Trizivir

TRIZIVIR

TABLETAS
Tratamiento del VIH

GLAXOSMITHKLINE MEXICO, S.A. de C.V.

Denominacion generica

Forma farmaceutica y formulacion

Indicaciones terapeuticas

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos

Contraindicaciones

Precauciones generales

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Reacciones secundarias y adversas

Interacciones medicamentosas y de otro genero

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Dosis y via de administracion

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL

Presentaciones

Recomendaciones sobre almacenamiento

Leyendas de proteccion

Laboratorio y direccion

Denominacion generica

Abacavir, lamivudina y zidovudina.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION

Cada tableta contiene:

Sulfato de abacavir
equivalente a ……………. 300 mg
de abacavir

Lamivudina …………………. 150 mg

Zidovudina …………………. 300 mg

Excipiente, cbp ……………. 1 tableta

INDICACIONES TERAPEUTICAS

TRIZIVIR® es una combinación de tres nucleósidos análogos (abacavir, lamivudina y zidovudina).

Está indicado para la terapia antirretroviral de los adultos y adolescentes mayores de 12 años, infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS

Farmacocinética:

Absorción: La lamivudina, el abacavir y la zidovudina, se absorben bien y rápidamente en el tracto gastrointestinal posterior a su administración oral.

La biodisponibilidad absoluta de la lamivudina, el abacavir y la zidovudina administradas por vía oral en adultos, es de aproximadamente 80 a 85%, 83% y 60 a 70%, respectivamente.

En un estudio de farmacocinética en pacientes infectados con VIH-1, los parámetros farmacocinéticos del estado de equilibrio de abacavir, lamivudina y zidovudina fueron similares con TRIZIVIR® solo o con Combivir® y Ziagenavir® administrados en combinación. Los parámetros del estado de equilibrio también fueron similares a los encontrados en los voluntarios sanos que recibieron TRIZIVIR®

Un estudio farmacocinético comparó Combivir® con tabletas de 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina, tomadas juntas.

También se estudió el efecto de los alimentos en la absorción. Combivir® mostró ser bioequivalente a la lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg administrados en tabletas separadas.

Otro estudio de bioequivalencia comparó TRIZIVIR® con tabletas de 150 mg de lamivudina, 300 mg de zidovudina y 300 mg de abacavir, tomadas juntas. También se estudió el efecto de los alimentos en la absorción. Los alimentos disminuyeron la velocidad de absorción de TRIZIVIR®, con ligero descenso en la Cmáx (18 a 32%) y aumentó el Tmáx (aproximadamente 1 hora), pero no afectó el ABC. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos. TRIZIVIR® puede ser administrado con o sin alimentos.

Distribución: Estudios por vía intravenosa con lamivudina, abacavir y zidovudina mostraron que el promedio del volumen aparente de distribución es de 1.3, 0.8 y 1.6 lt./kg, respectivamente.

La lamivudina exhibe una farmacocinética lineal sobre un rango de dosis terapéutica y muestra limitada unión a la albúmina ( amp;lt; 36% albúmina sérica in vitro). La unión a proteínas de la zidovudina es del 34 a 38%. Estudios in vitro de unión a proteínas indican que el abacavir se une de poco a moderado a las proteínas del plasma humano (~49%) a concentraciones terapéuticas. Esto señala la baja probabilidad para las interacciones con otros fármacos a través del desplazamiento por la unión a proteínas plasmáticas. Por lo tanto, no se anticipan interacciones farmacológicas que involucren desplazamiento en el sitio de unión a proteínas.

Existe información que demuestra que la lamivudina, el abacavir y la zidovudina penetran al sistema nervioso central (SNC) y alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). El promedio de la relación en la concentración de lamivudina y zidovudina en el LCR/suero fue de aproximadamente 0.12 y 0.5 respectivamente, 2 a 4 horas después de la administración oral.

Se desconoce si el grado de penetración de la lamivudina al SNC se relaciona con la eficacia clínica.

Estudios en pacientes infectados con VIH han demostrado buen paso del abacavir al LCR, con una relación LCR/ABC del plasma entre 30 a 44%. En un estudio farmacocinético fase I, se investigó el paso del abacavir al LCR posterior a la administración de 300 mg de abacavir dos veces al día.

El promedio de la concentración que se logró con abacavir en LCR a las 1.5 horas después de la dosis fue de 0.14 µg/ml.

En un estudio farmacocinético posterior a la administración de 600 mg dos veces al día, la concentración de abacavir en el LCR se incrementó con el tiempo, de aproximadamente 0.13 µg/ml de media hora a una hora después de la dosis, a aproximadamente 0.74 µg/ml después de 3 a 4 horas. En tanto que las concentraciones máximas no fueron alcanzadas sino hasta las 4 horas, los valores observados son 9 veces mayores al IC50 del abacavir de 0.08 µg/ml o 26 µM.

Metabolismo: El metabolismo de la lamivudina es la menor vía de eliminación. El aclaramiento de la lamivudina es predominantemente por excreción renal del fármaco sin cambios. La probabilidad de interacciones farmacológicas metabólicas con lamivudina es bajo debido al mínimo grado de metabolismo hepático (5 a 10%) y baja unión a proteínas del plasma.

El 5’glucurónido de zidovudina es el metabolito principal tanto en plasma como en orina, representando aproximadamente 50 a 80% de la dosis administrada eliminada por vía renal.

Se ha identificado al 3’amino 3’deoxitimidina (AMT) como un metabolito de zidovudina posterior a la administración intravenosa.

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado con menos de 2% de la dosis administrada eliminada sin cambios por vía renal. Las principales vías de metabolismo en el hombre son a través de la deshidrogenasa alcohólica y por glucuronidación para producir el 5′-ácido carboxílico y el 5′ glucurónido, los cuales representan cerca del 66% de la dosis que se excreta en la orina.

Eliminación: La vida media de eliminación de lamivudina es de 5 a 7 horas. El promedio de aclaramiento sistémico de lamivudina es de aproximadamente 0.32 lt./h/kg, con aclaramiento renal predominante ( amp;gt; 70%) a través del sistema orgánico de cationes. Estudios en pacientes con daño renal demuestran que la eliminación de lamivudina se afecta por disfunción renal. Se requiere disminuir la dosis en pacientes con una depuración de creatinina menor o igual que 50 ml/min (ver Dosis y vía de administración).

En estudios con zidovudina por vía intravenosa, la vida media fue de 1.1 horas y la depuración sistémica media fue de 1.6 lt./h/kg. La depuración renal de zidovudina se estima de 0.34 lt./h/kg, lo que indica filtración glomerular y secreción tubular activa en los riñones. Las concentraciones de zidovudina se incrementan en pacientes con falla renal avanzada.

La vida media promedio del abacavir es de 1.5 horas. Posterior a una dosis múltiple de 300 mg de abacavir dos veces al día no existe efecto acumulativo significativo. El abacavir se elimina por metabolismo hepático con la subsecuente excreción de su metabolito principal por orina. Los metabolitos y el abacavir sin cambios representan 83% de la dosis administrada de abacavir en la orina y el resto por las heces.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: No existe información disponible sobre el empleo de TRIZIVIR® en pacientes con daño hepático.

Inflamación limitada en pacientes con cirrosis hepática sugiere que se puede presentar acumulación de zidovudina, por glucuronización disminuida. La información obtenida en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa demuestra que la farmacocinética de lamivudina no se ve significativamente afectada por disfunción hepática.

El abacavir se metaboliza principalmente en hígado. La farmacocinética del abacavir ha sido estudiada en paciente con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh 5 a 6). Los resultados mostraron un aumento medio de 1.89 veces en el ABC de abacavir y de 1.58 veces la vida media del abacavir.

El ABC de los restantes metabolitos del abacavir no fue modificado por la insuficiencia hepática. Se requiere reducir la dosis de abacavir en los pacientes con insuficiencia hepática leve.

La farmacocinética del abacavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa y en consecuencia su empleo en estos pacientes está contraindicado ver Contraindicaciones.

Insuficiencia renal: Los estudios en pacientes con insuficiencia renal muestran que la lamivudina se ve afectada en presencia de disfunción renal, debido a la disminución de la depuración renal. Se requiere ajuste de la dosis en pacientes con depuración de creatinina de amp;lt; 50 ml/min.

Las concentraciones de zidovudina se elevan en pacientes con insuficiencia renal avanzada. El abacavir se metaboliza principalmente en hígado y se excreta menos de 2%, sin cambios por la orina. La farmacocinética del abacavir en pacientes con enfermedad renal terminal es similar a los pacientes con función renal normal.

En pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina amp;lt; 50 ml/min) en quienes se requiere ajustar las dosis de lamivudina y zidovudina, se recomienda administrar por separado tanto la lamivudina, como la zidovudina y el abacavir.

Ancianos: No se cuenta con información farmacocinética en pacientes sobre 65 años de edad.

Farmacodinamia: TRIZIVIR® por su grupo terapéutico son tres nucleósidos análogos, clave del código ATC J05A F30.

Mecanismo de acción y resistencia: La lamivudina, la zidovudina y el abacavir son tres análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa y potentes inhibidores selectivos de los VIH-1 y VIH-2.

Los tres agentes son metabolizados secuencialmente por las cinasas intracelulares a los respectivos 5′-trifosfatos (TP), la lamivudina TP, el abacavir TP y la zidovudina-TP son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa reversa del VIH. Sin embargo, su principal actividad antiviral es a través de la incorporación de la forma monofosfato dentro de la cadena viral del ADN, provocando la terminación de la cadena. La lamivudina, el abacavir y la zidovudina trifosfatados, muestran muy baja afinidad por las polimerasas del ADN celular del huésped.

La lamivudina ha demostrado ser altamente sinérgica con la zidovudina, inhibiendo la replicación del VIH en cultivos celulares. El abacavir muestra sinergia in vitro en combinación con la zidovudina y ha demostrado ser aditivo en combinación con la lamivudina.

Los aislamientos de VIH-1 resistentes al abacavir seleccionados in vitro, se asocian con cambios genotípicos específicos en las regiones de los codones de la transcriptasa reversa (TR): M184V, K65R, L74V y Y115F. La resistencia viral al abacavir se desarrolla en forma relativamente lenta in vitro e in vivo, requiriendo múltiples mutaciones para alcanzar un aumento de ocho veces en la IC50 sobre el virus silvestre, lo cual puede ser clínicamente significativo.

Los cultivos resistentes al abacavir pueden también mostrar una sensibilidad disminuida a la lamivudina, la zalcitabina y/o la didanosina, pero permanecen sensibles a la zidovudina y a la estavudina. La falla al tratamiento posterior a la terapia inicial con el abacavir, la lamivudina y la zidovudina, principalmente solo se asocia con el M184V, manteniendo así muchas opciones terapéuticas para una segunda línea de tratamiento.

Es improbable la resistencia cruzada entre el abacavir, la zidovudina o la lamivudina e inhibidores de proteasa o inhibidores no nucleósidos de la TR.

Se ha demostrado una sensibilidad disminuida al abacavir en los cultivos de pacientes replicación viral descontrolada, que han sido pretratados y que son resistentes a otros inhibidores nucleósidos.

Experiencia clínica: En pacientes vírgenes a los antirretrovirales la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina fue superior a la lamivudina y la zidovudina solas en términos de durabilidad de la respuesta de la carga viral durante 48 semanas de tratamiento. En una población similar de pacientes la duración de la respuesta antiviral durante 120 semanas se demostró en aproximadamente 70% de los sujetos.

En pacientes vírgenes a los antirretrovirales, tratados con una combinación de abacavir, lamivudina, zidovudina y efavirenz, la proporción de pacientes con carga viral indetectable ( amp;lt; 400 copias/ml) fue aproximadamente 90%, con 80% teniendo amp;lt; 50 copias/ml después de 24 semanas de tratamiento.

En un estudio doble ciego, de 48 semanas de tratamiento en pacientes adultos vírgenes al tratamiento, la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina mostró un efecto antiviral equivalente a la combinación de indinavir, lamivudina y zidovudina en el análisis primario de eficacia. En un análisis secundario de eficacia el ARN del VIH 1 de pacientes con niveles superiores a 100,000 copias por ml, quienes recibieron la combinación con indinavir, mostraron una respuesta superior. Los pacientes con menos de 100,000 copias por ml, mostraron una respuesta equivalente con ambos tratamientos.

En un estudio clínico en pacientes vírgenes durante 16 semanas al tratamiento, la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina demostró un efecto antiviral similar a la combinación de nelfinavir, lamivudina y zidovudina.

En pacientes con una carga viral inicialmente baja ( amp;lt; 5,000 copias/ml) y moderada exposición a la terapia antirretroviral, la adición de abacavir al tratamiento previo incluyendo lamivudina y zidovudina, produjo un impacto moderado sobre la carga viral a las 48 semanas.

Actualmente no existe información del empleo de TRIZIVIR® en pacientes pretratados de manera intensa, pacientes con falla a otras terapias o pacientes con enfermedad avanzada (cuenta de células CD4 amp;lt; 50 cel/mm³).

El grado de beneficio de esta combinación de nucleósidos en pacientes intensamente pretratados dependerá de la naturaleza y duración de la terapia previa, que puede tener cepas variantes de VIH con resistencia cruzada al abacavir, la lamivudina o la zidovudina.

Hasta la fecha existe información insuficiente sobre la eficacia y seguridad de TRIZIVIR® administrado de manera concomitante con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa o inhibidores de la proteasa.

CONTRAINDICACIONES

Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a TRIZIVIR® o sus ingredientes: abacavir, la lamivudina y la zidovudina o sus excipientes. TRIZIVIR® se contraindica en pacientes con daño hepático. Se debe ajustar la dosis de zidovudina, TRIZIVIR® está contraindicado en pacientes cuya cuenta de neutrófilos es amp;lt; 0.75 x 109/lt., o cuya hemoglobina es anormalmente menor de 7.5 g/dl o 4.65 mmol/lt., ver Precauciones generales.

PRECAUCIONES GENERALES

Reacción de Hipersensibilidad (RHS) al abacavir: En estudios clínicos, aproximadamente 5% de los pacientes que recibieron abacavir (Ziagenavir®) desarrollaron RHS, las que en raros casos fueron fatales ver Reacciones secundarias y adversas.

Descripción: Las RHS se caracterizan por la aparición de síntomas que indican compromiso multiorgánico. La mayoría de los pacientes tienen fiebre y/o rash como parte del síndrome.

Algunos otros síntomas de hipersensibilidad pueden incluir fatiga, ataque al estado general, síntomas gastrointestinales: náusea, vómito, diarrea o dolor abdominal y/o alteraciones respiratorias: disnea, dolor faríngeo, tos y hallazgos anormales en la placa de tórax (predominan los infiltrados).

Los síntomas de la RHS pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento con abacavir, usualmente se presentan durante las primeras seis semanas de tratamiento.

Los síntomas empeoran si continúa el tratamiento y pueden amenazar la vida, sin embargo, usualmente se resuelven con el retiro del abacavir.

Manejo:Los pacientes que desarrollen una RHS, deben contactar inmediatamente a su médico para su atención. Si se diagnostica una RHS, se debe retirar inmediatamente TRIZIVIR®. Después de una RHS, nunca se debe reiniciar ningún otro medicamento que contenga abacavir (como Ziagenavir® o Kivexa®), ya que pueden reaparecer en pocas horas los síntomas de la RHS, que incluyen hipotensión severa que pone en peligro la vida y ser fatal.

Para evitar retrasos en el diagnóstico y minimizar la RHS amenaza para la vida, TRIZIVIR® debe retirarse del tratamiento si no es posible descartar una RHS, aun cuando otros diagnósticos sean posibles: enfermedades respiratorias, cuadros gripales, gastroenteritis o reacciones a otros medicamentos.

TRIZIVIR® ni otros medicamentos que contengan abacavir (Ziagenavir® o Kivexa®) se deben reiniciar, aun si la recurrencia de síntomas ocurre después de reiniciar el tratamiento con medicamentos alternos.

En la caja de TRIZIVIR® se incluye una tarjeta de advertencia sobre la RHS.

Consideraciones especiales después de la interrupción del tratamiento con TRIZIVIR®: Si el tratamiento con TRIZIVIR® se ha suspendido y se planea su reinicio, las razones para el retiro deben ser evaluadas para asegurarse que éste no se debió a una RHS. Si ésta no puede ser descartada no debe reiniciarse TRIZIVIR® ni ningún medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir® o Kivexa®).

Existen raros reportes de RHS después del reinicio de abacavir, en los que el retiro del abacavir se debió a un solo síntoma pivote para la RHS: por ejemplo, rash, fiebre, ataque al estado general, síntomas gastrointestinales o síntomas respiratorios. Si se toma la decisión de reiniciar abacavir en estos pacientes, sólo debe hacerse bajo vigilancia médica.

En raras ocasiones se han reportado RHS en pacientes que reiniciaron abacavir y quienes no tuvieron síntomas precedentes de una RHS.

Si se toma la decisión de reiniciar TRIZIVIR®, esto sólo debe iniciarse cuando exista atención médica accesible, al alcance del paciente y de quienes le atienden.

Factores de riesgo: Los factores de riesgo para la RHS al abacavir han identificado consistentemente que el riesgo en la raza negra es la mitad del riesgo de los otros grupos étnicos combinados.

Además el factor genético ligado a la RHS al abacavir se ha identificado en estudios farmacogenéticos, retrospectivos y de casos controlados.

El HLA-B5701 fue más común entre los pacientes que tuvieron sospecha de RHS al abacavir en comparación con aquellos que no lo presentaron:

Proporción de pacientes con HLA-B5701 alelo
Grupo étnico	Casos con sospecha de RHS al abacavir	Controles sin RHS
Caucásicos	222/444 (50%)	11/486 (2%)
Negros	4/50 (8%)	1/67 (2%)
Hispánicos	14/63 (22%)	0/70 (0%)

Esta asociación genética no ha sido evaluada en estudios clínicos prospectivos. El diagnóstico clínico de la RHS es la base para las decisiones clínicas. En consecuencia es importante descontinuar el abacavir y no reexponer a éste si la RHS no puede ser plenamente descartada, independientemente de la presencia o ausencia del alelo HLA-B5701.

Información esencial para el paciente: Los prescriptores deben asegurarse que los pacientes están plenamente informados de la siguiente información de la RHS.

Los pacientes deben estar enterados de la posibilidad de que la RHS puede ser una amenaza para su vida o incluso puede ser fatal.

Deben contactar inmediatamente a su médico tratante si desarrollan síntomas o signos posiblemente relacionados con una RHS. Los pacientes hipersensibles al abacavir deben ser informados que no deben volver a recibir ningún medicamento que contenga abacavir (TRIZIVIR® y/o Ziagenavir® o Kivexa®).

Redistribución grasa: Este fenómeno o la acumulación de grasa corporal, incluyendo obesidad central, engrosamiento dorso-cervical (joroba de búfalo), adelgazamientos periférico y facial, crecimiento pectoral, elevación de los lípidos séricos y de la glucemia, se han observado separadamente o juntos en algunos pacientes que reciben tratamientos con combinaciones de antirretrovirales (ver Reacciones secundarias y adversas).

En tanto que los inhibidores de proteasa (IP) y los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) se han asociado con alguno o más de estos eventos adversos, denominados genéricamente lipodistrofia, los datos actuales indican que existen diferencias individuales en el riesgo de desarrollar este fenómeno, en relación con las distintas clases terapéuticas.

Adicionalmente el síndrome de lipodistrofia tiene una etiología multifactorial, por ejemplo: el estado del VIH/SIDA del paciente, la mayor edad y la duración del tratamiento antirretroviral, son factores importantes y aun probablemente sinérgicos.

Las consecuencias a largo plazo de este fenómeno son desconocidas actualmente.

El examen clínico debe incluir la evaluación de datos físicos de redistribución grasa. También se deben valorar las determinaciones de lípidos séricos y glucemia. Las alteraciones en los lípidos deben manejarse con las medidas clínicas apropiadas.

Para evitar que reinicien el tratamiento los pacientes que hayan sufrido una RHS, deben devolver al médico todas las tabletas sobrantes de TRIZIVIR®.

Los pacientes que hayan suspendido TRIZIVIR® por cualquier razón, en particular por posibles eventos adversos o enfermedad, deben informarlo a su médico antes de reanudar cualquier tratamiento con abacavir.

Debe recordarse a los pacientes la lectura de la tarjeta de precauciones incluida en TRIZIVIR® y la importancia de portar constantemente esa tarjeta.

Acidosis láctica, severa hepatomegalia con esteatosis: Durante el tratamiento de la infección por VIH se han reportado casos de acidosis láctica, hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, con el empleo de antirretrovirales análogos nucleósidos solos o en combinación, incluyendo abacavir, lamivudina y zidovudina. La mayoría de los casos se han presentado en mujeres. Se debe tener precaución cuando se administre TRIZIVIR® a cualquier paciente y en particular a aquellos con factores de riesgo conocidos para enfermedad hepática. El tratamiento con TRIZIVIR® se debe suspender en cualquier paciente que presente datos clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis láctica o hepatotoxicidad.

Reacciones adversas hematológicas: Anemia, neutropenia y leucopenia (usualmente secundaria a la neutropenia) pueden ocurrir en pacientes que reciben zidovudina. Esta reacción se presenta más frecuentemente en quienes reciben dosis entre 1,200 y 1,500 mg/día de zidovudina y en quienes tienen una pobre reserva de médula ósea antes de iniciar el tratamiento, particularmente en casos avanzados de infección por VIH.

Los parámetros hematológicos deben monitorizarse cuidadosamente en los pacientes que reciben TRIZIVIR® (ver Contraindicaciones).

Los hallazgos hematológicos generalmente se observan de las cuatro a las seis semanas de tratamiento. Se recomienda que los pacientes con enfermedad sintomática avanzada por infección por VIH, se sometan a estudios hematológicos por lo menos cada dos semanas en los primeros tres meses de tratamiento y una vez al mes posteriormente. En pacientes con enfermedad por VIH en etapas tempranas, las reacciones adversas no son frecuentes.

Dependiendo de la condición general del paciente, los estudios hematológicos puede ser realizados con menor frecuencia, o sea de uno a tres meses.

Pueden requerirse ajustes en la dosis de zidovudina, si se presenta anemia o mielosupresión durante el tratamiento con TRIZIVIR® o en pacientes con enfermedad pre-existente de la médula ósea, ya sea con hemoglobina amp;lt; 9.0 g/dl (5.59 mmol/lt.) o cuenta de neutrófilos amp;lt; 1.0 x 109/lt., (ver Dosis y vía de administración). Cuando no sea posible ajustar la dosis de alguno de los ingredientes de TRIZIVIR®, deberán emplearse las formulaciones separadas de abacavir, lamivudina y zidovudina.

Pancreatitis: Se han presentado casos raros en pacientes tratados con abacavir, lamivudina y zidovudina. Sin embargo, no está claro si estos casos se debieron a los fármacos o a la enfermedad subyacente por VIH.

El tratamiento con TRIZIVIR® se debe suspender inmediatamente si se presentan signos clínicos, síntomas o anormalidades de laboratorio sugestivos de pancreatitis.

Pacientes coinfectados con virus B de la hepatitis: Estudios clínicos y el empleo comercial de lamivudina, han demostrado que algunos pacientes con hepatitis B crónica pueden experimentar evidencia clínica o de laboratorio de hepatitis recurrente una vez que se retira la lamivudina, lo cual puede tener consecuencias más severas en pacientes con enfermedad hepática descompensada. Si se discontinúa TRIZIVIR® en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, se debe considerar el monitoreo periódico tanto de las pruebas de funcionamiento hepático como los marcadores de replicación del VHB.

Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciban TRIZIVIR® o cualquier otra terapia antirretroviral pueden desarrollar estas infecciones y otras complicaciones de la infección por VIH.

Por lo tanto, deben permanecer bajo observación clínica estrecha por médicos expertos en el tratamiento de las enfermedades asociadas a la infección por VIH.

Se debe advertir a los pacientes que la terapia actual antirretroviral, incluyendo TRIZIVIR®, no ha probado que prevenga el riesgo de transmisión del VIH a otros a través del contacto sexual o contaminación de sangre. Se deben seguir tomando las precauciones necesarias.

Medicamentos concomitantes: Los pacientes deben tener cuidado del empleo concomitante de otros medicamentos ya sea prescritos o por autoprescripción (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Ajuste de dosis: Se deben administrar formulaciones separadas de abacavir, lamivudina y zidovudina cuando se requieran ajustes en la dosis de los ingredientes de TRIZIVIR®. En estos casos los médicos deben dirigirse a la información para prescribir por separado.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: La seguridad del uso de TRIZIVIR® durante el embarazo no ha sido establecida. La lamivudina, el abacavir y la zidovudina han sido asociadas a algunos hallazgos en los estudios de reproducción animal.

En consecuencia, la administración de TRIZIVIR® en el embarazo sólo debe considerarse si el beneficio a la madre supera el posible riesgo para el feto.

Existen reportes de elevaciones leves y transitorias de los niveles de lactato sérico, que pueden deberse a disfunción mitocondrial, en los neonatos y lactantes expuestos in utero o en forma perinatal a los INTR. La importancia clínica de estas elevaciones del lactato sérico, es desconocida.

También existen muy raros reportes de retraso en el desarrollo, crisis convulsivas y otras alteraciones neurológicas; sin embargo, no se ha establecido una relación causa-efecto entre estos eventos adversos y la exposición a INTR in utero o en el periodo perinatal.

Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales sobre el uso de antirretrovirales en las mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical.

Lactancia: Los expertos recomiendan que en lo posible las mujeres infectadas con VIH, no amamanten a sus hijos bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH. Tanto la lamivudina como la zidovudina se excretan por leche materna en concentraciones similares a las encontradas en suero.

Se espera que el abacavir se excrete en leche materna, aunque esto no se ha confirmado. Se recomienda que las madres que ingieran TRIZIVIR® no amamanten.

Fertilidad:No existe información sobre el efecto del abacavir, la lamivudina y la zidovudina en la fertilidad humana. En el hombre la zidovudina no ha mostrado efectos sobre la cuenta espermática.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

TRIZIVIR® contiene abacavir, lamivudina y zidovudina. Los eventos adversos asociados con estos compuestos listados en la tabla 1 pueden ocurrir después del tratamiento con TRIZIVIR®.

No es claro si estos eventos adversos, están relacionados con los ingredientes o con una amplia variedad de otros fármacos empleados para el manejo de la infección por VIH o si son resultado de la enfermedad subyacente. La evaluación del perfil de seguridad de TRIZIVIR® en estudios clínicos aún no está disponible.

La Reacción de Hipersensibilidad (RHS) al abacavir: Casi todos los pacientes que desarrollan RHS tendrán fiebre y/o rash (usualmente maculopapular o urticaria) como parte del síndrome, sin embargo, se han reportado casos de RHS sin rash o fiebre.

Los síntomas pueden aparecer en cualquier momento del tratamiento con abacavir, usualmente aparecen dentro de las primeras seis semanas de tratamiento (tiempo promedio de inicio: 11 días).

Los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad se listan a continuación.

Aquellos que se han reportado por lo menos en 10% de los pacientes se encuentran en negritas:

• Piel: Rash (generalmente maculopapular o urticaria), muy raros reportes de eritema multiforme.
• Tracto gastrointestinal: Náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, úlceras en boca.
• Tracto respiratorio: Disnea, tos, dolor faríngeo, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, insuficiencia respiratoria.
• Misceláneos: Fiebre, fatiga, ataque al estado general, edema, linfadenopatía, hipotensión, conjuntivitis, anafilaxia.
• Neurológicos/psiquiátricos: Cefalea, parestesias.
• Hematológicos: Linfopenia.
• Hígado/páncreas: Elevación de transaminasas, disfunción hepática.
• Musculosquelético: Mialgias, rara vez miólisis, artralgia y elevación de CPK.
• Renal: Elevación de creatinina, disfunción renal.

En algunos pacientes con RHS se pensó inicialmente que tenían enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o un cuadro gripal.

Este retraso en el diagnóstico de hipersensibilidad ha provocado que se continúe o reinicie Ziagenavir®, conduciendo a RHS más severas o muerte.

Por lo tanto, el diagnóstico de RHS se debe tomar en cuenta en pacientes con estos síntomas. Si no se puede descartar la RHS, no se debe reiniciar Ziagenavir®.

Los síntomas relacionados a esta RHS empeoran al continuar la terapia y generalmente se resuelven al retirar Ziagenavir®. No se han identificado los factores de riesgo que puedan predecir la presentación o severidad de la RHS al abacavir.

Reiniciar abacavir posterior a RHS provoca un rápido retorno (en horas) de los síntomas.

La recurrencia de la RHS puede ser más severa que la presentación inicial y puede incluir hipotensión amenazante para la vida del paciente y aun muerte. Los pacientes que desarrollen signos o síntomas de una RHS deben suspender TRIZIVIR® y cualquier otro tratamiento que contenga abacavir (Ziagenavir® y Kivexa®) y nunca más reiniciarlo.

En muy raras ocasiones se han reportado RHS en pacientes que reiniciaron abacavir en quienes el retiro se debió a la aparición de un sólo síntoma pivote de la RHS como rash, fiebre, ataque al estado general, molestias gastrointestinales o respiratorias.

En casos muy raros se ha documentado la RHS en pacientes que reiniciaron el tratamiento con abacavir y no habían presentado síntomas precedentes de una RHS.

Tabla 1. Efectos indeseables reportados con cada uno de los ingredientes de TRIZIVIR ® Los eventos adversos ocurridos por lo menos en 5% de los pacientes están en negritas Importante: Para información sobre hipersensibilidad al abacavir, ver la descripción correspondiente en Precauciones generales
Abacavir	Lamivudina	Zidovudina
Cardiovascular	Cardiomiopatía
Gastrointestinal	Náusea, vómito, diarrea	Náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal alto	Náusea, vómito, anorexia, diarrea, dolor abdominal, pigmentación de la mucosa oral, dispepsia y flatulencia.
Hematológico	Anemia, aplasia pura de células rojas, neutropenia, trombocitopenia.	Anemia, neutropenia, leucopenia y anemia aplásica (ver abajo para más detalles), trombocitopenia y pancitopenia con hipoplasia medular y aplasia pura de células rojas.
Hígado/páncreas	Pancreatitis	Elevación transitoria de las enzimas hepáticas (ASAT, ALAT), elevación de la amilasa sérica, pancreatitis	Alteraciones del hígado como hepatomegalia severa con esteatosis, elevación de enzimas hepáticas y bilirrubina en sangre, pancreatitis
Metabólico/endocrino	Redistribución/acumulación de grasa corporal	Redistribución/acumulación de grasa corporal	Acidosis láctica. Redistribución/acumulación de grasa corporal
Musculosquelético	Alteraciones musculares, rara vez rabdiomiólisis y artralgia	Mialgia, miopatía
Neurológico/psiquiátrico	Cefalea	Cefalea, neuropatía periférica, parestesias	Cefalea, insomnio, parestesias, mareo, somnolencia, pérdida de agudeza mental, convulsiones, ansiedad, depresión
Respiratorio	Tos, disnea
Piel	Rash sin síntomas sistémicos	Rash, alopecia	Rash, pigmentación de piel y uñas, urticaria, prurito, diaforesis
Misceláneos	Fiebre, letargia, fatiga, anorexia	Fiebre, malestar, fatiga	Malestar, fiebre, frecuencia urinaria, perversión del gusto, dolor generalizado, escalofríos, dolor precordial, síndrome similar a influenza, ginecomastia, astenia
* Redistribución/acumulación de grasa corporal (ver Precauciones generales). La incidencia de este evento adverso, depende de múltiples factores, incluyendo en particular la combinación antiretroviral empleada

Efectos adversos con abacavir: Muchos de los efectos adversos resultantes de la administración de abacavir, los cuales se listan arriba (náuseas, vómito, diarrea, fiebre, fatiga, exantema), ocurren comúnmente como parte de la hipersensibilidad a este fármaco.

Por tanto, se debe evaluar cuidadosamente a los pacientes que presentan cualquiera de estos síntomas, para determinar la presencia de esta reacción de hipersensibilidad. Si se ha suspendido la terapia con TRIZIVIR® en pacientes por haber experimentado alguno de estos síntomas, y se toma la decisión de reiniciarla, esto sólo debe llevarse a cabo bajo supervisión médica directa (ver Precauciones generales, Consideraciones especiales después de interrumpir una terapia con TRIZIVIR®).

Eventos adversos hematológicos asociados con zidovudina: Anemia (pueden requerirse transfusiones), neutropenia, leucopenia y anemia aplásica se presentaron frecuentemente a dosis más elevadas (entre 1,200-1,500 mg/día de abacavir) y en pacientes con SIDA avanzado (especialmente cuando hay pobre reserva de la médula ósea antes del tratamiento) y particularmente en pacientes con CD4 amp;lt; 100 /mm3.

Puede ser necesario reducir la dosis o suspender el tratamiento (ver Precauciones generales).

La incidencia de neutropenia fue mayor en pacientes cuyas cuentas de neutrófilos, niveles de hemoglobina y de vitamina B12 se encontraban bajos al inicio del tratamiento con zidovudina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO

Se ha demostrado mediante estudios clínicos que no hay interacciones clínicamente importantes entre el abacavir, la zidovudina y la lamivudina.

Como TRIZIVIR® contiene abacavir, lamivudina y zidovudina, cualquier interacción que se haya identificado con estos agentes en forma individual puede presentarse con TRIZIVIR®.

La relación de interacciones enlistadas a continuación no debe considerarse exhaustivas, pero representan las clases de medicamentos en donde se debe tener cautela.

Interacciones relacionadas con el abacavir: Basados en los resultados de experimentos in vitro y las principales vías metabólicas conocidas, el potencial para las interacciones mediadas por P450 con abacavir y otros fármacos involucrados es bajo.

El abacavir no muestra potencial para inhibir el metabolismo mediado por el citocromo P450 a través de la enzima 3A4.

Se ha demostrado in vitro que el abacavir no inhibe a las enzimas CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6. En estudios clínicos no se ha observado inducción del metabolismo hepático. Por lo tanto, existe poco potencial para interacciones con los antirretrovirales inhibidores de proteasa y otros fármacos metabolizados por las principales enzimas del P450.

Etanol: El metabolismo del abacavir se altera por la administración concomitante de etanol, lo cual resulta en aumento en el ABC del abacavir en aproximadamente 41%. Dado el perfil de seguridad del abacavir, dichos hallazgos se consideran clínicamente insignificantes. El abacavir no tiene efecto sobre el metabolismo del etanol.

Metadona: En un estudio farmacocinético, la coadministración de 600 mg de abacavir dos veces al día con metadona, demostró una reducción de la Cmáx del abacavir en 35% y una hora de retraso en el Tmáx, pero ABC se mantuvo sin cambios. Los cambios en la farmacocinética del abacavir no se consideran clínicamente significativos.

En este estudio el abacavir incrementó el promedio del aclaramiento de la metadona 22%. Este cambio no se considera clínicamente significativo para la mayoría de los pacientes, sin embargo, ocasionalmente se podría necesitar un ajuste de dosis de la metadona.

Retinoides: Los compuestos retinoides como la isotretinoína, se eliminan por la vía de la deshidrogenasa alcohólica. Es posible la interacción con abacavir pero aún no se ha estudiado.

Interacciones relacionadas con la lamivudina: La probabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja debido al metabolismo limitado y la unión a proteínas plasmáticas y casi completa depuración renal. Se debe considerar la posibilidad de interacciones con otros fármacos administrados de manera concomitante, particularmente cuando la principal vía de eliminación es renal.

Trimetoprima: La administración de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mg (cotrimoxazol) ocasiona un incremento de 40% en la exposición de lamivudina a causa de la trimetoprima. Sin embargo, a menos que el paciente tenga daño renal, no se requieren ajustes en la dosis de lamivudina (ver Dosis y vía de administración).

La lamivudina no tiene efectos sobre la farmacocinética de trimetoprima o el sulfametoxazol.

No se ha estudiado el efecto de coadministración de lamivudina con altas dosis de cotrimoxazol empleado para el tratamiento de neumonía por Pneumocystis carinii y toxoplasmosis.

Zalcitabina: La lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de zalcitabina cuando estos dos fármacos se emplean de manera concomitante. Por lo tanto, no se recomienda el empleo de TRIZIVIR® en combinación con zalcitabina.

Interacciones relacionadas con la zidovudina: La zidovudina se elimina principalmente por conjugación hepática a un metabolito inactivo glucuronizado. Los fármacos que se eliminen principalmente por metabolismo hepático, vía glucuronidación, pueden tener el potencial de inhibir el metabolismo de zidovudina.

Lamivudina: La coadministración de zidovudina y lamivudina provoca un incremento de 13% de la exposición de lamivudina y un incremento de 28% en los niveles plasmáticos máximos.

Sin embargo, la exposición general (ABC) no se altera de manera significativa. Este incremento no se considera significativo para la seguridad del paciente y por lo tanto no se requiere ajustar la dosis.

La zidovudina no tiene efectos sobre la farmacocinética de lamivudina.

Fenitoína: En algunos pacientes que reciben zidovudina, se ha comunicado que los niveles sanguíneos de fenitoína son bajos, aunque un paciente exhibió niveles elevados. Estas observaciones sugieren que las concentraciones de fenitoína deben vigilarse cuidadosamente en aquellos pacientes que reciben TRIZIVIR® y fenitoína.

Probenecid: Información limitada sugiere que probenecid incrementa la vida media y el área bajo la curva en las concentraciones plasmáticas de zidovudina por disminución de la glucuronidación.

Se reduce la excreción renal de glucurónido (y posiblemente la zidovudina) en presencia de probenecid.

Rifampicina: Información limitada sugiere que la coadministración de zidovudina y rifampicina disminuye el ABC de la zidovudina un 48% ± 34%. Sin embargo, se desconoce el significado clínico de esto.

Estavudina: La zidovudina puede inhibir la fosforilación intracelular de estavudina cuando se emplean los dos fármacos en forma concomitante.

Por lo tanto, no se recomienda la combinación de estavudina con TRIZIVIR®.

Otros fármacos, incluyendo pero no limitado a: Acido acetilsalicílico, codeína, morfina, metadona, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina, pueden alterar el metabolismo de zidovudina por inhibición competitiva de la glucuronización o inhibiendo directamente el metabolismo hepático microsomal.

Se debe pensar cuidadosamente su empleo dadas las posibilidades de interacción, en especial en terapias a largo plazo, en combinación con TRIZIVIR®.

El tratamiento concomitante, en especial en tratamiento agudo, con fármacos con potencial nefrotóxico o mielosupresivo (por ejemplo, pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitocina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorubicina) pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas con zidovudina.

Si se requiere la terapia con TRIZIVIR® y cualquiera de estos fármacos, se debe tener cuidado extra para monitorear la función renal y los parámetros hematológicos y si es necesario, la dosis de uno o más fármacos deberá disminuirse.

Ya que algunos pacientes en tratamiento con TRIZIVIR® pueden continuar presentando infecciones oportunistas, se debe considerar el empleo concomitante con antibióticos profilácticos.

Tal profilaxis ha incluido cotrimoxazol, pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir: información limitada de estudios clínicos no indica un aumento significativo en el riesgo de reacciones adversas con zidovudina y estos fármacos.

Atovacuona: La zidovudina no parece afectar la farmacocinética de la atovacuona; sin embargo, los datos farmacocinéticos muestran que la atovacuona parece disminuir el ritmo del metabolismo de la zidovudina a su metabolito glucurónido; el área bajo la curva (ABC) de la zidovudina aumentó 33% y las concentraciones plasmáticas máximas del metabolito glucurónido disminuyeron 19%.

A dosis de 500 ó 600 mg/día de zidovudina parecería dificil que a la tercera semana el tratamiento concomitante con atovacuona por la neumonía por P. carinii, resultara en una mayor incidencia de eventos adversos, atribuibles a concentraciones plasmáticas mayores de zidovudina. Se debe vigilar especialmente a los pacientes en tratamiento prolongado con atovacuona.

Claritromicina: Las tabletas de este medicamento reducen la absorción de zidovudina. Lo anterior puede evitarse separando la administración oral de ambos fármacos (zidovudina y claritromicina) por lo menos dos horas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Ver Reacciones secundarias y adversas.

Pueden presentarse acidosis láctica y alteraciones en los lípidos séricos.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

No existen datos preclínicos del tratamiento de animales con los ingredientes de TRIZIVIR®: lamivudina, abacavir y zidovudina.

Mutagenicidad y carcinogenicidad: Los estudios de carcinogenicidad del abacavir administrado por vía oral en ratones y ratas, mostraron un aumento en la incidencia de tumores malignos y no malignos.

Los tumores malignos ocurrieron en las glándulas del prepucio de los machos y en las glándulas del clítoris de ambas especies, así como en el hígado, vejiga urinaria, nódulos linfáticos y el tejido subcutáneo de ratas hembras.

La mayoría de los tumores ocurrieron a las más elevadas dosis de abacavir de 330 mg/kg/día en ratones y de 600 mg/kg/día en ratas.

Estas dosis fueron equivalentes a 24 a 32 veces la exposición sistémica en humanos.

La excepción fue el tumor de la glándula prepucial en el que ocurrió a una dosis de 110 mg/kg.

Esto es equivalente a 6 veces la exposición esperada en humanos.

No existe la contraparte estructural de esta glándula en humanos.

En tanto que se desconoce el potencial carcinogénico en humanos, estos datos sugieren que su beneficio clínico potencial es sobrepasado por el riesgo carcinogénico.

Después de 2 años de administración de abacavir se observó: Degeneración miocárdica leve en el corazón de ratas y ratones.

La importancia clínica de estos hallazgos no ha sido determinada.

Teratogénesis: No se conoce información al respecto.

Fertilidad: Los estudios de fertilidad en la rata han mostrado que el abacavir, la lamivudina o la zidovudina no tienen efecto sobre la fertilidad de hembras y machos.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

Vía de administración:Oral.

TRIZIVIR® debe ser iniciado y prescrito por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH.

Si se indica el retiro o disminución en la dosis de alguno de los componentes de TRIZIVIR® (abacavir, lamivudina o zidovudina), se encuentran disponibles tabletas que contienen por separado los ingredientes activos de TRIZIVIR®: Ziagenavir® (abacavir), 3TC® (lamivudina) y Retrovir®-AZT® (zidovudina).

Adultos y adolescentes: La dosis recomendada de TRIZIVIR® en adultos y adolescentes amp;gt; 12 años es de una tableta dos veces al día.

TRIZIVIR® se puede tomar con o sin alimentos.

No debe administrarse a pacientes con menos de 40 kg de peso. La tableta proporciona una dosis fija, misma que no puede reducirse, ya que la tableta no se debe fraccionar.

Daño renal: Puede llegar a ser necesario reducir las dosis de lamivudina y/o zidovudina en pacientes con disminución de la función renal (depuración de creatinina amp;lt; 50 ml/min); estos pacientes deben recibir por separado la zidovudina, la lamivudina y el abacavir (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Daño hepático: TRIZIVIR® está contraindicado en pacientes con daño hepático (ver Contraindicaciones y Farmacocinética y farmacodinamia).

Ancianos: No existe información sobre farmacocinética en pacientes mayores de 65 años. Se aconseja especial cuidado en este grupo debido a los cambios asociados a la edad, como, disminución de la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

Ajuste de la dosis en pacientes con reacciones adversas hematológicas: Se requiere ajustar la dosis de zidovudina si los niveles de hemoglobina son menores de 9 g/dl o 5.59 mmol/lt., o la cuenta de neutrófilos es inferior a 1.0 x 109/lt.

En consecuencia deben administrarse formulaciones separadas de abacavir, lamivudina y zidovudina (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL

No hay experiencia de sobredosis con TRIZIVIR®.

No se han identificado signos o síntomas específicos posteriores a una sobredosis aguda con zidovudina o lamivudina además de las mencionadas como efectos indeseables.

No se han reportado defunciones y todos los pacientes se recuperaron. Se han administrado dosis de 1,200 mg a 1,800 mg diarios de abacavir a algunos pacientes en los estudios clínicos.

No se reportaron eventos adversos inesperados. Los efectos de dosis aún mayores no se conocen.

Si se presenta una sobredosis, el paciente debe ser vigilado para identificar signos de toxicidad (ver Reacciones secundarias y adversas) y si es necesario dar manejo con medidas generales de sostén.

Debido a que la lamivudina es dializable, este procedimiento puede emplearse en el tratamiento de la sobredosis; sin embargo, esto no ha sido estudiado. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado en la eliminación de la zidovudina, pero aumentan la eliminación de su metabolito glucurónido. Se ignora si el abacavir puede ser eliminado por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Para más detalles los médicos deben referirse a la información para prescribir por separado de la lamivudina, el abacavir y la zidovudina.

PRESENTACIONES

Caja con frasco con 60 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Consérvese el frasco bien tapado. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCION

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento sólo debe administrarse bajo estricta prescripción médica por un especialista en terapia antiviral.

LABORATORIO Y DIRECCION

GLAXOSMITHKLINE MEXICO, S.A. de C.V.
Calzada México-Xochimilco No. 4900
Colonia San Lorenzo Huipulco
14370 México, D.F.
® Marca registradaReg. Núm. 128M2000, SSA IV
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