Actonel Trio Grageastabletas

ACTONEL TRIO

GRAGEAS , TABLETAS
Tratamiento y prevención de la osteoporosis

SANOFI-AVENTIS MEXICO, S.A. de C.V.

–

Denominacion generica:

Risedronato, calcio y colecalciferol.

Forma farmaceutica y formulacion:

ACTONEL^® TRIO contiene:

Cada gragea contiene:

Risedronato sódico …………. 35 mg

Excipiente, cbp …………….. 1 gragea

Cada tableta contiene:

Carbonato de calcio (proveniente de fuente natural),
equivalente a …………….. 500 mg
de calcio

Colecalciferol
(vitamina D3) ……………… 200 UI

Excipiente, cbp …………….. 1 tableta

Indicaciones terapeuticas:

Para ACTONEL^® 35 mg contenido en ACTONEL^® TRIO:

• Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, para la reducción del riesgo de fracturas vertebrales. Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, para la reducción del riesgo de fracturas de cadera.

Para calcio + vitamina D, contenidos en ACTONEL^® TRIO:

• Para la prevención y tratamiento de las necesidades orgánicas de calcio y/o vitamina D, como las que se presentan en situaciones en las que los requerimientos son especialmente altos, como en la posmenopausia.
• Coadyuvante en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacodinamia:

Para risedronato, contenido en ACTONEL^®TRIO: El risedronato es un bifosfonato piridinilo que se une a la hidroxiapatita ósea e inhibe la resorción ósea mediada por osteoclastos. De este modo se reduce el recambio óseo, mientras se preserva la actividad osteoblástica y la mineralización de los huesos. En estudios preclínicos, el risedronato demostró poseer una potente actividad antiosteoclástica y antirresorciva, aumentando la masa ósea y la resistencia biomecánica esquelética de manera dependiente de la dosis. La actividad del risedronato sódico fue confirmada en estudios farmacodinámicos y clínicos, mediante mediciones con marcadores bioquímicos de remodelado óseo. En estudios con mujeres posmenopáusicas, con ACTONEL^® 5 mg/día se observó reducción en los marcadores bioquímicos de la tasa de recambio óseo en el primer mes de tratamiento y se alcanzó una disminución máxima en el término de 3 a 6 meses. La disminución en los marcadores bioquímicos de la tasa de recambio óseo fue similar con ACTONEL^® 35 mg una vez por semana, durante 12 meses.

Tratamiento y prevención de la osteoporosis posmenopáusica: La osteoporosis posmenopáusica se asocia con una serie de factores de riesgo que incluyen: densidad mineral ósea baja, menopausia prematura, tabaquismo y antecedentes familiares de osteoporosis, entre otros. Las consecuencias clínicas de la osteoporosis son las fracturas. El riesgo de fracturas aumenta con relación al número de factores de riesgo que se han asociado con la osteoporosis.

Con base en la densidad mineral ósea de la columna lumbar, la cual fue determinada en un estudio multicéntrico, doble ciego, realizado en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, durante un año, se demostró que ACTONEL^® 35 mg/semana (n=485) fue terapéuticamente equivalente a ACTONEL^® 5 mg/día (n=480).

En el programa clínico se estudió el efecto de risedronato sobre el riesgo de fracturas de cadera y vertebrales, e incluyó a mujeres con menopausia prematura y tardía, con o sin fracturas. Se efectuaron estudios con dosis diarias de 2.5 y 5 mg, y a todos los grupos, incluso a los grupos control, se les administró calcio, y vitamina D cuando las concentraciones basales de ésta eran bajas. El riesgo absoluto y relativo de nuevas fracturas vertebrales y de cadera fue calculado sobre la base del análisis del tiempo transcurrido hasta la primera fractura.

ACTONEL^® 5 mg/día: Dos estudios controlados con placebo (n=3,661), incluyeron a mujeres posmenopáusicas menores de 85 años con fracturas vertebrales en condiciones basales. El risedronato a dosis de 5 mg al día, por 3 años, redujo el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en relación al grupo control. En mujeres con por lo menos una o dos fracturas vertebrales, la reducción del riesgo relativo fue de 49 y 41%, respectivamente, siendo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales: 18.1 y 11.3%, y 29.0 y 16.3% en las pacientes control, respectivamente. En cuanto a número de fracturas, el efecto del tratamiento fue aparente al término del primer año. Los beneficios también se demostraron en mujeres con fracturas múltiples en condiciones basales. El risedronato 5 mg/día también redujo la pérdida anual de estatura, en comparación con el grupo control.

Otros dos estudios controlados con placebo incluyeron a mujeres posmenopáusicas mayores de 70 años, con y sin fracturas vertebrales al inicio. Se incluyeron mujeres de 70 a 79 años, con puntuación T de densidad mineral ósea de cuello femoral menor a –3 desviaciones estándar (rango del fabricante de –2.5 desviaciones estándar, en base al NHANES III), y por lo menos un factor de riesgo adicional. Las mujeres con edad ?80 años podían ser incluidas teniendo al menos un factor de riesgo adicional para fractura de cadera o densidad mineral ósea baja en el cuello femoral. Se alcanzó significancia estadística de la eficacia del risedronato versus placebo sólo cuando los dos tratamientos, de 2.5 y 5 mg, se analizaron en conjunto. Los resultados siguientes están basados en un análisis a posteriori de los subgrupos, definidos de acuerdo con la práctica clínica y en base a las definiciones actuales de la osteoporosis:

En el subgrupo de pacientes con puntaje T de densidad mineral ósea (DMO) ?-2.5 desviaciones estándar (DE) (NHANES III) y por lo menos una fractura vertebral al inicio, el risedronato administrado por 3 años redujo el riesgo de fractura de cadera en 46%, comparado con el grupo control (incidencia de fracturas de cadera en el grupo de 2.5 y 5 mg de risedronato: 3.8%, placebo: 7.4%).

Los datos sugieren que en los pacientes de edad muy avanzada (? 80 años) existe una menor protección contra fracturas con el tratamiento. Esto podría deberse al aumento en la importancia de factores no esqueléticos (por ejemplo, mala visión, trastornos del equilibrio, problemas neurológicos) para fracturas de cadera al aumentar la edad.

En estos estudios, los datos analizados como variable secundaria de eficacia evidenciaron una disminución en el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en pacientes con DMO de cuello femoral baja, sin fracturas vertebrales, y en pacientes con DMO de cuello femoral baja, con o sin fracturas vertebrales.

• El risedronato, a dosis de 5 mg al día, por 3 años, aumentó la densidad mineral ósea, con relación al control, en la columna lumbar, el cuello femoral, el trocánter y la muñeca, y previno la pérdida de masa ósea en la diáfisis media del radio.
• El efecto supresor del risedronato (al administrarlos diariamente durante 3 años) sobre la tasa de recambio óseo fue rápidamente reversible en el seguimiento efectuado al año de suspendido el tratamiento.
• En mujeres posmenopáusicas que tomaban estrógenos, el risedronato a dosis de 5 mg diarios aumentó la DMO a nivel de cuello femoral y en la diáfisis media del radio (sólo estos sitios), comparado con estrógenos solos.

Disminuyó moderadamente la tasa de recambio óseo, conforme a lo esperado, en muestras de biopsias óseas provenientes de mujeres posmenopáusicas tratadas durante 2 a 3 años con risedronato 5 mg. La masa ósea formada durante el tratamiento con risedronato presentó una estructura lamelar y una mineralización ósea normales. Estos datos, junto con la menor incidencia de fracturas asociadas a osteoporosis en zonas vertebrales, en mujeres con osteoporosis, parecen indicar la ausencia de efectos perjudiciales sobre la calidad ósea.

Los hallazgos endoscópicos de los pacientes con síntomas gastrointestinales, tanto en el grupo de risedronato como en el grupo control, no evidenciaron úlceras gástricas, duodenales o esofágicas relacionadas con el tratamiento, aunque se observó duodenitis en forma poco frecuente en pacientes del grupo de risedronato. Ambos grupos tenían pacientes con diversos trastornos gastrointestinales de moderados a severos, preexistentes.

En un estudio que comparó la dosificación antes del desayuno con la aplicada a otras horas del día, en mujeres con osteoporosis posmenopáusica, las ganancias de densidad mineral ósea fueron mayores, en forma estadísticamente significativa, en el grupo de administración previa al desayuno.

Osteoporosis inducida por corticosteroides: El programa clínico investigó tanto el tratamiento como la prevención de la osteoporosis inducida por corticosteroides. Incluyó pacientes que habían iniciado terapia corticosteroide (? 7.5 mg/día de prednisona o equivalente) en los 3 meses anteriores (estudio de prevención), o pacientes que habían estado tomando corticosteroides durante más de 6 meses (estudio de tratamiento). Los resultados de estos estudios demostraron que ACTONEL^® 5 mg/día:

• Mantuvo o aumentó la densidad mineral ósea con respecto al control, en la columna lumbar, el cuello femoral y el trocánter (al administrarlo diariamente durante 1 año).
• Redujo la incidencia de fracturas vertebrales, monitoreadas por seguridad al año, con relación al control. Esto resultó estadísticamente significativo cuando se combinaron los datos de ambos estudios (prevención y tratamiento).
• Preservó la estructura ósea normal y la formación de masa ósea, mientras que se mantuvo la tasa de recambio óseo, de acuerdo a los exámenes histológicos de biopsias de hueso provenientes de pacientes que tomaron corticosteroides y ACTONEL^®.

Enfermedad ósea de Paget: Los resultados de los estudios clínicos efectuados en pacientes con enfermedad ósea de Paget, demostraron que ACTONEL^® 30 mg/día durante dos meses:

• Normalizó la concentración de fosfatasa alcalina sérica en 77% de los pacientes, en comparación con 11% en el grupo control (etidronato 400 mg/día durante 6 meses).
• Redujo significativamente la relación hidroxiprolina/creatinina urinaria, y desoxipiridinolina/creatinina urinaria.
• Disminuyó la dimensión de las lesiones líticas tanto en el esqueleto axial como en el apendicular, lo que se evidenció en las radiografías tomadas en condiciones basales y después de 6 meses de tratamiento; además, no se observaron fracturas nuevas.

La respuesta observada fue semejante, indistintamente de si los pacientes habían recibido algún tratamiento previo, o de la severidad de la enfermedad.

El 53% de los pacientes permanecieron en remisión bioquímica durante el periodo de seguimiento de 18 meses posteriores al tratamiento de 2 meses.

Farmacocinética:

Absorción: La absorción de risedronato es relativamente rápida después de administrar una dosis oral (Tmáx. ~1 hora), y su velocidad es independiente de la dosis en el rango estudiado (monodosis de 2.5 a 30 mg; dosis múltiples de 2.5 a 5 mg diarios, y hasta 50 mg semanales). La biodisponibilidad oral media de la gragea es 0.63%, y se reduce cuando el risedronato sódico se administra con alimentos. La biodisponibilidad fue similar en hombres y mujeres.

Distribución: El volumen de distribución promedio en el estado de equilibrio es de 6.3 lt./kg en humanos. La unión del fármaco a proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente 24%.

Metabolismo: No existen evidencias de metabolismo sistémico del risedronato sódico.

Eliminación: Aproximadamente la mitad de la dosis absorbida se excreta con la orina en las primeras 24 horas, y 85% de una dosis endovenosa se recupera en la orina después de 28 días. La depuración renal media es 105 ml/min y la depuración total media es 122 ml/min, reflejando dicha diferencia, probablemente, la depuración debida a la adsorción ósea. La depuración renal no depende de la concentración, y existe una relación lineal entre la depuración renal y la depuración de creatinina. El risedronato no absorbido se elimina intacto con las heces. Después de una administración oral, el perfil concentración–tiempo presenta tres fases de eliminación y una vida media exponencial terminal de 480 horas.

Poblaciones especiales: en personas de edad avanzada no es necesario ningún ajuste de la dosis (ver Dosis y vía de administración).

Pacientes que consumen ácido acetilsalicílico/AINES: en los pacientes tratados con ACTONEL^® y que habitualmente consumían ácido acetilsalicílico/AINES (3 o más días por semana), la incidencia de eventos adversos del tracto gastrointestinal superior fue similar a la del grupo control.

Para calcio + vitamina D, contenidos en ACTONEL^®TRIO:

Farmacocinética y farmacodinamia en humanos: Aproximadamente 1/5 a 1/3 parte de la dosis de carbonato de calcio administrada por vía oral es absorbida en el intestino, dependiendo de la presencia de algunos factores dietéticos, pH o vitamina D. La proporción de absorción del calcio ingerido se ve aumentada cuando existe deficiencia de calcio, o cuando la persona tiene una dieta con bajo contenido de calcio. El calcio atraviesa la barrera placentaria y también se secreta en la leche materna.

La excreción del calcio se realiza en las heces, por vía urinaria y en menor grado, por el sudor. La cantidad de la excreción por estas tres vías depende de la cantidad de calcio ingerida y de otros factores, como niveles de paratohormona y calcitonina.

El calcio (Ca²⁺) es el principal catión bivalente extracelular. Más de 99% se encuentra en el hueso. Hay pequeñas cantidades de Ca²⁺ en líquidos extracelulares y, en menor grado, dentro de las células. Aquí activa muchos procesos al interactuar con ciertas proteínas, como la calmodulina. Entre otras funciones, el calcio tiene la de ser el segundo mensajero para la acción de hormonas. El calcio es esencial para la excitación neuronal, la liberación de neurotransmisores, la contracción muscular, la coagulación de la sangre y la integridad de las membranas. En el hueso, el calcio forma parte de la hidroxiapatita, mineral que es fundamental para dar la dureza al hueso. El contenido óseo de calcio es el resultado neto del balance de formación y resorción del hueso, y constituye la reserva de la que se vale el organismo para mantener niveles séricos constantes de calcio, aunque sólo aproximadamente 0.5% del calcio total es intercambiable en un momento dado. La resorción exagerada del calcio, como la que ocurre en la osteoporosis, aumenta la fragilidad del hueso, y por consiguiente es causa de fracturas. Esto es más frecuente en las mujeres después de la menopausia.

Una ingesta insuficiente de calcio, amén de favorecer la osteoporosis, puede ser causa de hipocalcemia. Esta se manifiesta con fenómenos de tetania, parestesias, aumento de la excitabilidad neuromuscular, laringoespasmo, calambres musculares, convulsiones tónico-clónicas y prolongación del intervalo QT.

El exceso de calcio en la sangre (hipercalcemia) generalmente es el resultado de algún padecimiento específico, como el hiperparatiroidismo primario o tumores malignos. Puede llegar a haber hipercalcemia por el exceso de vitamina D. La hipercalcemia se manifiesta con debilidad, anorexia, náusea, vómito, polidipsia, poliuria, y en casos graves letargia, coma, acortamiento del intervalo QT y paro cardiaco. La hipercalcemia crónica puede traer como consecuencias úlcera péptica, hipercalciuria, litiasis renal, nefrocalcinosis y deterioro de la función renal.

La vitamina D2 (ergocalciferol) es un compuesto que se encuentra principalmente en las plantas. La vitamina D3 (colecalciferol) es la forma más común de vitamina D de los tejidos animales, incluyendo a los humanos, y se produce en éstos en forma endógena, después de la radiación solar. Ambos compuestos son biológicamente equivalentes en el humano.

Después de la absorción de la dieta o de la piel, la vitamina D se transporta al hígado unida a una alfa globulina, la proteína transportadora de vitamina D. En el hígado se metaboliza a 25-hidroxivitamina D y de aquí se transporta al riñón para sufrir otra hidroxilación, transformándose en el metabolito activo, la 1,25 (OH)2 vitamina D. La síntesis de 1,25 (OH)2 vitamina D aumenta con el estímulo de la hormona paratiroidea (paratohormona). Los niveles séricos de 25 (OH) vitamina D varían de 12 a 200 nmol/lt., (5 a 80 ng/ml). La vitamina D, medida después de una dosis de 50,000 UI de vitamina D2, tiene una vida media de 2 días. La excreción de la vitamina D se realiza a través de múltiples metabolitos. Se han identificado más de 20 metabolitos, que son productos de degradación. El más importante de los metabolitos es el que resulta de la inactivación de la 1,25 (OH)2 vitamina D, el ácido 1?-hidroxivitamina D-23-carboxílico (ácido calcitroico). La vía de excreción primaria de la vitamina D es la bilis; únicamente un porcentaje pequeño de una dosis administrada se excreta por la orina. La vitamina D y sus metabolitos sufren recirculación enterohepática extensa.

La vitamina D en su forma activa (1,25 (OH)2 vitamina D) estimula el transporte de calcio del intestino a la sangre. La deficiencia de vitamina D conduce a una absorción insuficiente de calcio y, en estadios tardíos a hipocalcemia. Para evitar la hipocalcemia aumenta el nivel de paratohormona, que a su vez favorece la salida del calcio de los huesos hacia la sangre. Esta alta concentración de paratohormona también es responsable de pérdida de fosfato a través de la orina, por disminución de su reabsorción tubular. Por este y otros mecanismos, la deficiencia de vitamina D también es causa de hipofosfatemia.

La vitamina D también actúa favoreciendo la mineralización del osteoide del hueso. Su deficiencia es responsable del raquitismo en los niños y la osteomalacia en los adultos.

El exceso de vitamina D puede traer hipercalcemia, hipercalciuria, calcificación de tejidos blandos, nefrocalcinosis, debilidad muscular, náusea, vómito, dolor óseo, proteinuria, arritmias cardiacas e hipertensión.

Estas manifestaciones de toxicidad ocurren más frecuentemente con la ingesta exagerada de calcitriol, y es muy raro que se presenten con el exceso de ingesta de colecalciferol.

Las necesidades de calcio varían de acuerdo con la edad, y están establecidas de manera diferente a nivel mundial. La ingesta diaria total (alimentos o alimentos más complementos dietéticos) recomendada para la mayoría de los mexicanos sanos en condiciones de una vida normal, de acuerdo a los datos emitidos por la Asociación Mexicana de Metabolismo Oseo y Mineral (AMMOM), en su consenso Mexicano de Osteoporosis 2000, son:

Grupo de edad	Recomendaciones de ingestión de calcio (mg/día)
Lactantes	450 a 600
Niños 1 a 10 años	800 a 1,200
Adolescentes y adultos 11 a 24 años	1,200
Adultos de 25 años o mayores	1,000
Mujeres embarazadas	1,200
Mujeres lactando	1,200
Mujeres posmenopáusicas	1,500
Hombres mayores de 65 años	1,500

La cantidad de ingestión de vitamina D recomendada es de 200 UI al día, de la niñez a los 50 años. De los 51 a los 70 años es de 400 UI al día, y en mayores de 70 años hasta 800 UI al día (Consenso AMMOM 2000). Los suplementos de vitamina D son especialmente importantes en personas con baja exposición al sol.

Contraindicaciones:

Para risedronato, contenido en ACTONEL^® TRIO:

• Hipersensibilidad conocida a los componentes de la fórmula.
• Hipocalcemia (ver Precauciones generales).
• Embarazo y lactancia.
• Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/minuto).

Para calcio + vitamina D, contenidos en ACTONEL^®TRIO:El uso de Os-cal^® 500 + D está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, pacientes con hipercalcemia (incluyendo la secundaria a tumores malignos y trastornos de la glándula paratiroides [hiperparatiroidismo]), problemas renales graves, sarcoidosis e hipercalciuria. También está contraindicado en pacientes con intoxicación digitálica y nefrocalcinosis.

Precauciones generales:

Para risedronato, contenido en ACTONEL^®TRIO:Los alimentos, las bebidas (que no sean agua natural) y los productos medicinales que contienen cationes polivalentes (como calcio, magnesio, hierro y aluminio) interfieren con la absorción de los bifosfonatos, y no deben tomarse simultáneamente. Por lo tanto, para obtener los beneficios comprobados de ACTONEL^®, es necesario que los pacientes se apeguen estrictamente a las recomendaciones de dosificación (ver Dosis y vía de administración).

La eficacia de los bifosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica se relaciona con la presencia de densidad mineral ósea baja (puntaje T de la DMO en cadera o columna lumbar ?-2.5 desviaciones estándar) y/o fractura prevalente.

La edad avanzada o factores clínicos de riesgo para fractura, solos, no son suficiente razón para iniciar un tratamiento con bifosfonatos.

La evidencia que soporta la eficacia de los bifosfonatos, incluyendo el risedronato, en mujeres de edad muy avanzada (> 80 años) es limitada (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Algunos bifosfonatos se han asociado con esofagitis y ulceraciones esofágicas. Por ello, los pacientes deberán prestar atención a las instrucciones de dosificación (ver Dosis y vía de administración). Los médicos que los prescriban deberán enfatizar la importancia del apego a las indicaciones relacionadas con su administración, sobre todo en los pacientes con antecedentes de trastornos esofágicos que se asocian a retraso del tránsito o vaciamiento esofágico al estómago, como la estenosis o la acalasia, y en los pacientes que no estén en condiciones de mantenerse en posición erguida durante por lo menos 30 minutos después de haber ingerido la gragea. En estos pacientes, el risedronato deberá administrase con especial cuidado.

La hipocalcemia deberá tratarse antes de comenzar el tratamiento con ACTONEL^®. Otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral (por ejemplo, disfunción paratiroidea, hipovitaminosis D) deberán tratarse al iniciar el tratamiento con ACTONEL^®.

Los médicos deberán considerar la posibilidad de administrar suplementos de calcio y vitamina D cuando la dieta no los aporte en cantidades suficientes, especialmente en los pacientes con enfermedad ósea de Paget, puesto que el recambio óseo es significativamente elevado en esta patología.

Para calcio + vitamina D, contenidas en ACTONEL^®TRIO: Deben efectuarse revisión médica pretratamiento en aquellas personas con hipercalciuria, leve, insuficiencia renal crónica no terminal, medicación con digitálicos, hipofosfatemia, o cuando existe propensión a la formación de cálculos renales. De ser necesario, debe reducirse la dosis o suspenderse el tratamiento.

En los pacientes con deficiencia o ausencia de ácido clorhídrico en las secreciones gástricas, puede estar reducida la absorción de calcio, a menos que éste sea administrado durante las comidas.

La ingestión de calcio es importante; sin embargo, la ingesta de cantidades por arriba de 2 g de calcio al día no proporciona ningún beneficio adicional y puede ser causa de hipercalciuria.

Se recomienda realizar determinaciones de calcio sérico y en orina de 24 horas, antes y durante el tratamiento con calcio/vitamina D, a fin de descartar situaciones clínicas que contraindiquen su uso.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Para risedronato, contenidas en ACTONEL^®TRIO:No se cuenta con estudios sobre el uso de ACTONEL^® en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción animal evidenciaron la presencia de efectos tóxicos (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad); sin embargo, se desconoce su significado para el humano. ACTONEL^® no deberá administrarse durante el embarazo o la lactancia.

Para calcio + vitamina D, contenidos en ACTONEL^®TRIO:No existen restricciones para la administración de calcio y vitamina D durante el embarazo o lactancia, a las dosis recomendadas, a menos de que exista algún factor de los mencionados bajo Contraindicaciones.

Durante el embarazo y la lactancia hay un mayor requerimiento de calcio, que deberá suplirse bajo vigilancia médica.

El calcio atraviesa la barrera placentaria y también es secretado en la leche materna.

Reacciones secundarias y adversas:

Para risedronato, contenido en ACTONEL^®TRIO: El risedronato se ha estudiado en Estudios Clínicos Fase III, que incluyeron a mas de 15,000 pacientes. La mayoría de las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos fueron leves a moderadas, y generalmente no requieren la suspensión del tratamiento.

Los eventos adversos reportados en Estudios Clínicos Fase III en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, tratadas hasta 36 meses con risedronato 5 mg/día (n=5,020) o placebo (n=5,048), y considerados posible o probablemente relacionados a risedronato, se listan a continuación, usando las siguientes convenciones (incidencias versus placebo se muestran en paréntesis): muy comunes (? 1/10), comunes (? 1/100 a 1 ? 10); poco comunes (? 1/1,000 a 1 ? 100); raras (?1 /10,000 a 1 ? 1,000); muy raras (1 ? 10,000).

Sistema nervioso:

• Común: Cefalea (1.8 vs. 1.4%).

Ojos:

• Poco común: Iritis*.

Sistema gastrointestinal:

• Comunes: Constipación (5.0% vs. 4.8%), dispepsia (4.5% vs. 4.1%), náusea (4.3% vs. 4.0%), dolor abdominal (3.5% vs. 3.4%), diarrea (3.0% vs. 2.7%).
• Poco comunes: Gastritis (0.9% vs. 0.7%), esofagitis (0.9% vs. 0.9%), disfagia (0.4% vs. 0.2%), duodenitis (0.2% vs. 0.1%), úlcera esofágica (0.2% vs. 0.2%).
• Raros: Glositis (<0.1% vs.="" 0.1%),="" estenosis="" esofágica="" (<0.1%="" 0%).="" <="" li="">

Sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo:

• Común: Dolor músculo-esquelético (2.1% vs. 1.9%).

Valores investigados (hepatobiliares):

• Raro: Pruebas de función hepática anormales*.

* No se reportan incidencias relevantes en los estudios Fase III de osteoporosis; la frecuencia se basa en datos de eventos adversos/reexposición de estudios clínicos más tempranos.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, con duración de un año, en el que se comparó risedronato 5 mg/día con risedronato 35 mg una vez por semana, en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, fueron similares a los perfiles de seguridad y tolerabilidad. Se han reportado los siguientes eventos adversos adicionales, considerados posible o probablemente relacionados con el medicamento por los investigadores (incidencia mayor en el grupo de risedronato 35 mg que en el de 5 mg): afección gastrointestinal (1.6% vs. 1.0%) y dolor (1.2% vs. 0.8%).

En un estudio de dos años en hombres con osteoporosis, la seguridad y tolerabilidad en general fueron similares entre los grupos de tratamiento y placebo. Los eventos adversos fueron considerados consistentes con lo previamente observado en mujeres.

Las siguientes reacciones adversas se han reportado en forma muy rara durante su uso post-comercialización:

• Ojos: Iritis, uveitis.
• Sistemas músculo-esquelético y tejido conjuntivo: Osteonecrosis mandibular.
• Piel y tejido subcutáneo: Reacciones cutáneas de hipersensibilidad, incluyendo angioedema, eritema generalizado y reacciones cutáneas ampollosas, algunas graves.

No se han observado efectos sobre la habilidad para conducir automóviles o usar máquinas.

Para calcio + vitamina D, contenidos en ACTONEL^®TRIO:En casos raros, puede ocurrir irritación gastrointestinal leve con la ingesta de carbonato de calcio.

El uso prolongado de calcio, sobre todo en personas de edad avanzada, puede provocar estreñimiento.

En casos aislados pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad al colecalciferol exógeno, que pueden manifestarse como eritema cutáneo leve.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Para risedronato, contenido en ACTONEL^®TRIO:No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica. Sin embargo, en los estudios clínicos no se ha encontrado evidencia de interacciones de importancia clínica con otros productos medicinales. En los estudios Fase III sobre el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica con ACTONEL^® en dosis diarias, 33 y 45% de las pacientes refirió estar tomando ácido acetilsalicílico u otros AINES, respectivamente. Por otro lado, en el estudio Fase III con ACTONEL^® en dosis una vez por semana, 57 y 40% de las pacientes reportó el uso de ácido acetilsalicílico o de otros AINES, respectivamente. Entre los consumidores regulares de ácido acetilsalicílico o AINES (3 o más días por semana) la incidencia de eventos adversos gastrointestinales fue similar entre los pacientes tratados con risedronato y el grupo control.

Cuando se considere apropiado, ACTONEL^® y ACTONEL^® TRIO podrán usarse concomitantemente con un tratamiento de reemplazo hormonal (sólo en mujeres).

La ingestión concomitante de medicamentos que contengan cationes polivalentes (por ejemplo: calcio, magnesio, hierro y aluminio) interfiere con la absorción de ACTONEL^® y ACTONEL^® TRIO, por lo que, en caso de estar indicados, deberán tomarse a otra hora del día (ver Dosis y vía de administración).

El risedronato no se metaboliza sistémicamente, no induce enzimas del citocromo P450, y tiene una baja unión a proteínas.

Para calcio + vitamina D, contenidos en ACTONEL^®TRIO:Cuando sea necesario ingerir otros medicamentos, que contengan bifosfonatos, hierro, fluoruro de sodio, o tetraciclinas, éstos deben ingerirse con una diferencia de cuando menos 2 a 3 horas con relación a Os-cal^® 500 + D, ya que la absorción de éstos se reduce si se ingieren al mismo tiempo que el calcio. La absorción de calcio puede verse disminuida por la ingestión simultánea de alimentos como espinacas, ruibarbo, salvado de trigo y otros cereales, y de medicamentos como glucocorticoides, fenitoína y barbitúricos. El calcio puede disminuir el efecto de los bloqueadores de los canales de calcio. Debe evitarse el uso excesivo y prolongado de complementos de calcio con leche y sus derivados. También debe evitarse el consumo excesivo de alcohol, cafeína o tabaco, ya que el consumo de estos productos reduce la absorción de calcio. En pacientes digitalizados, las dosis altas de calcio pueden incrementar el riesgo de arritmias cardiacas. También debe evitarse la ingestión de altas dosis de vitamina D, a menos que sea indicada por el médico. La ingesta concomitante con tiacidas aumenta el riesgo de hipercalcemia.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Para risedronato, contenido en ACTONEL^®TRIO:En algunos pacientes se han observado disminuciones tempranas, transitorias, asintomáticas y leves en las concentraciones séricas de fosfato y calcio.

Para calcio + vitamina D, contenidos en ACTONEL^®TRIO:Puede haber hipercalcemia y/o hipercalciuria en pacientes predispuestos (ver Contraindicaciones).

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Para risedronato, contenido en ACTONEL^®TRIO:

Toxicidad aguda: En los estudios toxicológicos realizados en ratas y en perros se observaron efectos de toxicidad hepática que dependieron de la dosis de risedronato sódico, los cuales se reflejaron principalmente como aumento de enzimas, y se asociaron a cambios histológicos en la rata. La relevancia clínica de estas observaciones se desconoce. Se presentó toxicidad testicular con dosis orales de 20 y 8 mg/kg/día en la rata y en el perro, respectivamente. En roedores se observó con frecuencia una irritación de las vías aéreas superiores relacionada con la dosis. Con otros bifosfonatos se observaron efectos similares. También se observaron efectos sobre las vías respiratorias bajas en estudios de largo plazo que se llevaron a cabo en roedores. Sin embargo, es incierto el significado clínico de estos hallazgos.

Reproducción/fertilidad: En los estudios de toxicidad reproductiva en los que hubo exposiciones cercanas a la exposición clínica, se observaron cambios en la osificación del esternón y/o cráneo de los fetos provenientes de ratas tratadas, así como hipocalcemia y mortalidad en las hembras preñadas a las que se les permitió parir.

Genotoxicidad, carcinogénesis: No se observaron indicios de teratogénesis en ratas tratadas con 3.2 mg/kg/día ni en conejos tratados con 10 mg/kg/día, aun cuando son escasos los datos obtenidos en conejos. La toxicidad materna impidió realizar estudios con dosis más altas. Estudios recientes sobre genotoxicidad y carcinogenicidad no indicaron ningún riesgo especial para el humano.

Para calcio + vitamina D, contenidos en ACTONEL^®TRIO:No se han reportado casos de carcinogénesis ni mutagénesis con calcio y/o vitamina D a las dosis recomendadas. Tampoco existe una relación entre la ingestión de calcio y/o vitamina D y alteraciones sobre la fertilidad.

Dosis y via de administracion:

Para ACTONEL^®TRIO:Se recomienda la administración de ACTONEL^® TRIO cuando se desee una aportación adicional de calcio más vitamina D al tratamiento antirresorcivo de ACTONEL^® 35 mg, por ejemplo, cuando la dieta no los aporte en cantidades suficientes. La dosis recomendada en adultos para tratamiento de osteoporosis posmenopáusica y osteoporosis en hombres es de una gragea de ACTONEL^® 35 mg/semana (el mismo día de cada semana) por vía oral, por el tiempo que sea necesario, y a 1 a 2 tabletas al día de calcio + vitamina D.

Deben seguirse estrictamente las recomendaciones de dosificación (ver abajo), en especial la toma separada, con por lo menos 2 horas de diferencia, de la gragea ACTONEL^® 35 mg y la tableta de calcio + vitamina D.

Los alimentos interfieren con la absorción de risedronato. En consecuencia, a fin de asegurar una absorción adecuada, los pacientes deberán tomar ACTONEL^® TRIO antes del desayuno, al menos 30 minutos antes del primer alimento, producto medicinal o bebida del día (que no sea agua simple).

• En caso de administración del medicamento entre comidas, la toma de ACTONEL^® 5 mg deberá realizarse por lo menos 2 horas antes y por lo menos 2 horas después de cualquier comida, producto medicinal o bebida (que no sea agua simple).
• En la tarde, ACTONEL^® 5 mg deberá tomarse al menos 2 horas después de la última comida, producto medicinal o bebida (que no sea agua simple), y que además esto sea al menos 30 minutos antes de acostarse.

Si la omisión es de ACTONEL^® 35 mg, es necesario tomar la gragea de ACTONEL^® 35 mg el día que los pacientes se percaten de la omisión. Posteriormente, los pacientes deben volver a tomar la gragea una vez por semana, el día que normalmente la ingerían. No se deben tomar dos grageas el mismo día.

Los pacientes deberán tomar ACTONEL^® sentados o de pie, con un vaso de agua natural que contenga por lo menos 120 ml, para facilitar su paso al estómago. Los pacientes no deberán acostarse durante 30 minutos después de haber ingerido la gragea (ver Precauciones generales). Las grageas deben ingerirse enteras, sin masticarlas o chuparlas.

Niños: No se ha determinado la seguridad y eficacia de ACTONEL^® en niños y adolescentes en crecimiento.

Ancianos: Puesto que el tratamiento con ACTONEL^® está enfocado al grupo de mujeres posmenopáusicas, no existe una instrucción especial para este grupo de edad. Esto incluye a las mujeres de edad avanzada, o sea, el grupo de 75 años o mayor.

Insuficiencia renal: No se requiere de un ajuste de dosis para los pacientes con disminución leve a moderada de la función renal. El uso de risedronato está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina menor de 30 ml/min (ver Contraindicaciones).

Para calcio + vitamina D, contenidos en ACTONEL^®TRIO:En general, se recomienda tomar 1 a 2 tabletas de Os-cal^® 500 + D al día, administradas por vía oral durante las comidas. Dosis mayores deben ser tomadas sólo en situaciones clínicas especiales, a juicio del médico.

Para la administración de dosis mayores se recomienda un monitoreo de la calcemia y la calciuria.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Para risedronato, contenido en ACTONEL^®TRIO:No se dispone de información específica sobre el tratamiento de sobredosis aguda con risedronato sódico.

Después de una sobredosis considerable cabe esperar una reducción del calcio sérico en algunos pacientes, eventualmente con signos y síntomas de hipocalcemia.

Debe administrarse leche o antiácidos que contengan magnesio, calcio o aluminio, con el fin de fijar el risedronato y reducir su absorción. En casos de sobredosis severa puede considerarse el lavado gástrico para eliminar el risedronato no absorbido.

Para calcio + vitamina D, contenidos en ACTONEL^®TRIO:Los síntomas son reacciones gastrointestinales y (prácticamente sólo en pacientes que reciben altas dosis de vitamina D) signos y síntomas de hipercalcemia, como pueden ser disminución del apetito, náusea, vómito, estreñimiento, dolor abdominal, debilidad muscular, poliuria, sed, somnolencia y confusión; en casos severos puede haber convulsiones, coma o arritmias cardiacas.

Tratamiento: Interrupción de la ingesta del medicamento; en hipercalcemia severa, infusión IV de soluciones de cloruro de sodio, diuresis forzada, fosfato oral, corticosteroides.

Presentaciones:

ACTONEL^® TRIO caja con:

• Caja con 4 grageas de ACTONEL^® 35 mg y
• Caja con frasco con 60 tabletas de Os-cal^® 500 + D.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de proteccion:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Laboratorio y direccion:

SANOFI-AVENTIS DE MEXICO, S.A. de C.V.
Oficinas: Av. Universidad Núm. 1738
Coyoacán
04000 México, D.F.
Planta: Acueducto del Alto Lerma Núm. 2
Zona Industrial Ocoyoacac
52740 Ocoyoacac, Edo. de México
^® Marca registrada

:

Regs. Núms. 444M2000 y 022V2001, SSA VI
DEAR-06350122740076/RM2007 y LEAR-07350122070058/RM2007/IPPA