Abilify Tabletas

ABILIFY

TABLETAS
Tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos

BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MEXICO, S. de R.L. de C.V. (DIVISION BRISTOL)

–

Denominacion generica:

Aripiprazol.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Aripiprazol …………….. 10, 15, 20 y 30 mg

Excipiente, cbp ………. 1 tableta

Descripción: ABILIFY^® (aripiprazol) está disponible en tabletas para administración oral. ABILIFY^® es un fármaco psicotrópico con propiedades farmacológicas exclusivas y una estructura química diferente de otros agentes antipsicóticos.

Indicaciones terapeuticas:

Ezquizofrenia: ABILIFY^® está indicado para el tratamiento de los episodios agudos de esquizofrenia en adultos y para el mantenimiento de la mejoría clínica con una terapia continua.

ABILIFY^® está indicado para el tratamiento de los episodios agudos de esquizofrenia en pacientes pediátricos (13 a 17 años) y para el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia continuada.

Trastorno bipolar: ABILIFY^® está indicado en el tratamiento de episodios de manía aguda asociado con Desorden Bipolar 1 en adultos y para el mantenimiento de la estabilidad o evitar la recurrencia en pacientes con Desorden Bipolar 1 con reciente episodio maniaco o mixto.

ABILIFY^® está indicado para el tratamiento de los episodios maniacos agudos asociados con el Trastorno Bipolar I en pacientes pediátricos (10 a 17 años) y para mantener la estabilidad en los pacientes con Trastorno Bipolar I que han padecido un episodio maniaco o mixto reciente.

ABILIFY^® está indicado en adultos como terapia adjunta al litio o al valproato como tratamiento agudo para los episodios maniacos o mixtos con o sin características psicóticas.

ABILIFY^® está indicado en pacientes pediátricos (10 a 17 años) como terapia adjunta al litio o al valproato como tratamiento agudo para los episodios maniacos o mixtos con o sin características psicóticas.

Tratamiento adjunto para el Trastorno Depresivo Mayor: ABILIFY^® está indicado en adultos como tratamiento adjunto al régimen con antidepresivos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Mecanismo de acción: Se ha propuesto que la eficacia de aripiprazol en la esquizofrenia y manía bipolar es mediada a través de una combinación del agonismo parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5-HT1A de la serotonina y el antagonismo de los receptores 5-HT2 de la serotonina.

Farmacodinamia: Aripiprazol mostró in vitro una gran afinidad por los receptores D2 y D3 de la dopamina, 5-HT1A y 5-HT2A de la serotonina y una afinidad moderada por los receptores D4 de la dopamina, 5-HT2C y 5-HT7 de la serotonina, ?1-adrenérgicos y H1 de la histamina. Aripiprazol también mostró una afinidad de unión moderada para los sitios de recaptura de serotonina y una afinidad muy baja por los receptores muscarínicos. Aripiprazol mostró propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y propiedades agonistas en modelos animales de hipoactividad dopaminérgica. La interacción con otros receptores diferentes a la dopamina y la serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clínicos de aripiprazol.

Farmacocinética: La actividad de ABILIFY^® se debe principalmente al compuesto madre, aripiprazol. La vida media de eliminación de aripiprazol es alrededor de 75 horas. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan 14 días después de administrar la primera dosis. La acumulación de aripiprazol es predecible con dosis múltiples. En estado de equilibrio la farmacocinética de aripiprazol es proporcional a la dosis. No hay variación diurna de la disposición de aripiprazol y de su metabolito activo, el dihidro aripiprazol. Este metabolito predominante en el plasma humano, el dihidro aripiprazol, tiene una afinidad similar por los receptores D2 que el compuesto madre.

Absorción: Aripiprazol se absorbe bien después de la administración oral de ABILIFY^® y las concentraciones máximas en plasma ocurren 3 a 5 horas después de administrar la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de la formulación de la tableta de ABILIFY^® es de 87%. La biodisponibilidad de aripiprazol no se afecta con la administración de alimentos.

Distribución: Aripiprazol se distribuye ampliamente, el volumen de distribución promedio es de 4.9 lt./kg. En concentraciones terapéuticas, aripiprazol se une a las proteínas del suero en más de 99%, principalmente a la albúmina. Aripiprazol no alteró la farmacocinética ni la farmacodinamia de la warfarina unida firmemente a la proteína, lo que indica que no ocurrió desplazamiento de la warfarina, desde las proteínas.

Metabolismo: Aripiprazol se metaboliza extensamente en el hígado mediante múltiples vías de biotransformación y experimenta mínimo metabolismo pre-sistémico. Aripiprazol se metaboliza principalmente mediante tres vías de biotransformación: deshidrogenación, hidroxilación y N-desalquilación. De acuerdo con estudios in vitro, las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son las responsables de la deshidrogenación y la hidroxilación de aripiprazol y la N-desalquilación es catalizada por la enzima CYP3A4. Aripiprazol es la mitad predominante del fármaco en la circulación sistémica. En estado de equilibrio, el metabolito activo dihidro aripiprazol representa alrededor de 39% del área bajo la curva de aripiprazol en el plasma.

Eliminación: Después de una sola dosis oral de aripiprazol marcado con [C¹⁴], aproximadamente 27 y 60% de la radioactividad administrada se recuperó en la orina y en las heces, respectivamente. Menos de 1% del aripiprazol, fue excretado sin cambios en la orina y aproximadamente 18% de la dosis oral fue recuperada sin cambio en las heces. La depuración total de aripiprazol del cuerpo es de 0.7 ml/min/kg, la cual se lleva a cabo principalmente en el hígado.

Poblaciones especiales: Por lo general no se requiere ajustar la dosificación de ABILIFY^® a causa de la edad del paciente adulto, el género, la raza, el antecedente de tabaquismo o del estado de la función hepática o renal.

Pacientes de edad avanzada: No hubo diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre sujetos sanos de edad avanzada y adultos más jóvenes y no hubo ningún efecto detectable de la edad en un análisis farmacocinético de la población de pacientes esquizofrénicos.

Género: No hubo diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre los sujetos adultos masculinos y femeninos sanos, y no hubo un efecto detectable del sexo en un análisis farmacocinético de la población de pacientes esquizofrénicos.

Raza: La evaluación farmacocinética de la población no ha revelado diferencias significativas relacionadas con la raza en la farmacocinética de aripiprazol.

Tabaquismo: La evaluación farmacocinética de la población no ha revelado evidencia de un efecto clínicamente significativo del tabaquismo sobre la farmacocinética de aripiprazol.

Daño renal: Las características de la farmacocinética del aripiprazol y del dihidro aripiprazol son similares en los pacientes adultos con enfermedad renal grave, comparados con los sujetos jóvenes sanos.

Daño hepático: Un estudio de sujetos adultos con diversos grados de cirrosis hepática (Clase A, B y C de Child-Pugh) no reveló un efecto significativo del deterioro hepático sobre la farmacocinética de aripiprazol y de dihidro aripiprazol.

Contraindicaciones:

ABILIFY^® está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al aripiprazol o a cualquier componente de su formulación.

Para información específica acerca de las contraindicaciones de los estabilizadores del ánimo o de los antidepresivos, consulte Contraindicaciones de la información para prescripción de dichos productos en los casos en que esté indicada una terapia adjunta.

Precauciones generales:

Para información específica acerca de las advertencias y precauciones de los estabilizadores del ánimo o de los antidepresivos, consulte Advertencias y precauciones de la información para prescripción de dichos productos en los casos en que esté indicada una terapia adjunta.

Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría en las condiciones clínicas del paciente puede tomar algunos días o semanas. Los pacientes deben monitorizarse estrechamente durante este periodo.

Suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a las enfermedades psiquiátricas, al trastorno bipolar y al trastorno depresivo mayor, por lo que la vigilancia cercana de los pacientes de alto riesgo debe acompañar al tratamiento farmacológico. La prescripción de ABILIFY^® deberá hacerse por la dosis mínima efectiva que permita un buen manejo del paciente, con el propósito de disminuir el riesgo de una sobredosis.

Discinesia tardía: Ya que el riesgo de discinesia tardía se incrementa con la exposición a largo plazo en el tratamiento antipsicótico, si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente con ABILIFY^® se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Estos síntomas pueden sufrir un deterioro temporal o incluso un empeoramiento, después de la suspensión del tratamiento.

Síndrome neuroléptico maligno: Se ha reportado un complejo de síntomas potencialmente fatales al cual se le ha denominado síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), que se asocia con la administración de los fármacos antipsicóticos, entre los cuales se incluye el aripiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son: hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autónoma (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y arritmia cardiaca). Otros signos que también se pueden presentar son la elevación de la creatinina-fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos o síntomas indicativos de SNM, o se presenta con fiebre inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo a ABILIFY^® deben ser suspendidos.

Convulsiones:Al Igual que con otros fármacos antipsicóticos, aripiprazol se debe administrar con cautela en los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas o con condiciones asociados a estás.

Pacientes de edad avanzada con psicosis asociada con demencia:

Incremento en la mortalidad: Los pacientes de edad avanzada con psicosis asociada con demencia tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo aripiprazol, presentan un riesgo mayor de muerte comparado con el grupo placebo. Durante 3 estudios clínicos de aripiprazol controlados con placebo con duración de 10 semanas, realizados en ancianos con psicosis asociada con demencia tipo Alzheimer (n=938; edad promedio: 82.4 años; rango: 56 a 99 años), la tasa de muerte en pacientes tratados con aripiprazol fue de 3.5%, comparado con una tasa de 1.7% en el grupo placebo durante o dentro de los 30 días posteriores al término de la fase doble ciega de los estudios. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, paro cardíaco, muerte súbita) o infecciosa (por ejemplo, neumonía). ABILIFY^® (aripiprazol) no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.

Reacciones adversas cerebrovasculares, incluyendo infarto: En tres estudios con aripiprazol controlados con placebo en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada con demencia tipo Alzheimer, se reportaron reacciones adversas cerebrovasculares (por ejemplo, infarto, ataque isquémico transitorio), incluyendo muertes, en pacientes (edad promedio: 84 años; rango: 78 a 88 años). En general, 1.3% de los pacientes tratados con aripiprazol reportaron reacciones adversas cerebrovasculares comparado con 0.6% de los pacientes tratados con placebo en dichos estudios. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, en uno de estos estudios realizado con dosis fija de aripiprazol, se observó una relación significativa entre la dosis y la presentación de eventos adversos cerebrovasculares en pacientes tratados con aripiprazol. ABILIFY^® no está aprobado para el tratamiento de demencia relacionada con psicosis.

Hiperglucemia y diabetes mellitus: Se ha reportado hiperglucemia, en algunos casos extremos y asociados con cetoacidosis, coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con medicamentos atípicos antipsicóticos, incluyendo aripiprazol. En estudios clínicos con aripiprazol, no hubo diferencia significativa en la tasa de incidencia de eventos adversos relacionados con hiperglucemia (incluyendo diabetes) o en valores anormales de laboratorio de glucemia comparados con placebo. Estimaciones precisas de riesgo de eventos adversos relacionados a la hiperglucemia en pacientes tratados con ABILIFY^® y con otros medicamentos atípicos antipsicóticos, no están disponibles para permitir comparaciones directas. Los pacientes tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluyendo ABILIFY^®, deberán ser observados por si existen signos y síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo para diabetes mellitus deberán ser supervisados con regularidad por si empeora el control de glucosa.

Eventos adversos cardiovasculares: Debido a su potencial antagonismo a los receptores ?1-adrenérgicos, el aripiprazol puede asociarse con hipotensión ortostática. Los eventos asociados con hipotensión ortostática reportados en los estudios a corto plazo controlados con placebo realizados en pacientes adultos tratados con ABILIFY^® por la vía oral (n = 2467) han incluido (incidencia con aripiprazol, incidencia con el placebo): hipotensión ostostática (1%, 0.3%), mareo postural (0.5%, 0.3%) y síncope (0.5%, 0.4%) 166, mientras que los eventos en los pacientes pediátricos (10 a 17 años) tratados con ABILIFY^® por la vía oral (n = 399) han incluido hipotensión ortostática (1%, 0%), mareo postural (0.5%, 0%) y síncope (0.3%, 0%) 167 y los eventos en los pacientes adultos tratados con la inyección de ABILIFY^® (n = 501) han incluido hipotensión ortostática (0.6%, 0%), mareo postural (0.2%, 0.5%) y síncope (0.4%, 0%). Se ha reportado hipotensión ortostática en 0.8% (112 de 13,543) de los pacientes tratados con aripirazol por la vía oral durante los estudios clínicos.

Aripiprazol debe administrarse con cautela en los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto del miocardio o de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca o trastornos de la conducción), enfermedad vascular cerebral o en condiciones que puedan predisponer a los pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia y el tratamiento con medicamentos antihipertensivos).

Regulación de la temperatura corporal: Se ha atribuido a los agentes antipsicóticos, incluyendo aripiprazol, la disrupción de la capacidad del cuerpo para incrementar o reducir la temperatura central. Se aconseja tener cuidado cuando se prescribe aripiprazol a los pacientes que experimentan algunas condiciones que pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal central, por ejemplo el ejercicio extenuante, la exposición al calor extremo, la ingestión de medicación concomitante con actividad anticolinérgica o alguna condición que pueda conducir a la deshidratación.

Disfagia: Los trastornos de la motilidad del esófago y la aspiración han sido asociados al consumo de los fármacos antipsicóticos. El aripiprazol y otros fármacos antipsicóticos deben administrarse con precaución en los pacientes que tienen riesgo de neumonía por aspiración.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de ABILIFY^® en pacientes menores a 18 años.

La seguridad y eficacia de ABILIFY^® en pacientes menores de 18 años de edad con trastorno depresivo mayor o agitación asociada con esquizofrenia o manía bipolar no han sido establecidas. La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos (de 13 a 17 años de edad) con esquizofrenia y pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad) con manía polar se establecieron en las pruebas clínicas.

Uso geriátrico: Con una dosis única de 15 mg de aripiprazol no hubo efectos farmacocinéticos diferenciales con la edad.

De los 13,543 pacientes tratados con aripiprazol oral en las pruebas clínicas 1,073 (8%) tenían ? 65 años de edad y 799 (6%) eran ? 75 años de edad. La mayoría (81%) de los 1,073 pacientes fueron diagnosticados con demencia de tipo Alzheimer. Estudios de aripiprazol oral, controlados con placebo, para tratamiento de esquizofrenia, manía bipolar o trastorno depresivo mayor no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 o más años de edad para determinar si responden de manera diferente a sujetos más jóvenes.

De los 8,456 pacientes tratados con aripiprazol oral en estudios clínicos, 1,000 (12%) tenían ? 65 años, 794 (9%), tenían ? 75 años de edad. La mayoría (87%) de los 1,000 pacientes fueron diagnosticados con demencia tipo Alzheimer. En los estudios controlados con placebo de aripiprazol oral en esquizofrenia o en manía bipolar no se incluyó un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si respondían en forma diferente a los pacientes más jóvenes.

En tres estudios con aripiprazol, a 10 semanas, controlado con placebo, en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada con demencia tipo Alzheimer (n=938; edad promedio: 82.4 años; rango 56 a 99 años), las reacciones adversas inesperadas del tratamiento, que fueron reportadas en dichos estudios, en una incidencia de ? 5% y en una incidencia para aripiprazol de al menos dos veces comparado con placebo fueron: letargia [placebo 2%, aripiprazol 5%], somnolencia (incluyendo sedación) [placebo 3%, aripiprazol 8%], e incontinencia (principalmente incontinencia urinaria) [placebo 1%, aripiprazol 5%] El aripiprazol no esta aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis asociada con demencia tipo Alzheimer.

Al igual que con otros medicamentos del SNC, la gran sensibilidad de algunos pacientes ancianos no puede ser evaluada.

Efecto sobre la capacidad para conducir automóviles y operar maquinaria: Al igual que con otros antipsicóticos, se debe tener precaución cuando se maneje maquinaria riesgosa, incluyendo a los vehículos de motor, hasta que exista una certeza razonable de que aripiprazol no tiene ningún efecto sobre está.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo: No existen estudios bien controlados de aripiprazol en mujeres embarazadas. Se debe asesorar a los pacientes para que notifiquen a su médico si se embarazan o si intentan embarazarse durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a que la experiencia en humanos es limitada, ABILIFY^® deberá usarse únicamente si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial para el feto.

Trabajo de parto: No se conoce el efecto de aripiprazol en el trabajo de parto.

Lactancia: Aunque aripiprazol se excretó en la leche de las ratas durante la lactación, no se conoce si aripiprazol se excreta en la leche humana. Se debe asesorar a las pacientes para que no amamanten durante el tratamiento con aripiprazol.

Reacciones secundarias y adversas:

Experiencia en estudios clínicos:

Adultos:

Nota: En las siguientes tablas se muestran las reacciones adversas categorizadas por los investigadores de acuerdo a su atribución de causalidad (cierta/segura, probable o posible) y están consideradas como reacciones secundarias adversas relacionadas con el medicamento.

Las siguientes listas de ADRs se derivaron de estudios a corto y largo plazo, controlados con placebo, sobre esquizofrenia; estudios a corto plazo, controlados con placebo, sobre agitación asociada con esquizofrenia; estudios a corto plazo, controlados con placebo, sobre monoterapia en manía bipolar; estudios a corto plazo, controlados con placebo sobre agitación asociada con manía bipolar; estudios a corto plazo, controlados con placebo, sobre terapia adjunta con estabilizadores del estado de ánimo en manía bipolar; estudios a corto plazo, controlados con placebo, sobre terapia adjunta con antidepresivos en trastorno depresivo mayor; estudios a corto plazo, controlados con placebo, en pacientes pediátricos (13 a 17 años) con esquizofrenia y estudios a corto plazo, controlados con placebo, en pacientes pediátricos (10 a 17 años) con manía bipolar.

Estas tablas incluyen reacciones que se presentaron con una tasa de incidencia de ADR de ? 1% en pacientes tratados con aripiprazol (n = 1,079 [esquizofrenia], 351 [agitación asociada con esquizofrenia], 917 [manía bipolar]), 253 [terapia adjunta con estabilizadores del estado de ánimo en manía bipolar], 150 [agitación asociada con manía bipolar] y 371 [terapia adjunta con antidepresivos en trastorno depresivo mayor], 202 [esquizofrenia pediátrica] y 197 [manía bipolar pediátrica] en las que la indicación después de restar la tasa de incidencia en pacientes tratados con placebo (n = 566 [esquizofrenia], 148 [agitación asociada con esquizofrenia], 753 [manía bipolar], 130 [terapia adjunta con estabilizadores del estado de ánimo en manía bipolar], 72 [agitación asociada con manía bipolar], 366 [terapia adjunta con antidepresivos en trastorno depresivo mayor], 100 [esquizofrenia pediátrica] y 97 [manía bipolar pediátrica]) y/o que fueron identificadas como posiblemente médicamente relevantes.

Los estimados de frecuencia en las tablas se expresan en una categoría estándar según lo recomienda el Grupo de Trabajo CIOMS III y V. Las frecuencias se basan en las tasas generales de incidencia de ADR de reacciones farmacológicas adversas surgidas por el tratamiento que ocurrieron durante las pruebas controladas con placebo como se describió anteriormente.

Para información específica acerca de las reacciones adversas observadas con estabilizadores del estado de ánimo o con antidepresivos, consulte Reacciones secundarias y adversas de la información para prescripción de éstos productos cuando se indique terapia adjunta.

Tabla 1. Reacciones farmacológicas adversas surgidas por el tratamiento después de la administración oral de ABILIFY® en estudios controlados con placebo en pacientes adultos con esquizofreniaa
Trastornos psiquiátricos:
Muy comunes (? 10%): Comunes (? 1% y < 10%):	Insomnio Inquietud
Trastornos del sistema nervioso:
Muy comunes (? 10%): Comunes (? 1% y < 10%):	Cefalea Mareo, acatisia, somnolencia/sedación, temblores, trastorno extrapiramidal*
Trastornos oculares:
Comunes (? 1% y < 10):	Visión borrosa
Trastornos cardiacos:
Comunes (? 1% y < 10%):	Taquicardia*
Trastornos vasculares:
Comunes (? 1% y < 10%):	Hipotensión ortostática*
Trastornos gastrointestinales:
Comunes (? 1% y < 10%):	Náusea, vómito, estreñimiento, dispepsia
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:
Comunes (? 1% y < 10%):	Astenia/fatiga

* Tasa de incidencia de ADR corregida con placebo de < 1%, pero considerada médicamente relevante.

^a Estudios controlados con placebo. 31-92-202, 31-94-202, 31-97-201, 31-97-202, CN 138-001, CN 138-047.

Tabla 2. Reacciones farmacológicas adversas surgidas por el tratamiento después de la administración de monoterapia oral de ABILIFY® en estudios a corto plazo controlados con placebo en pacientes adultos con manía bipolara
Trastornos psiquiátricos:
Comunes (? 1% y < 10%):	Inquietud, ansiedad
Trastornos del sistema nervioso:
Muy comunes (? 10%):	Cefalea, acatisia
Comunes (? 1% y < 10%):	Sedación, temblores, trastorno extrapiramidal, somnolencia
Trastornos oculares:
Comunes (? 1% y < 10):	Visión borrosa
Trastornos cardiacos:
Poco comunes (? 0.1% y < 1%):	Taquicardia*
Trastornos vasculares:
Poco comunes (? 0.1% y < 1%):	Hipotensión ortostática*
Trastornos gastrointestinales:
Muy comunes (? 10%): Comunes (? 1% y < 10%):	Náusea Estreñimiento, vómito, dispepsia, hipersecreción salival, malestar estomacal
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:
Comunes (? 1% y < 10%): Poco comunes (? 0.1% y < 1%):	Fatiga Edema periférico*
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:
Comunes (? 1% y < 10%):	Rigidez musculoesquelética

* Tasa de incidencia de ADR corregida con placebo de < 1%, pero considerada médicamente relevante.

^a Estudios controlados con placebo: CN 138-007, CN 138-009, CN 138-062, CN 138-074, CN 138-077, CN 138-135, CN 138-162.

Tabla 3. Reacciones farmacológicas adversas surgidas por el tratamiento después de la administración oral de ABILIFY® como terapia adjunta en estudios a corto plazo controlados con placebo en pacientes adultos con manía bipolara
Trastornos psiquiátricos:
Comunes (? 1% y < 10%):	Ansiedad, inquietud
Trastornos del sistema nervioso:
Muy comunes (? 10%): Comunes (? 1% y < 10%):	Acatisia Temblores, trastorno extrapiramidal, mareo, sedación, alteración de la atención, letargo
Trastornos oculares:
Comunes (? 1% y < 10):	Visión borrosa
Trastornos gastrointestinales:
Comunes (? 1% y < 10%):	Náusea, hipersecreción salival, vómito, sequedad de boca
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:
Comunes (? 1% y < 10%):	Dolor
Investigaciones:
Comunes (? 1% y < 10%):	Aumento del peso corporal

^a Estudio controlado con placebo: CN 138-134.

Tabla 4. Reacciones farmacológicas adversas surgidas por el tratamiento después de la administración oral de ABILIFY® como terapia adjunta en estudios a corto plazo controlados con placebo en pacientes adultos con trastorno depresivo mayora
Trastornos psiquiátricos:
Muy comunes (? 10%): Comunes (? 1% y < 10%):	Inquietud Insomnio, agitación, anorgasmia
Trastornos del sistema nervioso:
Muy comunes (? 10%): Comunes (? 1% y < 10%):	Acatisia Somnolencia, sedación, alteración de la atención, mareo, trastorno extrapiramidal, letargo, deterioro de la memoria
Trastornos oculares:
Comunes (? 1% y < 10):	Visión borrosa, fotofobia
Trastornos cardiacos:
Comunes (? 1% y < 10%):	Palpitaciones
Trastornos vasculares:
Comunes (? 1% y < 10%):	Hipotensión ortostática*
Trastornos gastrointestinales:
Comunes (? 1% y < 10%):	Estreñimiento, dispepsia
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:
Comunes (? 1% y < 10%):	Fatiga, nerviosismo
Investigaciones:
Comunes (? 1% y < 10%):	Aumento del peso corporal
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Comunes (? 1% y < 10%):	Aumento del apetito

^a Estudios controlados con placebo: CN138-139, CN138-163.

Otros hallazgos: Los eventos adversos que se conocen, se asocian a la terapia con antipsicóticos, también se han reportado en asociación con aripiprazol, incluyendo raros reportes de síndrome neuroléptico maligno, y la presencia inusual de discinesia tardía o convulsiones.

En los estudios controlados con placebo, la incidencia de eventos adversos relacionados a síntomas extrapiramidales, incluyendo distonia, en el grupo de aripiprazol fue sustancialmente menor a la incidencia en el grupo con haloperidol, en un estudio controlado con haloperidol que tuvo una duración de 52 semanas.

Reacciones adversas reportadas en un estudio clínico a largo plazo en manía bipolar: Los eventos adversos reportados en asociación con aripiprazol durante los 6 meses de la fase de mantenimiento de un estudio controlado con placebo en pacientes con manía bipolar, fueron definidos como aquellos eventos adversos secundarios al medicamento con una incidencia ajustada de placebo de ? 5%. Las siguientes reacciones cumplen este criterio y son presentadas con rangos de incidencia para pacientes tratados con aripiprazol (n=77), y pacientes tratados con placebo (n=83), respectivamente: temblor (7.79% vs. 1.20%), y rigidez musculoesquelética (6.49% vs. 1.20%).

Pacientes pediátricos:

Tabla 5. Reacciones farmacológicas adversas después de la administración oral de ABILIFY® en estudios a corto plazo controlados con placebo en pacientes pediátricos (23 a 17 años) con esquizofreniaa
Trastornos del sistema nervioso:
Muy comunes (? 10%): Comunes (? 1% y < 10%):	Trastornos extrapiramidal, somnolencia Acatisia, cefalea, temblores, mareo, distonía, discinesia
Trastornos vasculares:
Comunes (? 1% y < 10%):	Hipotensión ortostática
Trastornos cardiacos:
Poco comunes (> 0.1% y < 1%)	Taquicardia*
Trastornos gastrointestinales:
Comunes (? 1% y < 10%):	Náusea, sequedad de boca, hipersecreción salival
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:
Comunes (? 1% y < 10%):	Fatiga, astenia
Trastornos del metabolismo y la nutrición:
Comunes (? 1% y < 10%):	Aumento del apetito

* Tasa de incidencia de ADR corregida con placebo de < 1%, pero considerada médicamente relevante.

^a Estudio controlado con placebo: 31-03-239.

Tabla 6. Reacciones farmacológicas adversas surgidas por el tratamiento después de la administración oral de ABILIFY® en un estudios a corto plazo controlado, con placebo en pacientes pediátricos (10 a 17 años) con manía bipolara
Trastornos psiquiátricos:
Comunes (? 1% y < 10%):	Ansiedad, insomnio, inquietud
Trastornos del sistema nervioso:
Muy comunes (? 10%): Comunes (? 1% y < 10%):	Somnolencia, trastorno extrapiramidal, cefalea Acatisia, mareo, distonía, sedación, temblores, letargo, alteración de la atención, discinesia
Trastornos oculares:
Comunes (? 1% y < 10):	Visión borrosa
Trastornos gastrointestinales:
Comunes (? 1% y < 10%):	Náusea, hipersecreción salival, malestar estomacal, diarrea
Investigaciones:
Comunes (? 1% y < 10%):	Aumento del peso corporal
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:
Muy comunes (? 10%):	Fatiga
Comunes (? 1% y < 10%):	Astenia, irritabilidad
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:
Comunes (? 1% y < 10%):	Artralgia

^a Estudio controlado con placebo: 31-03-240, fase aguda.

Reacciones adversas reportadas en el tratamiento a largo plazo de pacientes pediátricos (10 a 17 años) con manía bipolar.

En la fase de extensión de 6 meses de una prueba controlada con placebo en pacientes pediátricos (10 a 17 años) con manía bipolar, la frecuencia y tipo de reacciones adversas indeseables fueron similares a aquellos en la fase a corto plazo excepto por las siguientes reacciones adversas reportadas sólo durante la fase de extensión: sequedad de boca, aumento del apetito, congestión nasal y erupción cutánea. Acatisia fue reportada muy comúnmente (? 10%) durante la fase de extensión.

Experiencia en seguridad post comercialización:

Nota: Los eventos de la siguiente tabla son considerados eventos adversos relacionados al medicamento, los cuales se derivan de la revisión de información de los estudios clínicos post comercialización, así como, de reportes espontáneos.

Las estimaciones de frecuencia listadas en la tabla se expresan en una categoría estándar según lo recomienda el grupo de trabajo CIOMS III y V usando terminología del MedDRA. Las frecuencias se basan en el número total de pacientes expuestos a aripiprazol desde su introducción al mercado y el número acumulado de eventos adversos reportados en cada categoría:

Tabla 7. Eventos adversos post comercialización relacionados al tratamiento con aripiprazol
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático:
Muy raros (? 0.01%):	Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Trastornos endocrinos:
Muy raros (? 0.01%):	Hiperglucemia, diabetes mellitus, cetoacidosis diabética (DKA), coma diabético hiperosmolar
Trastornos psiquiátricos:
Muy raros (? 0.01%):	Agitación
Trastornos del sistema nervioso:
Muy raros (? 0.01%):	Alteración del habla, convulsiones
Trastornos vasculares:
Muy raros (? 0.01%):	Síncope, hipertensión
Trastornos gastrointestinales:
Muy raros (? 0.01%):	Pancreatitis, disfagia, diarrea
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:
Muy raros (? 0.01%):	Desorden en la regulación de la temperatura corporal (por ejemplo, hipotermia, pirexia), dolor toráxico
Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo:
Muy raros (? 0.01%):	Reacciones alérgicas (por ejemplo, reacción anafiláctica, angioedema, prurito, o urticaria, rash, laringospasmo), hiperhidrosis
Investigaciones:
Muy raros (? 0.01%):	Incremento de la glucosa en sangre, fluctuación de la glucosa en sangre, incremento de la hemoglobina glucosilada, incremento en el peso, incremento en la creatina fosfocinasa, incremento de alanino aminotransferasa [o incremento de la ALT o de SGPT], incremento de aspartato aminotransferasa [o incremento de la AST o SGOT], incremento de ?-glutamil-transpeptidasa, disminuido en el peso
Trastornos del tejido musculoesquelético y conectivo:
Muy raros (? 0.01%):	Rabdomiolisis, mialgia, rigidez musculoesquelética
Trastornos del sistema reproductivo y de mama:
Muy raros (? 0.01%):	Priapismo
Trastornos renales y urinarios:
Muy raros (? 0.01%):	Retención urinaria, incontinencia urinaria
Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastínicos:
Muy raros (? 0.01%):	Neumonía por aspiración
Trastornos hepatobiliares:
Muy raros (? 0.01%):	Hepatitis, ictericia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Muy raros (? 0.01%):	Hiponatremia, anorexia

Otros hallazgos: Se han reportado en la etapa de post comercialización casos de intento de suicidio, ideación de suicidio y suicidio completado, aunque no se ha establecido una relación causal.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Teniendo en cuenta los efectos primordiales de aripiprazol sobre el SNC, debe tenerse precaución cuando se use ABILIFY^® en combinación con otros fármacos que actúan a nivel central. Se debe evitar el uso de ABILIFY^® con el consumo de alcohol. Debido a su antagonismo con los receptores ?1-adrenérgicos, aripiprazol tiene el potencial de aumentar el efecto de ciertos fármacos antihipertensivos.

No se reportó efecto alguno sobre la farmacocinética de aripiprazol cuando se administró junto con una comida rica en grasas.

Interacciones de otros fármacos con ABILIFY^®: No se reportó efecto significante del antagonista famotidina H2, potente bloqueador de ácido gástrico, en la farmacocinética de aripiprazol.

Aripiprazol se metaboliza por múltiples vías que involucran las enzimas CYP2D6 y CYP3A4. En los estudios clínicos con voluntarios sanos, inhibidores potentes de la CYP2D6 (quinidina) y de la CYP3A4 (ketoconazol) disminuyeron la depuración oral de aripiprazol en 52 y 38%, respectivamente. Se puede esperar que otros potentes inhibidores de las CYP2D6 y el CYP3A4, tengan el mismo efecto. Aunque no se han conducido estudios clínicos con múltiples drogas que inhiban la CYP2D6 y la CYP3A4, se debe tomar en consideración la posibilidad de reducir la dosis diaria, en pacientes específicos, que estén tomando múltiples medicamentos concomitantes que inhiban las enzimas CYP2D6 y CYP3A4.

La co-administración con carbamacepina, un potente inductor CYP3A4, con 30 mg de aripiprazol resultó en una disminución de 68 y 73%, respectivamente en valores Cmáx., y ABC de aripiprazol y una disminución de 69 a 71% respectivamente, en valores Cmáx., y ABC de su metabolito activo, el dihidro aripiprazol. Es de esperarse que otros potentes inductores de CYP3A4 y CYP2D6 puedan tener efectos similares.

Aripiprazol no se metaboliza por las enzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2E1 in vitro, sugiriendo que son improbables las interacciones con otros medicamentos u otros factores (como el tabaquismo) que inhiben o inducen estas enzimas.

La co-administración de litio o valproato con aripiprazol a 30 mg una vez al día, no tiene efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de aripiprazol.

Interacciones de ABILIFY^® con otros fármacos: En los estudios clínicos, aripiprazol a dosis de 10 a 30 mg/día, no tuvo efectos significativos sobre el metabolismo de sustratos del CYP2D6 (dextrometorfano), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol, warfarina) y del CYP3A4 (dextrometorfano). Además, aripiprazol y su principal metabolito en humanos, el dihidro aripiprazol, no mostró potencial para alterar in vitro el metabolismo mediado por CYP1A2. Es improbable que aripiprazol cause interacciones medicamentosas importantes mediadas por estas enzimas.

La co-administración diaria de 30 mg de aripiprazol con litio o valproato no tuvieron efectos clínicos significantes en la farmacocinética tanto de litio o valproato.

La coadministración de dosis orales de 10 mg/día de aripiprazol durante 14 días a pacientes con trastorno bipolar I no tuvo efecto en la farmacocinética en estado estable de 100 a 400 mg/día de lamotrigina, un substrato de UDP-glucuronosiltransferasa 1A4. No se requiere ajuste de lamotrigina cuando se añade aripiprazol a la lamotrigina.

La coadministración de dosis orales diarias de 10 mg de aripiprazol durante 14 días a sujetos saludables no tuvo efecto en la farmacocinética en estado estable de 10 mg una vez diarias de escitalopram, un sustrato de CYP2C19 y CYP3A4. No se requiere ajuste de la dosis de escitalopram cuando se añade aripiprazol al escitalopram.

La coadministración de dosis orales diarias de 10 a 20 mg de aripiprazol durante 14 días a sujetos saludables no tuvo efecto en la farmacocinética en estado estable de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina seguidos por 75 mg una vez diaria de venlafaxina XR, un sustrado de CYP2D6. No se requiere ajuste de la dosis de venlafaxina cuando se añade aripiprazol a la venlafaxina.

Un análisis farmacocinético poblacional en pacientes con trastorno depresivo mayor no mostró cambios sustanciales en las concentraciones plasmáticas de fluoxetina (20 o 40 mg una vez al día), paroxetina CR (37.5 ó 50 mg una vez al día), o sertralina (100 ó 150 mg una vez al día) dosificados a estado estable cuando se agregaron dosis diarias de 2 a 15 mg (fluoxetina y paroxetina) ó 2 a 20 mg (sertralina) como tratamiento adjunto a estos antidepresivos).

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Una comparación entre grupos de aripiprazol y de placebo en la proporción de pacientes que experimentaron cambios clínicos potencialmente significativos de los parámetros de laboratorio de rutina, no mostró diferencias médicamente importantes.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Los datos preclínicos de seguridad no revelaron riesgos especiales para los humanos, basándose en los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenicidad o de toxicidad durante la reproducción. Efectos toxicológicamente significativos fueron observados solo con dosis que excedieron suficientemente la dosis máxima en humanos, lo que indicó que su relevancia en el uso clínico es limitada.

Los efectos observados incluyeron: toxicidad adrenocortical dosis-dependiente (acumulación del pigmento de lipofucsina y/o la pérdida de células del parénquima) en ratas, después de 104 semanas con dosis de 20 a 60 mg/kg/día (3 a 10 veces el promedio del estado estable del ABC en la dosis máxima recomendada en humanos o 6.5 a 19 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre un cálculo de mg/m²) y un incremento en los carcinomas adrenocorticales y de la combinación de carcinomas/adenomas adrenocorticales en ratas hembras con dosis de 60 mg/kg/día (10 veces el promedio del estado estable del ABC en la dosis máxima recomendada en humanos ó 19.5 veces la dosis máxima recomendada en humanos, sobre un cálculo de mg/m²).

Además, se observaron colelitos (concreciones y cálculos biliares) formados en la bilis de monos, como consecuencia de la precipitación de conjugados de sulfato de los hidroxi metabolitos de aripiprazol, después de dosis orales repetidas de 25 a 125 mg/kg/día (1 a 3 veces el promedio del estado estable del ABC en la dosis recomendada o 16 a 81 veces la dosis máxima recomendada en humanos, sobre un cálculo de mg/m²). Dado que ocurre un metabolismo pre-sistémico considerablemente menor en humanos que en monos, las concentraciones de conjugados de sulfato de hidroxi aripiprazol en la bilis humana a dosis clínicas de 30 mg/día, fueron no más de 6% de las concentraciones en la bilis que se encontraron en los monos y estuvieron muy por debajo de sus límites de solubilidad in vitro.

Aripiprazol no posee riesgo genotóxico en humanos basándose en el peso de la evidencia de todo un rango de pruebas genotóxicas estándar que evalúan el daño y reparación del DNA, mutaciones de genes y daño en los cromosomas.

Aripiprazol no afectó la fertilidad en los estudios animales de toxicidad durante la reproducción. El desarrollo de la toxicidad incluyendo posibles efectos teratogénicos, fueron observados en ratas expuestas a dosis terapéuticas o subterapeúticas (basados en el área bajo la curva), y en conejos en dosis 3 a 11 veces el estado estable del área bajo la curva de la dosis máxima recomendada. La toxicidad maternal ocurrió a dosis similares a aquellas evocadas del desarrollo de la toxicidad.

En estudios de dosis repetida en ratas juveniles y en perros, el perfil de toxicidad de aripiprazol fue comparable al observado en animales adultos y no hubo evidencia de neurotoxicidad o efectos adversos en el desarrollo.

Dosis y via de administracion:

Esquizofrenia:

Adultos: La dosis inicial recomendada con ABILIFY^® es de 10 o 15 mg/día, administrada una vez al día sin tomar en consideración las comidas. La dosis de mantenimiento de ABILIFY^® es de 15 mg/día. En los estudios clínicos se ha establecido, que dosis de 10 a 30 mg al día, son efectivas.

Pacientes pediátricos (13 a 17 años): La dosis objetivo recomendada de ABILIFY^® es de 10 mg/día administrados una vez al día con o sin alimentos. La dosis diaria inicial recomendada es de 2 mg, la cual debe ser ajustada a 5 mg después de 2 días y a la dosis objetivo de 10 mg después de 2 días adicionales. Los aumentos subsecuentes de la dosis deberán tener lugar en incrementos de 5 mg.

La eficacia de ABILIFY^® como tratamiento de mantenimiento para la esquizofrenia en la población pediátrica no ha sido evaluada. La eficacia como terapia de mantenimiento puede ser extrapolada a partir de los datos obtenidos en adultos y de las comparaciones entre los parámetros farmacocinéticos observados para el aripiprazol en los adultos y en los pacientes pediátricos. Se recomienda que los pacientes que respondan al tratamiento continúen con el mismo más allá de la respuesta aguda, pero utilizando la dosis más baja necesaria para mantener la remisión. Los pacientes deberán ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad del tratamiento de mantenimiento.

Manía bipolar:

Monoterapia y adultos: La dosis inicial y objetivo recomendada de ABILIFY^® es de 15 mg administrados una vez al día con o sin alimentos. La dosis puede ser incrementada a 30 mg/día con base en la respuesta clínica. De estar indicados, los ajustes a la dosis deberán tener lugar a intervalos de no menos de 24 horas. Los estudios clínicos han demostrado la eficacia antimaníaca (3 a 12 semanas) de dosis de 15 a 30 mg/día. La seguridad de las dosis por encima de 30 mg/día no ha sido evaluada en estudios clínicos.

La evaluación sistemática de los pacientes con Desorden Bipolar I que experimentaban un episodio maniaco o mixto, que estaban sintomáticamente estables con ABILIFY^® (15 ó 30 mg/día con dosis inicial de 30 mg/día), por 6 semanas consecutivas, después fueron distribuidos al azar a ABILIFY^® (15 ó 30 mg/día) o placebo y fueron evaluados por lo menos 6 meses y hasta 17 meses adicionales a la observación de recaída, ABILIFY^® demostró beneficio con el tratamiento de mantenimiento. Los pacientes deben ser valorados periódicamente para determinar la necesidad del tratamiento del mantenimiento.

Monoterapia y pacientes pediátricos (10 a 17 años): La dosis objetivo recomendada de ABILIFY^® es de 10 mg/día administrados una vez al día con o sin alimentos. La dosis diaria inicial recomendada es de 2 mg, la cual debe ser ajustada a 5 mg después de 2 días y a la dosis objetivo de 10 mg después de 2 días adicionales. Los aumentos subsecuentes de la dosis deberán tener lugar en incrementos de 5 mg.

La eficacia de ABILIFY^® como tratamiento de mantenimiento para el Trastorno Bipolar I en la población pediátrica no ha sido evaluada. La eficacia como terapia de mantenimiento puede ser extrapolada a partir de los datos obtenidos en adultos y de las comparaciones entre los parámetros farmacocinéticos observados para el aripiprazol en los adultos y en los pacientes pediátricos. Se recomienda que los pacientes que respondan al tratamiento continúen con el mismo más allá de la respuesta aguda, pero utilizando la dosis más baja necesaria para mantener la remisión. Los pacientes deberán ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad del tratamiento de mantenimiento.

Terapia adjunta-adultos: ABILIFY^® deberá ser administrado una vez al día con o sin alimentos. La dosis inicia y objetivo recomendada de ABILIFY^® como terapia adjunta al litio o al valproato es de 15 mg administrados una vez al día con o sin alimentos. La dosis puede ser incrementada a 30 mg/día con base en la respuesta clínica.

Terapia adjunta-pacientes pediátricos (10 a 17 años): La dosis objetivo recomendada de ABILIFY^® es de 10 mg/día administrados una vez al día con o sin alimentos. La dosis diaria inicial recomendada es de 2 mg, la cual deber ser ajustada a 5 mg después de 2 días y a la dosis objetivo de 10 mg después de 2 días adicionales. Los aumentos subsecuentes de la dosis deberán tener lugar en incrementos de 5 mg.

La eficacia de ABILIFY^® como terapia adjunta en forma concomitante con litio o con valproato en el tratamiento de los episodios maniacos o mixtos en pacientes pediátricos no ha sido evaluada. Sin embargo, dicha eficacia y la ausencia de interacción farmacocinética entre el aripiprazol y el litio o el valproato pueden ser extrapoladas a partir de los datos obtenidos en adultos y de las comparaciones entre los parámetros farmacocinéticos observados para el aripiprazol en los adultos y en lo