ZUMO DE POMELO y INMUNOSUPRESORES

EFECTO PREVISIBLE

La administración conjunta de inmunosupresores con zumo de pomelo podría dar lugar a una acumulación orgánica del
inmunosupresor, pudiendo conducir a efectos tóxicos (nefrotoxicidad, neurotoxicidad).

IMPORTANCIA CLÍNICA

La interacción ha sido constatada en términos farmacocinéticos, habiéndose descrito aumentos en las concentraciones
plasmáticas, el área bajo curva y la biodisponibilidad de algunos inmunosupresores, como ciclosporina y tacrolimus.
En las comunicaciones realizadas hasta la fecha, se aprecia una gran variabilidad interindividual, y las
modificaciones en la Cmax varían entre 0-69% y en el AUC entre 0-72%. No se ha investigado esta interacción con
otros inmunosupresores como sirolimus o everolimus, pero como se metabolizan intensamente por el citocromo P450, es
de esperar que también se produzca. El zumo de pomelo no parece afectar a la farmacocinética de los
glucocorticoides, como la prednisona y la prednisolona. Debido al estrecho margen terapéutico que tienen los
inmunosupresores, y a la posibilidad de reacciones tóxicas graves (fundamentalmente nefrotoxicidad y
neurotoxicidad), se sugiere evitar la ingesta de zumo de pomelo con estos tratamientos. No obstante, algunos autores
afirman que esta interacción podría ser útil para reducir las necesidades diarias de ciclosporina, con el objetivo
de reducir costes. Sin embargo, como consecuencia de la gran variabilidad de los efectos sobre la farmacocinética de
ciclosporina, no parece muy aconsejable. En caso de que el paciente desease consumir este zumo, se deberá realizar
un control clínico del paciente y de los niveles plasmáticos del inmunosupresor, siendo en ocasiones necesario
proceder a un reajuste posológico.

MECANISMO DE INTERACCIÓN

El zumo de pomelo contiene varios bioflavonoides que han demostrado in vitro su capacidad para alterar el funcionamiento
del citocromo P450 (especialmente las isoenzimas CYP1A2, CYP3A3 y CYP3A4). Estos bioflavonoides son capaces de
unirse a los isoenzimas, estableciéndose una competición con otros sustratos, reduciendo de esa forma el metabolismo
intestinal y hepático de estos fármacos. Ya que la interacción parece producirse sólo si el inmunosupresor se
administra por vía oral, parece ser que se debe a una inhibición del efecto de primer paso, más que a una
disminución del aclaramiento hepático. La interacción también podría darse por la inhibición de la glucoproteína P
por parte del pomelo. El principal bioflavonoide contenido en el zumo de pomelo es la naringina, que no posee una
potente capacidad inhibidora enzimática, pero que sufre un metabolismo parcial por bacterias entéricas originando la
naringinina, que sí es un potente inhibidor del citocromo P450 y que parece ser el responsable de las interacciones
causadas por el zumo de pomelo, no descartándose la existencia de otros componentes del zumo de pomelo, hasta ahora
sin identificar, capaces de influir en la acción.

EVIDENCIAS CLÍNICAS

1. En un estudio farmacocinético cruzado realizado sobre 12 voluntarios sanos, se estudió la influencia del zumo de
pomelo y del zumo de arándano rojo sobre los niveles plasmáticos de ciclosporina. Se administró una dosis de 200 mg
de ciclosporina junto con 240 ml de zumo de pomelo, zumo de arándano o agua. El estudio se realizó en tres fases,
con períodos de lavado de 14 días entre las distintas tomas. El zumo de arándano no produjo alteraciones en la
farmacocinética de la ciclosporina, pero el de pomelo dio lugar a incrementos del AUC y de la Cmax del 120% y del
112%. 2. En otro estudio farmacocinético, se comprobó que el zumo de pomelo incrementaba la Cmax y el AUC de una
microemulsión de ciclosporina. Sin embargo, la magnitud de esta interacción era variable, en función de que se
tratase de individuos de raza negra (aumentos del 39% y 60% respectivamente) o de raza blanca (8% y 44%). 3. La
administración de zumo de pomelo dio lugar a un aumento de la Cmax y AUC de ciclosporina del 35% y 55%, comparándola
con ciclosporina administrada con agua. 4. En un estudio farmacocinético sobre 10 pacientes con insuficiencia renal,
la administración de zumo de pomelo incrementó un 23,5% el AUC de ciclosporina, aunque no se modificó la Cmax. El
zumo de pomelo retrasó también la tmax de ciclosporina, que casi se duplicó. 5. La ingestión de un vaso de zumo de
pomelo (250 ml) una hora antes y dos horas después de la administración de una dosis oral de ciclosporina (7,5
mg/kg) ocasionó un aumento de la Cmax del 43,2% y del AUC del 56,6%. El zumo de pomelo no alteró ningún parámetro
farmacocinético de una dosis de 2,5 mg/kg de ciclosporina intravenosa, lo que parece indicar que la interacción se
da a nivel de la absorción. 6. En un estudio realizado sobre 11 pacientes sometidos a trasplante renal tratados con
ciclosporina (250 mg/día), se analizó la influencia sobre la cinética del fármaco de su ingestión con agua o zumo de
pomelo. Cuando se administró de forma conjunta con zumo de pomelo, las concentraciones séricas de ciclosporina
aumentaron un 25%. Se produjeron incrementos en 8 de los 11 pacientes. 7. En un estudio realizado sobre 12 pacientes
sometidos a trasplante renal, se administró ciclosporina 90 minutos después de haber ingerido zumo de pomelo,
registrándose un incremento del 24% en la Cmax de ciclosporina. El zumo de pomelo no afectaba a la farmacocinética
de prednisona ni de prednisolona. 8. En un estudio realizado sobre 14 voluntarios sanos se analizó la influencia
sobre la cinética de ciclosporina de la administración de zumo de pomelo, naranja o agua. El zumo de pomelo produjo
un aumento del 16-200% en el área bajo curva de ciclosporina. 9. Se presenta el caso de un paciente trasplantado de
riñón, en el que la administración de tacrolimus junto con pomelo (100 g) dio lugar a incrementos importantes de los
niveles plasmáticos de tacrolimus (10 ng/ml a 25,2 ng/ml). 10. Se notifica el caso de un paciente trasplantado de
hígado, que vio como sus niveles de tacrolimus aumentaban 10 veces al ingerir cuatro vasos (250 ml) diarios de zumo
de pomelo durante tres días. Los niveles de tacrolimus se mantuvieron elevados durante una semana después de la
última ingesta del zumo. El paciente experimentó además cefalea y náuseas, pero no síntomas de nefrotoxicidad. 11.
La administración de 360 ml de zumo de pomelo dos veces al día a 8 pacientes trasplantados de hígado ocasionó un
marcado aumento de las concentración mínima a las 12 horas (300%), de la Cp a la hora (195%) y de la Cp a las 4
horas (400%). Dos de los pacientes tuvieron cefaleas y otro presentó niveles elevados de creatinina. Dos de los
pacientes continuaron tomando el pomelo, y fue necesario reducir su dosis de tacrolimus a la mitad. 12. Se describe
el caso de 6 pacientes con trasplante renal en el que la ingestión de 100 ml diarios de zumo de pomelo durante 5
días obligó a reducir un 40% la dosis diaria de tacrolimus. 13-14. Los fabricantes de sirolimus y everolimus
informan del potencial riesgo de interacción con el zumo de pomelo.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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