Descripción:
Peg-Intron Redipen es un dispositivo que en una dosis única tiene diversas potencias: 50 mcg, 80 mcg, 100 mcg, 120 mcg
y 150 mcg, en polvo además de solvente para solución inyectable en los pens (lápices) pre-llenados. PegInterferón
Alfa 2 b es un conjugado de Interferón Alfa 2 b recombinante con monometoxipolietilenglicol. Cuando se
reconstituye con el solvente como está indicado, cada lápiz de Peg-Intron Redipen contiene 0.5 ml de una solución
que provee ya sea 50 mcg, 80 mcg, 100 mcg, 120 mcg o 150 mcg. Peg-Intron Redipen también contiene como
excipientes: fosfato dibásico de sodio anhidro, fosfato monobásico de sodio dihidratado, sacarosa y polisorbato
80. El solvente que se adjunta para uso parenteral es agua estéril para inyección. El volumen que provee cada
lápiz de Peg-Intron Redipen es 0.5 ml. Un sobrellenado se incluye para la administración apropiada con el sistema
Pen.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad a la sustancia activa, o a cualquier Interferón, o cualquiera de los excipientes.
Mujeres embarazadas:
Peg-Intron Redipen en combinación con ribavirina no debe iniciarse hasta que se obtenga una prueba de embarazo
negativo previo a la iniciación de la terapia. Hombres cuyas parejas estén embarazadas no deben ser tratados con
Peg-Intron Redipen, cuando se utiliza en combinación con ribavirina.
Hepatitis autoinmune o una
historia de enfermedad autoinmune. Enfermedad hepática descompensada. En combinación con ribavirina en pacientes
con clearance de creatinina de menos de 50 ml/min.
Acción Terapéutica:
Estudios in vitro e in vivo sugieren que la actividad biológica de Peg Interferón Alfa 2 b, se deriva de su molécula
de interferón alfa 2 b. El interferón ejerce su actividad celular ligándose a los receptores de membrana
específicos en la superficie celular. Estudios con otros interferones han demostrado una especificidad especie
específica. Sin embargo algunas especies de animales como por ejemplo el mono Rhesus también son susceptibles a
una estimulación farmacodinámica al ser expuestos al Interferón humano tipo 1. Una vez ligado a la membrana de la
célula, el interferón inicia una serie de eventos complejos intracelulares que incluyen la inducción de ciertas
enzimas. Se cree que es este el proceso, en parte, responsable de varias de las respuestas celulares al
Interferón. Estas respuestas incluyen inhibición de la replicación viral en las células infectadas con virus,
supresión de la proliferación celular y actividades inmunomodulatorias (aumento de la actividad fagocítica de los
macrófagos y aumento de la citotoxicidad específica de los linfocitos para las células target). Todas o algunas de
estas actividades pueden contribuir al efecto terapéutico del interferón. El interferón alfa-2b recombinante
inhibe la replicación viral tanto in-vitro como in-vivo. Aun cuando no se conoce el mecanismo antiviral exacto,
aparentemente, produce una alteración en el metabolismo de la célula huésped. Esta acción inhibe la replicación
viral o si ocurre replicación, los viriones resultantes no pueden dejar la célula.
Farmacodinámica:
La farmacodinámica del Peg Interferón Alfa-2b, se determinó en un estudio de una dosis única que iba aumentando y que
se administró a pacientes sanos determinándose los cambios en la temperatura oral, la concentración de las
proteínas efectoras como es el caso del neopterin sérico, así como los recuentos de los glóbulos blancos totales y
los neutrófilos. Los pacientes que fueron tratados con Peg-Interferón Alfa-2b mostraron una elevación moderada de
la temperatura corporal y de las concentraciones del neopterin y reducción en el número total de leucocitos
recuento de neutrófilos.
Farmacocinética:
El Peg Interferón alfa-2b es un polietilenglicol modificado (“Pegilado”) derivado del interferón alfa-2b y que se
compone predominantemente de especies monoPegiladas. La vida media plasmática del Peg Interferón alfa-2b es
prolongada con relación al interferón alfa-2b no Pegilado. La concentración máxima de Peg Interferón alfa-2b y el
área bajo la curva también aumenta con relación a la dosis administrada. Luego de la administración subcutánea,
las concentraciones séricas máximas ocurren entre 15 y 44 horas post dosis y se mantienen por períodos de hasta
48/72 horas post-dosis. El volumen de distribución promedio aparente es de 0.99 l/kg. Luego de dosis múltiples hay
una acumulación de los interferones inmunorreactivos. La vida media de eliminación promedio (SD) de Peg Interferón
Alfa-2b es de aproximadamente 40 horas (13.3 hr), con un clearance aparente de 22.0 ml/hr.kg. Los mecanismos que
intervienen en el clearance de interferón aun no han sido totalmente dilucidados. Sin embargo, la eliminación
renal corresponde a una parte minoritaria (aproximadamente 30%) del clearance aparente de Peg-Interferón
alfa-2b.
Factores neutralizantes de interferón:
Se realizaron pruebas de factor neutralizante de interferón en muestras de suero de pacientes que recibieron Peg
interferón alfa-2b en el estudio clínico. Los factores neutralizantes de interferón son anticuerpos que
neutralizan la actividad antiviral del interferón. La incidencia clínica de factores neutralizantes en pacientes
que recibieron 0.5 mcg/kg de Peg-Interferón Alfa-2b fue de 1.1% y los que recibieron 1.5 mcg/kg fue de 2 a 3 %.
Grupos especiales: Función renal:
La depuración renal parece dar cuenta de un 30% de la depuración total del Peg-Interferón Alfa-2b. El estudio con
dosis individuales (1.0 mcg/kg) realizados en pacientes con menoscabo de la función renal, los valores de Cmax,
ABC y vida media aumentaron en relación con el grado de menoscabo renal (Ver Contraindicaciones y Precauciones).
Luego de dosis múltiples de Peg-Intron Redipen (1 mcg/kg subcutáneo, administrado semanalmente durante 4 semanas),
el clearance de Peg-Intron Redipen se reduce en un promedio de 17% en pacientes con alteraciones moderadas de la
función renal (clearance de creatinina de 30 – 49 ml/min) y en un promedio de 44% en pacientes con insuficiencia
renal severa (clearance de creatinina de 15 – 29 ml/min) comparado con personas con función renal normal. El
clearance es similar en aquellos pacientes con insuficiencia renal severa, se estén o no hemodializando. La dosis
de Peg-Intron Redipen usada como monoterapia debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal de moderada a
severa (ver Posología: reduccion dosis). Los pacientes con aclaración de creatinina < 50 ml/minuto no deben ser
tratados con Peg-Intron en combinación con ribavirina.
Función hepática:
No se ha evaluado la farmacocinésis de Peg Interferón Alfa-2b en pacientes con trastornos hepáticos graves. Por lo
tanto no se recomienda el uso de este producto en estos pacientes.
Pacientes ancianos ³
de 65 años de edad:
No hay efectos aparentes relacionados con la edad en la farmacocinésis de Peg-Intron Redipen. Sin embargo al igual que
los pacientes jóvenes la función renal debe determinarse previo a la administración de Peg-Intron Redipen.
Pacientes menores de 18 años:
No se han realizado evaluaciones farmacocinéticas específicas en estos pacientes. Peg-Intron Redipen está indicado
para el tratamiento de la
hepatitis C crónica solamente
en pacientes de 18 años de edad o mayores.
Estudio de interacción con metadona:
La farmacocinética de la administración concomitante de metadona y Peg-Intron Redipen fue evaluada en 18 pacientes con
hepatitis crónica C que no
habían recibido Peg-Interferón Alfa-2b y estaban recibiendo 1.5 mcg/kg/semana de Peg-Intron Redipen por vía
subcutánea. Todos los pacientes estaban con una dosis estable de metadona como terapia de mantención 40 mg/día
antes de iniciar el tratamiento con Peg-Intron Redipen. El área bajo la curva promedio de metadona fue 16% mayor
luego de un tratamiento de 4 semanas con Peg-Intron Redipen cuando se comparó versus el valor basal. No se conoce
la importancia clínica de este hecho, no obstante, se debe controlar a los pacientes en cuanto a la aparición de
signos y síntomas de un aumento del efecto sedante, así como de depresión respiratoria. Se debe considerar el
riesgo de prolongación del intervalo QTc, especialmente en pacientes que están recibiendo dosis altas de
metadona.
Estudios clínicos: 1. Hepatitis Crónica C.
A.Pacientes No tratados. Peg-Interferón Alfa-2b:
Los resultados de un estudio multicéntrico randomizado, de fase 3 demostraron la eficacia y seguridad de
Peg-Interferón Alfa-2b para el tratamiento de la
hepatitis crónica C. Los
objetivos de este estudio en 1219 pacientes fueron determinar la seguridad y la eficacia de 48 semanas de
tratamiento con 3 dosis de Peg-Interferón Alfa-2b (0.5, 1.0 y 1.5 mcg/kg administrados 1 vez al día por vía
subcutánea) vs Intron A (3 MIU administrados por vía subcutánea 3 veces a la semana). Aquellos pacientes
ingresados en este estudio tenían
hepatitis crónica C confirmada
por una reacción positiva de polimerasa en cadena de RNA-VHC (PCR) (> 100 copias /ml), una
biopsia hepática consistente
con un diagnóstico histológico de
hepatitis crónica sin que
hubiera otra causa para la
hepatitis crónica, así como una
ALT sérica anormal. La medición principal de la eficacia del estudio clínico fue la pérdida de RNA-VHC (
100 copias/ml), una
biopsia hepática consistente
con el diagnóstico histológico de
hepatitis crónica sin otra
causa para la presencia de
hepatitis crónica y una
alaninotransferasa sérica anormal. En este ensayo se trataron durante 1 año 1530 pacientes no tratados con los
siguientes regímenes terapéuticos: Peg-Interferón Alfa-2b (1.5 mcg/kg/semana) + ribavirina en cápsulas (800
mg/día) (n= 511). Peg-Interferón Alfa-2b (1.5 mcg/kg/semana durante 1 mes seguido de 0.5 mcg/kg/semana durante
11 meses) + ribavirina en cápsulas (1000/1200 mg/día) (n= 514). Interferón Alfa-2b (3 MIU TIW)+ ribavirina
(1000/1200 mg/día) (n=505). Peg-Interferón Alfa-2b + ribavirina fue significativamente más efectivo que la
combinación de Interferón Alfa-2b + ribavirina especialmente en pacientes infectados con el genotipo 1 (Tabla
2). La respuesta sostenida se determinó a la tasa de respuesta 6 meses después de haber finalizado el
tratamiento. El genotipo del virus de
hepatitis C (HCD) y la carga
viral basal son factores pronósticos que se sabe afectan las tasas de respuestas. Sin embargo, las tasas de
respuestas en este ensayo, demostraron ser también dependientes de la dosis de ribavirina administrada en la
combinación. Las tasas de respuesta en aquellos pacientes que recibieron más > 10.6 mg/kg de ribavirina en
cápsulas (800 mg en pacientes de 75 kilos), independientes del genotipo de la carga viral fueron
significativamente mayores que aquellos pacientes que recibieron < 10.6 mg/kg de ribavirina (Tabla 2). Las tasas
de respuesta en pacientes que recibieron > 13.2 mg/kg de ribavirina fueron aun mayores. La ventaja de la
combinación de Peg-Interferón Alfa-2b + ribavirina se hizo evidente tanto para los pacientes que estaban
desarrollando cirrosis o tenían cirrosis (55%) o aquellos con una fibrosis mínima (61%). En pacientes con
cirrosis en desarrollo o cirrosis ya constituida, la respuesta virológica fue mayor con Peg-Interferón Alfa-2b
en combinación con ribavirina que en aquellos en los cuales se combinó ribavirina + interferón Alfa-2b (55% vs
43%). Las tasas de respuesta en este ensayo aumentaron si los pacientes cumplían con el tratamiento.
Independiente del genotipo, pacientes que recibieron la dosis combinada recomendada y cumplieron con 80% de su
tratamiento con Peg-interferón Alfa-2b y ribavirina tuvieron una respuesta sostenida luego de 6 meses de
suspendido el tratamiento y hasta 1 año después del tratamiento versus aquellos que recibieron < 80% de su
tratamiento (72% vs 46%). En un estudio no comparativo 235 pacientes con genotipo 1 y una carga viral baja ( £
2.000.000 de copias/ml) recibieron Peg-Intron 1.5 mcg/kg subcutáneo 1 vez por semana en combinación con
ribavirina ajustada la dosis al peso correspondiente. La respuesta general sostenida luego de 24 semanas de
tratamiento fue de un 50%. 41% de los pacientes (97-235) no tenían concentraciones plasmáticas detectables de
VHC - RNA a la 4a y a la 24a semana de tratamiento. En este subgrupo hubo un 92% (89-97) de respuesta virológica
sostenida. La alta tasa de respuesta sostenida en este subgrupo de pacientes fue identificada en un análisis
preliminar (n=49) y confirmado prospectivamente (n=48). Información retrospectiva limitada indica que el
tratamiento por 48 semanas puede asociarse a una tasa de respuesta sostenida mayor (11/11) y un riesgo menor de
recaídas (0/11) comparado con 7/96 luego de 24 semanas de tratamiento. Ver Tabla
Pacientes coinfectados con vhc/vih:
Se han llevado a cabo 2 ensayos en pacientes coinfectados con VIH y VHC. La respuesta al tratamiento en ambos
ensayos se expone en la Tabla 3. El Estudio 1 (RIBAVIC; P01017) fue un ensayo aleatorio, multicéntrico que
incluyó 412 pacientes adultos, no tratados previamente, al diagnóstico de
hepatitis C crónica y que
estaban coinfectados con VIH. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Peg-Intron (1.5
microgramos/kg/semana) más ribavirina (800 mg/día), o interferón Alfa-2b (3 MUI TVS) más ribavirina (800 mg/día)
durante 48 semanas, con un período de seguimiento de 6 meses. El Estudio 2 (P02080) fue un ensayo aleatorio, en
un solo centro que incluyó 95 pacientes adultos, no tratados previamente, al diagnóstico de
hepatitis C crónica y que
estaban coinfectados con VIH. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Peg-Intron (100 ó 150
microgramos/semana según su peso) más ribavirina (800-1.200 mg/día según su peso), o interferón Alfa-2b (3 MUI
TVS) más ribavirina (800-1.200 mg/día según su peso). La duración de la terapia fue de 48 semanas, con un
período de seguimiento de 6 meses excepto para aquellos pacientes infectados con los genotipos 2 ó 3 y con una
carga viral < 800.000 UI/ml (Amplicor) quienes fueron tratados durante 24 semanas con un período de seguimiento
de 6 meses. Ver Tabla
Respuesta histológica:
En el Estudio 1 se obtuvieron biopsias hepáticas antes y después del tratamiento, y estuvieron disponibles 210
biopsias de los 412 pacientes (51%). Tanto la escala metavir como el índice Ishak disminuyeron entre los
pacientes tratados con Peg-Intron en combinación con ribavirina. Esta disminución fue significativa entre los
pacientes que presentaron respuesta (-0.3 para metavir y -1.2 para Ishak) y estable (-0.1 para metavir y -0.2
para Ishak) entre los pacientes que no presentaron respuesta. En términos de actividad, aproximadamente 1/3 de
los pacientes con respuesta sostenida mostraron mejoría y ninguno mostró empeoramiento. Hubo un pequeño cambio
en fibrosis con aproximadamente la misma proporción, mostrando mejoría, como aquellos que empeoraron, y en la
mayoría no se observó cambios. La esteatosis mejoró significativamente en pacientes infectados con el Genotipo 3
del VHC.
Ensayo clínico peg-intron/ribavirina retratamiento
En un ensayo no-comparativo, 2293 pacientes con fibrosis severa a moderada, quienes fallaron al tratamiento previo
con la combinación interferón alfa /ribavirina fueron retratados con Peg-Intron, 1.5 microgramos/kg
subcutáneamente, 1 vez semanalmente, en combinación con ribavirina ajustada al peso. Todos los pacientes fueron
tratados por 48 semanas y seguidos por 24 semanas después del tratamiento. La respuesta al tratamiento fue
definida como RNA de VHC no detectable a las 24 semanas de post-tratamiento (Tabla 4). Ver Tabla Aproximadamente
36% de los sujetos tuvieron niveles plasmáticos del RNA de VHC no detectables en la Semana 12 de la terapia. En
este subgrupo, hubo un 56% (463/823) de tasa de respuesta virológica sostenida. Los predictores de respuesta en
este subgrupo fueron los puntajes de fibrosis y el genotipo. Los pacientes con valores más bajos de fibrosis o
que tuvieron genotipo 2 ó 3 fueron más probables de lograr una respuesta sostenida. Para el subgrupo de
pacientes con RNA de VHC indetectable en la Semana de Tratamiento 12, los porcentajes de RVS por características
basales se resumen en la Tabla 5. Ver Tabla
Datos de eficacia a largo plazo:
En un estudio a gran escala, 567 pacientes fueron ingresados al término de su tratamiento a un estudio anterior con
interferón Alfa-2b Pegilado (con o sin ribavirina). El propósito de este estudio fue evaluar la duración de la
respuesta virológica sostenida (RVS) y determinar el impacto de la negativización continuada de los estudios
virológicos en la respuesta clínica. 327 pacientes completaron al menos 5 años de seguimiento a largo plazo y de
un total de 366, recayeron sólo 4 de aquellos con respuesta clínica sostenida. El estimado de Kaplan-Meier para
una respuesta clínica sostenida al cabo de 5 años fue de 99% para todos los pacientes (con un intervalo de
confianza de 95%: 97%-100%). La respuesta virológica sostenida después de una
hepatitis crónica tratada con
interferón Alfa-2b Pegilado (con o sin rivabirina) produce una eliminación a largo plazo del virus obteniéndose
una resolución de la infección hepática y una “mejoría” clínica de la
hepatitis crónica C. Sin
embargo esto no excluye la posibilidad de que ocurran eventos hepáticos en pacientes con cirrosis (incluyendo
hepatocarcinoma).
Presentaciones:
Estuches por 1 pen (lápiz) prellenado de 50 mcg – 80 mcg – 100 mcg – 120 mcg y 150 mcg.
Posología:
Monoterapia:
Peg-Intron Redipen en forma de monoterapia se administra por vía subcutánea a la dosis de 0.5 a 1.0 mcg/kg 1 vez a
la semana. La dosis debe seleccionarse basado en la seguridad y en la eficacia anticipada. El tratamiento con
Peg-Intron Redipen debe iniciarse y ser monitoreado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes
con
hepatitis C. En
aquellos pacientes que tengan un RNA de VHC negativo a la semana 12, el tratamiento debe continuarse durante a
lo menos un período adicional de 3 meses (es decir un total de 6 meses de tratamiento). La decisión de ampliar
la terapia a 1 año deberá basarse en factores pronósticos (por ejemplo genotipo, edad mayor de 40 años, género
masculino, fibrosis puente). Cuando se recomienda la autoadministración, al paciente debe advertírsele de ir
variando los lugares de administración cada vez que se inyecta. El tratamiento con Peg-Interferón Alfa-2b debe
suspenderse en pacientes que no muestren pérdida del ARN del VHC a los 6 meses. La monoterapia con Peg-Intron
Redipen no ha sido estudiada en pacientes VHC/VIH co-infectados.
Terapia combinada:
Peg-Intron Redipen 1.5 mcg/kg/semana administrado por vía subcutánea en combinación con cápsulas de ribavirina. La
dosis de ribavirina para ser usada en combinación con Peg-Intron Redipen se basa en el peso corporal del
paciente (Tabla 6). Las cápsulas de ribavirina deben administrarse por vía oral diariamente en 2 dosis divididas
y asociadas con el alimento (mañana y noche). Ver Tabla Como alternativa al cálculo exacto de la dosis y basado
en la experiencia de los estudios clínicos, se desarrolló una dosis simplificada de Peg-Intron Redipen para
solución inyectable (ver Tabla 7). Esta tabla coordina la dosis simplificada de Peg-Intron Redipen y la
relaciona con la dosis y la presentación más apropiada. También se han integrado las dosis correspondientes de
las cápsulas de Ribavirina. Peg-Intron Redipen se administra por vía subcutánea una vez por semana. Las cápsulas
de Ribavirina se administran por vía oral 2 veces por día (mañana y noche) conjuntamente con las comidas. Ver
Tabla
Duración del tratamiento – pacientes no tratados. Probabilidad de la respuesta virológica sostenida:
En aquellos pacientes infectados con virus del genotipo 1 que no logran una respuesta virológica al cabo de la 12a
semana de tratamiento, aparece como improbable que se logre una respuesta virológica sostenida.
Genotipo 1:
Aquellos pacientes que logren una respuesta virológica a la semana 12, deben continuar tratamiento por otros 9 meses
(total de 48 semanas). En un subgrupo de pacientes con genotipo 1 y carga viral baja (