Adcirca Tabletas

ADCIRCA

TABLETAS
Tratamiento de la hipertensión pulmonar

ELI LILLY Y CIA. DE MEXICO, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Tadalafil.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Tadalafil ……………. 20 mg

Excipiente, cbp ……. 1 tableta

Descripción:Tadalafil es un inhibidor reversible, potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), específico del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).

Indicaciones terapeuticas:

Tadalafil está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar para mejorar la capacidad de ejercicio. La eficacia ha sido demostrada tanto en hipertensión arterial pulmonar idiopática como en aquella relacionada con enfermedades vasculares de la colágena.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacodinamia:Los estudios in vitro han mostrado que tadalafil es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 es un enzima que se encuentra en el músculo liso de los cuerpos cavernosos del pene, en el músculo liso vascular y visceral, en el músculo esquelético, plaquetas, riñón, pulmón, y cerebelo. El efecto de tadalafil sobre la PDE5 es más selectivo que sobre otras fosfodiesterasas. Tadalafil es 10,000 veces más selectivo por la PDE5 que por las PDE1, la PDE2, PDE4, y PDE7 enzimas que se encuentran en el corazón, cerebro, vasos sanguíneos, hígado, leucocitos, músculo esquelético, y otros órganos. Tadalafil es > 10,000 veces más selectivo por la PDE5 que por la PDE3, un enzima que se encuentra en el corazón y vasos sanguíneos. Esta selectividad superior por la PDE5 que por la PDE3 es importante porque la PDE3 es una enzima implicada en la contractilidad cardiaca. Además, tadalafil es aproximadamente 700 veces más selectivo por la PDE5 que por la PDE6, una enzima que se encuentra en la retina y que es responsable de la fototransducción. Tadalafil es también > 9,000 veces más selectivo por la PDE5 que por las PDE8, PDE9 y PDE10 y 14 veces más selectivo por la PDE5 que por la PDE11. La distribución tisular y los efectos fisiológicos de la inhibición de la PDE8 a la PDE11 aún no se conocen del todo.

Mecanismo de acción en hipertensión arterial pulmonar: Tadalafil es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), la enzima responsable de la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). La hipertensión arterial pulmonar se asocia con una alteración en la liberación del óxido nítrico por el endotelio vascular con la consecuente reducción en las concentraciones de GMPc dentro del músculo liso vascular pulmonar. La PDE5 es la fosfodiesterasa predominante en la vasculatura pulmonar. La inhibición de la PDE5 por tadalafil incrementa las concentraciones de GMPc lo que produce la relajación de la musculatura lisa vascular pulmonar y vasodilatación del lecho vascular pulmonar.

La administración de tadalafil (20 mg) a sujetos sanos no produjo diferencias significativas en comparación con placebo en la presión arterial sistólica y diastólica en posición supina (disminución media máxima de 1.6/0.8 mm de Hg, respectivamente), en la presión arterial sistólica y diastólica en posición de pie (disminución media máxima de 0.2/4.6 mm de Hg, respectivamente), ni cambios significativos en la frecuencia cardiaca. Se registraron efectos mayores en sujetos que recibieron nitratos en forma concomitante (ver Contraindicaciones).

En un estudio para evaluar los efectos de tadalafil (40 mg) sobre la visión, no se detectó deterioro de la discriminación de los colores (azul/verde) usando la prueba de Farnsworth-Munsell 100-hue. Este hecho es consistente con la baja afinidad de tadalafil por la PDE6 en comparación con la PDE5. Además, no se observaron efectos sobre la agudeza visual, electroretinogramas, presión intraocular o pupilometría. A lo largo de los estudios clínicos, los reportes de cambios en el color de la visión fueron muy escasos (< 0.1%).

Cuando tadalafil se administró concomitantemente con antihipertensivos orales (incluyendo bloqueadores de los receptores de angiotensina II) en estudios de interacción farmacológica, tadalafil no produjo ningún aumento clínicamente significativo del efecto hipotensor de dichos medicamentos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Farmacocinética: En los rangos de dosis de 2.5 a 20 mg, la exposición a tadalafil (AUC) se incrementa proporcionalmente con la dosis en sujetos sanos. Entre los 20 y 40 mg, se observa un menor incremento proporcional en la exposición. Durante la administración de dosis una vez al día de 20 a 40 mg, las concentraciones plasmáticas en estado estable se alcanzan en 5 días, y la exposición es de aproximadamente 1.5 veces a la de la dosis única.

Absorción: Tadalafil se absorbe rápidamente por vía oral y la concentración plasmática máxima media (Cmáx.) en estado estable se alcanza en un tiempo promedio de 4 horas después de la dosificación. Ni la velocidad ni el grado de absorción de tadalafil se ven influidos por la ingesta de alimentos, por lo que tadalafil puede tomarse con o sin alimentos. La hora de la dosificación (mañana o tarde) no tuvo efectos clínicos relevantes ni en la velocidad ni en el grado de absorción.

Distribución: El volumen de distribución medio después de la administración oral es de aproximadamente 77 lt., en estado estable, lo que indica que tadalafil se distribuye en los tejidos. A concentraciones terapéuticas, 94% del tadalafil en plasma se encuentra unido a proteínas. La unión a proteínas no se ve afectada por alteraciones de la función renal.

Menos de 0.0005% de la dosis administrada se detectó en el semen de voluntarios sanos.

Metabolismo: Tadalafil es principalmente metabolizado por la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP) a un metabolito de catecol. El metabolito de catecol pasa por metilación y glucuronidización extensas para forma metilcatecol y glucurónido de metilcatecol, respectivamente. El principal metabolito circulante es el glucurónido de metilcatecol. Este metabolito es al menos 13,000 veces menos selectivo que tadalafil para la PDE5. Las concentraciones de metilcatecol son menos de 10% de las concentraciones de glucurónido. Los datos in vitro sugieren que los metabolitos no son farmacológicamente activos a las concentraciones observadas.

Eliminación: La depuración promedio de tadalafil en estado estable es de 3.4 lt./h y su vida media es de 16 horas en individuos sanos. Tadalafil se excreta predominantemente en forma de metabolitos inactivos, principalmente en heces (aproximadamente 61% de la dosis) y en menor grado en la orina (aproximadamente 36% de la dosis).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes:

Ancianos: Tadalafil mostró una reducción en la depuración en voluntarios sanos ancianos (65 años o más), resultando en una exposición (AUC) superior en 25%, en comparación con voluntarios sanos de edades comprendidas entre los 19 y 45 años. Este efecto de la edad no es clínicamente significativo y no requiere del ajuste de la dosis.

Insuficiencia renal: En individuos con insuficiencia renal, incluyendo a aquellos en hemodiálisis, la exposición (AUC) a tadalafil fue mayor a la observada en sujetos sanos.

Insuficiencia hepática: La exposición a tadalafil (AUC) en sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada (Clasificación de Child-Pugh grado A y B) es comparable con la exposición observada en individuos sanos. No existen datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática severa (Clasificación de Child-Pugh grado C).

Pacientes con diabetes: La exposición a tadalafil (AUC) en pacientes con diabetes fue aproximadamente 19% menor al valor del AUC para individuos sanos. Esta diferencia en la exposición no requiere un ajuste de la dosis.

Raza: Los estudios de farmacocinética han incluido a sujetos y a pacientes de diferentes grupos étnicos y no se han observado diferencias en la exposición típica a tadalafil. No se requieren ajustes de dosis por este motivo.

Género: En sujetos sanos masculinos y femeninos no se observaron diferencias clínicamente relevantes en exposición después de dosis únicas o múltiples de tadalafil. No se requieren ajustes de dosis por este motivo.

Eficacia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP): Se realizó un estudio aleatorio, doble-ciego, controlado con placebo en 405 pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Las terapias previas permitidas incluían bosentan (dosis de mantenimiento estable de hasta 125 mg dos veces al día), anticoagulación crónica, digoxina, diuréticos y oxígeno. Más de la mitad (53.3%) de los sujetos en el estudio estaban recibiendo tratamiento concomitante con bosentan.

Los pacientes fueron asignados de manera aleatoria a uno de cinco grupos de tratamiento, (tadalafil 2.5, 10, 20 y 40 mg, o placebo). Los sujetos debían de tener cuando menos 12 años de edad y un diagnóstico de HAP idiopática o bien relacionada con enfermedades de la colágena, uso de anorexígenos, infección por virus de la inmunodeficiencia humana (SIDA), defecto del septo auricular, o asociada con la reparación quirúrgica de un corto circuito sistémico pulmonar de cuando menos 1 año de duración (por ejemplo, defecto del septo ventricular, persistencia del conducto arterioso). La edad promedio de todos los pacientes fue de 54 años (rango de 14 a 90 años) siendo la mayoría caucásicos (80.5%), y mujeres (78.3%). Las etiologías de la hipertensión arterial pulmonar fueron principalmente idiopática (61.0%), y relacionada con enfermedad vascular de la colágena (24.5%). La mayoría de los sujetos tuvo una clase funcional de acuerdo a la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de III (62.2%) o II (32.1%). La distancia promedio de la caminata de 6 minutos (6MWD) en la basal fue de 343.6 metros.

El principal parámetro de eficacia fue el cambio a partir de la basal en la semana 16 de la distancia de caminata de 6 minutos. Unicamente tadalafil, a dosis de 40 mg alcanzó el nivel de eficacia definido en el protocolo con un incremento en la distancia caminada en 6 minutos (6MDW) de 26 metros en comparación con la media ajustada del placebo (p=0.0004; 95% IC: 9.5, 44.0; método pre-especificado de Hodges-Lehman) (promedio 33 metros, 95% IC: 15.2, 50.3). La mejoría en la distancia caminada fue evidente a partir de las 8 semanas de tratamiento. Se demostró mejoría significativa (p