina, dobutamina, dopamina, clorhidrato de epinefrina, furosemida, lidocaína, clorhidrato de midazolam, sulfato de morfina, nitroglicerina, cloruro de potasio y clorhidrato de propranolol. AGRASTAT* no debe ser administrado en la misma infusión intravenosa de diazepam.

Instrucciones para el uso de AGRASTAT* Solución intravenosa:AGRASTAT* Solución intravenosa, que se presenta en envases IntraVía* (de plástico PL 2408), es una solución isosmótica de 250 ml premezclada con cloruro de sodio al 0.9%, y es estable hasta la fecha de caducidad impresa en la etiqueta cuando se conserva en las condiciones recomendadas.

No se extraiga la solución directamente del envase IntraVía* con una jeringa.

Instrucciones para el uso de los envases IntraVía*:

• Para abrir: Abra la envoltura protectora tirando desde la hendidura que tiene en un lado y extraiga el envase IntraVía*. Es posible que se note cierta opacidad del plástico, debido a la absorción de humedad durante el proceso de esterilización. Eso es normal, y no afecta la calidad ni la seguridad de la solución. La opacidad desaparecerá gradualmente. Compruebe si hay pequeñas fugas de la solución oprimiendo firmemente la bolsa interior. Si se encuentran fugas deséchese la solución, porque es posible que ya no esté estéril. No se use si la solución no está transparente o el sello no está intacto. No se añadan medicamentos ni se extraiga la solución directamente de la bolsa con una jeringa.
• Precaución: No se usen recipientes de plástico conectados en serie, porque se puede provocar embolia gaseosa debido a la extracción de aire residual del envase primario antes de terminar de administrar la solución del envase secundario.

Preparación para la administración:

1. Cuelgue el envase por su ojal.
2. Retire el protector de plástico de la boquilla de salida situada en el fondo del envase.
3. Conecte el equipo de administración. Consulte las instrucciones para el empleo de ese equipo.
4. Deseche cualquier porción no utilizada de la solución intravenosa cuando hayan transcurrido 24 horas desde la iniciación de la administración.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

En los ensayos clínicos ocurrieron sobredosificaciones involuntarias de tirofibán en dosis cinco veces mayor que la recomendada para la administración en bolo, dos veces mayor que la recomendada para la administración por goteo intravenoso inicial, y 9.8 veces mayor que la de mantenimiento de 0.15 mg/kg/minuto.

La manifestación de la sobredosificación reportada con más frecuencia fue el sangrado, principalmente casos de sangrado mucocutáneo menor y sangrado leve en el punto de inserción del catéter cardiaco (ver en Precauciones generales, en el apartado Precauciones relativas al sangrado). La sobredosificación de tirofibán se debe tratar determinando el estado clínico del paciente y suspendiendo o ajustando la administración del medicamento, según sea apropiado.

AGRASTAT* se puede extraer mediante hemodiálisis.

Presentaciones:

AGRASTAT* se presenta en forma de una solución concentrada para ser diluida en un frasco con 50 ml.

AGRASTAT* se presenta también en forma de una solución intravenosa premezclada (en una bolsa de plástico que no es de polivinilcloruro, con 250 ml).

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Concentrado para solución intravenosa: consérvese entre 15 y 30°C. No se congele. Protéjase de la luz durante el almacenamiento.

Solución intravenosa: consérvese entre 15 y 25°C. No se congele. Protéjase de la luz durante el almacenamiento.

Leyendas de proteccion:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.

Laboratorio y direccion:

MERCK SHARP & DOHME DE MEXICO, S.A. de C.V.
Av. División del Norte No. 3377
Colonia Xotepingo
04610 México, D.F.
WPC-ARS-IV/SI-012001
AGRASTAT* es marca registrada por Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

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Reg. Núm. 341M98, SSA
KEAR-110773/RM2001/IPPA