Composición:
Cada 1 ml de solución oral contiene: Amprenavir 15 mg.
Forma farmacéutica:
Solución oral.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad conocida a amprenavir o a cualquier ingrediente de la solución oral de Agenerase. Existe un riesgo
potencial de toxicidad del excipiente propilenglicol. Existe la posibilidad de que los niños menores de 4 años de
edad aún no desarrollen totalmente la capacidad de metabolizar el propilenglicol. Los niños menores de 4 años de
edad no deben recibir terapia con Agenerase en solución oral (ver Advertencias). Agenerase no debe administrarse
junto con medicamentos que tengan un espectro terapéutico restringido y que sean substratos del citocromo P450 3A4
(CYP 3A4). La coadministración puede originar la inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y
crear la posibilidad de eventos graves o eventos adversos que amenazan la vida, por ejemplo arritmia cardiaca (por
ej.: con terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ej.: con
trizolam, midazolam) o vasoespasmo periférico o isquemia (por ej.: derivados de ergot) (ver Interacciones
medicamentosas-Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Rifampicina no debe
administrarse junto con Agenerase. Rifampicina disminuye el área bajo la curva (AUC) de concentración plasmática
de amprenavir en aproximadamente 82% (ver Interacciones medicamentosas).
Presentaciones:
Envase conteniendo 240 ml.
Naturaleza y contenido del recipiente:
Botellas blancas de HDPE que contienen 240 ml de solución oral. Una taza medidora de 20 ml se proporciona en el
empaque. La información completa de prescripción puede ser solicitada a GlaxoSmithKline, Av. Andrés Bello 2687,
Piso 19, Las Condes. Fono: 382 9000.
Posología:
Solución oral de Agenerase se administra por vía oral y puede tomarse junto con los alimentos o sin ellos. El
tratamiento debe ser iniciado por un médico experimentado en el manejo de la infección por VIH. Agenerase también
está disponible en presentación de cápsulas. Amprenavir es 14% menos biodisponible en solución oral de Agenerase
que en cápsulas, por lo tanto, las cápsulas de Agenerase y la solución oral de Agenerase no son intercambiables en
lo que respecta a la concentración en mg. Los pacientes deberán discontinuar el uso de la solución oral de
Agenerase tan pronto como sean capaces de tomar la presentación en cápsula (ver Advertencias).
Adultos y adolescentes (a partir de los 13 años) (
la dosis recomendada de la solución oral de Agenerase es de 1400 mg (93.3 ml) 2 veces al día en combinación con otros
agentes antirretrovirales.
Niños (de 4
a 12 años) y pacientes con un peso cor
la dosis recomendada de la solución oral de Agenerase es de 22.5 mg (1.5 ml)/kg de peso corporal 2 veces al día o 17
mg (1.1 ml)/kg 3 veces al día, en combinación con otros agentes antirretrovirales, sin exceder una dosis diaria
total de 2800 mg. Las interacciones farmacocinéticas entre Agenerase y las dosis menores de ritonavir u otros
inhibidores de proteasa todavía no se han evaluado en pacientes pediátricos. Por lo tanto, estas combinaciones
deberán evitarse en esta población.
Niños menores de 4 años:
la solución oral de Agenerase está contraindicada en niños menores de 4 años (ver Contraindicaciones).
Pacientes geriátricos:
la farmacocinética de amprenavir no se ha estudiado en pacientes de más de 65 años.
Insuficiencia renal:
la solución oral de Agenerase debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (ver Advertencias).
Insuficiencia hepática:
la principal ruta metabólica y de excreción de amprenavir es la vía hepática. La solución oral de Agenerase debe
utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver Advertencias). La dosis de Argenerase debe
reducirse a 513 mg (34 ml) 2 veces al día para adultos con insuficiencia hepática moderada. Para adultos con
insuficiencia hepática grave la dosis debe reducirse a 342 mg (23 ml) 2 veces al día. No pueden hacerse
recomendaciones de dosis para niños con insuficiencia hepática.
Efectos colaterales:
Se han reportado eventos adversos durante el tratamiento con Agenerase. Para muchos de estos eventos no queda claro si
están verdaderamente relacionados con Agenerase, con el tratamiento concomitante con una amplia gama de
medicamentos utilizados en el manejo de la enfermedad producida por el VIH o como resultado del proceso de la
enfermedad. En general, Agenerase fue bien tolerado. Los efectos más indeseables asociados con la terapia con
Agenerase fueron de severidad leve a moderada, de inicio temprano, y muy rara vez limitaron el tratamiento. En
pacientes pediátricos el perfil de seguridad es de naturaleza similar al observado en adultos. A continuación se
presentan las reacciones adversas por clase de órganos del sistema corporal MedDRA y por frecuencia. Las
categorías de frecuencia usadas son: Muy comunes: ³ 1 en 10. Comunes: ³ 1 en 100 y < 1 en 10. Poco comunes: ³ 1 en
1000 y < 1 en 100. Muy poco comunes: ³ 1 en 10000 y < 1 en 1000. Las categorías de las frecuencias para los
eventos que se mencionan a continuación se han basado en datos de los estudios clínicos y en datos
post-comercialización. La mayoría de los eventos adversos que se indican a continuación se han registrado en dos
estudios clínicos (PROAB3001 y PROAB3006), en los que participaron sujetos que no habían sido tratados previamente
con inhibidores de proteasa y que recibieron Agenerase 1200 mg 2 veces al día. Se incluyen los eventos (grado 2-4)
reportados por los investigadores de los estudios como atribuibles al medicamento del estudio, así como las
anormalidades del laboratorio grado 3-4 surgidas durante el tratamiento. Note que no se tomaron en cuenta los
índices registrados en los grupos comparadores.
Trastornos metabólicos y nutricionales:
Comunes: Triglicéridos elevados, distribución anormal de grasa (ver Advertencias). Poco comunes: Hiperglucemia,
hipercolesterolemia. Se reportaron triglicéridos elevados e hiperglucemia (grado 3-4) principalmente en pacientes
con valores basales anormales. La intensidad de las elevaciones en los niveles de colesterol fue grado 3-4. En
estudios clínicos en los que participaron pacientes que no habían sido tratados previamente con antirretrovirales,
la distribución anormal de la grasa fue poco común, después de una exposición con una duración mediana de 36
semanas.
Trastornos del sistema nervioso:
Muy comunes: Cefalea. Comunes: Parestesia oral/perioral.
Trastornos gastrointestinales:
Muy comunes: Diarrea, náusea, flatulencia, vómito.
Trastornos hepatobiliares:
Comunes: Transaminasas elevadas. Se reportaron transaminasas elevadas (grado 3-4) principalmente en pacientes con
valores basales anormales.
Trastornos de tejidos cutáneos y subcutáneos:
Muy comunes: Exantema. Muy poco comunes: Síndrome de Stevens-Johnson. Por lo general, los casos de exantemas se
presentaron durante la segunda semana de tratamiento y normalmente se resolvieron espontáneamente dentro de un
lapso de 2 semanas sin interrumpir el tratamiento con Agenerase. Sin embargo, los casos de exantemas pueden ser
ocasionalmente severos. Sólo un 3% de los pacientes interrumpió el tratamiento con Agenerase a causa de exantemas.
Trastornos generales y condiciones en el
sitio de
Muy comunes: Fatiga.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad conocida a amprenavir o a cualquier ingrediente de la solución oral de Agenerase. Existe un riesgo
potencial de toxicidad del excipiente propilenglicol. Existe la posibilidad de que los niños menores de 4 años de
edad aún no desarrollen totalmente la capacidad de metabolizar el propilenglicol. Los niños menores de 4 años de
edad no deben recibir terapia con Agenerase en solución oral (ver Advertencias). Agenerase no debe administrarse
junto con medicamentos que tengan un espectro terapéutico restringido y que sean substratos del citocromo P450 3A4
(CYP 3A4). La coadministración puede originar la inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y
crear la posibilidad de eventos graves o eventos adversos que amenazan la vida, por ejemplo arritmia cardiaca (por
ej.: con terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ej.: con
trizolam, midazolam) o vasoespasmo periférico o isquemia (por ej.: derivados de ergot) (ver Interacciones
medicamentosas-Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Rifampicina no debe
administrarse junto con Agenerase. Rifampicina disminuye el área bajo la curva (AUC) de concentración plasmática
de amprenavir en aproximadamente 82% (ver Interacciones medicamentosas).
Precauciones:
Embarazo:
En conejos y ratas preñadas no hubo efectos de importancia sobre el desarrollo embrio-fetal. Se observaron varios
cambios menores, entre ellos, el alargamiento tímico y variaciones esqueléticas menores, lo que indica retraso en
el desarrollo. La exposición (AUC) de amprenavir en plasma sistémico en conejas preñadas fue significativamente
menor a todas las dosis en comparación con la exposición plasmática que se encontró en pacientes de los estudios
clínicos. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son factores predictivos de la
respuesta en humanos, este medicamento debe utilizarse durante el embarazo sólo cuando los beneficios potenciales
justifiquen el riesgo potencial para el feto. Aún no se establece el uso seguro de Agenerase durante el embarazo
humano. En animales, se ha demostrado que ocurre una transferencia placentaria de amprenavir o sus metabolitos
relacionados, o de ambos. La solución oral de Agenerase no debe utilizarse durante el embarazo debido al riesgo
potencial de toxicidad para el feto como consecuencia del contenido de propilenglicol. Si llegara a utilizarse
Agenerase durante el embarazo, debe utilizarse en la presentación de cápsulas.
Lactancia:
Se encontraron materiales relacionados con amprenavir en leche de ratas, pero se desconoce si amprenavir se excreta en
la leche materna. Un estudio de reproducción en ratas preñadas a las que se administró el medicamento desde la
implantación uterina hasta la lactancia, mostró peso corporal reducido en las crías. La exposición sistémica de
las madres asociadas con este hallazgo fue de aproximadamente el doble en la exposición en humanos, después de la
administración de la dosis recomendada. El subsecuente desarrollo de estas crías, incluyendo la actividad
reproductiva y la fertilidad, no se vieron afectados por la administración materna de amprenavir. Por lo tanto se
recomienda que las madres que reciban tratamiento con Agenerase no amamanten a sus hijos. Además, los expertos en
salud recomiendan que, cuando sea posible, las madres infectadas por VIH no amamanten a sus hijos a fin de evitar
la transmisión del VIH.
Efectos sobre la capacidad para conducir y
utiliza
No se han desarrollado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.
Interacciones medicamentosas:
Interacción con otros medicamentos y otras
formas
Amprenavir se metaboliza principalmente en el hígado por la enzima citocromo P450 CYP 3A4. Por lo tanto, los
medicamentos que comparten esta ruta metabólica o bien modifican la actividad del CYP3A4 pueden modificar la
farmacocinética de amprenavir. Similarmente, amprenavir también podría modificar la farmacocinética de otros
medicamentos que comparten esta ruta metabólica. Terfenadine, cisapride, pimozide o astemizol están
contraindicados en pacientes que reciben Agenerase. La coadministración puede originar una inhibición competitiva
del metabolismo de estos productos, conduciendo a arritmias cardíacas graves que amenazan la vida. Aunque no se
han desarrollado estudios específicos, la coadministración con sedantes potentes metabolizados por CYP3A4 (por
ej.: triazolam, midazolam) deberá evitarse debido al potencial de sedación prolongada. Agenerase tampoco debe
coadministrase con derivados de ergot (ver Contraindicaciones). Amprenavir tiene un bajo potencial de
interacciones medicamentosas clínicamente significativas debido al desplazamiento de la unión. Principalmente se
une a la glicoproteína alfa1 ácida y las interacciones de desplazamiento de unión con esta proteína son poco
frecuentes. Los estudios de interacciones medicamentosas con una amplia gama de medicamentos que posiblemente sean
coadministrados con Agenerase ya se han realizado y los resultados se muestran en la siguiente tabla. Ver Tabla
Cuando se utiliza zidovudine, lamivudine, abacavir, indinavir, saquinavir o nelfinavir en combinación con
Agenerase no se considera necesario hacer ajustes en la dosis. En los casos donde se observaron cambios
farmacocinéticos, por ejemplo con indinavir, saquinavir y nelfinavir, los estudios clínicos mostraron que la
eficacia antiviral se conservó. Rifampicina reduce la concentración plasmática real de amprenavir en
aproximadamente 80% y no deberá utilizarse concurrentemente con Agenerase (ver Contraindicaciones). La
coadministración de amprenavir con rifabutin origina un 200% de aumento en la AUC de rifabutina plasmático y un
aumento de los eventos adversos relacionados con rifabutina. Una reducción de la dosis de rifabutina de por lo
menos la mitad de la dosis recomendada se requiere cuando es clínicamente necesario la coadministración con
Agenerase. No se considera necesario hacer ajustes de dosis cuando se administra ketoconazol o claritromicina
junto con Agenerase.
Ritonavir:
La coadministración de ritonavir con amprenavir originó un aumento significativo en la AUC y la Cmín de amprenavir.
Cuando las cápsulas de amprenavir se administran en combinación con ritonavir en adultos, deberán utilizarse dosis
reducidas de los 2 medicamentos (ver Posología). En la práctica clínica, las dosis de amprenavir en 600 mg 2 veces
al día y ritonavir 100 mg 2 veces al día son las que se utilizan; la evaluación de la seguridad y eficacia de
estos regímenes se está llevando a cabo. La solución oral de amprenavir y la solución oral de ritonavir no deben
coadministrarse (ver Advertencias).
Lopinavir/ritonavir:
En un estudio farmacocinético abierto, en condiciones de no ayuno, el AUC, la Cmáx y la Cmín de lopinavir disminuyeron
en 38%, 28% y 52%, respectivamente, cuando el amprenavir (750 mg 2 veces al día) se administró en combinación con
400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir 2 veces al día. En el mismo estudio, el AUC, la Cmáx y la Cmín de
amprenavir aumentaron en 72%, 12% y 483%, respectivamente, cuando se coadministraron 400 mg de lopinavir + 100 mg
de ritonavir 2 veces al día con amprenavir (750 mg 2 veces al día), en comparación con los valores obtenidos
después de administrar dosis estándares de amprenavir (1200 mg 2 veces al día). Los valores de la Cmín plasmática
del amprenavir alcanzados con la combinación de amprenavir (600 mg 2 veces al día) en combinación con 400 mg de
lopinavir + 100 mg de ritonavir 2 veces al día, son aproximadamente 40% a 50% menores que los alcanzados cuando el
amprenavir (600 mg 2 veces al día) se administra en combinación con ritonavir (100 mg 2 veces al día). La
incorporación de ritonavir adicional a un régimen de amprenavir más lopinavir/ritonavir aumenta los valores de la
Cmín de lopinavir, pero no los valores de la Cmín de amprenavir. No pueden hacerse recomendaciones de dosis para
la coadministración de amprenavir y lopinavir más ritonavir.
Inhibidores de la transcriptasa inversa no
nucleos
Efavirenz: Efavirenz ha mostrado disminuir la Cmáx, la AUC, y la Cmín, ss de amprenavir en aproximadamente 40% en
adultos. No pueden darse recomendaciones de dosis para la coadministración de amprenavir, con o sin otros
inhibidores de proteasa, y efavirenz. Nevirapine: Con base en su efecto sobre los inhibidores de proteasa de VIH,
nevirapine puede disminuir las concentraciones séricas de amprenavir. Delavirdine: El AUC, la Cmáx y la Cmín de
delavirdina disminuyeron en 61%, 47% y 88%, respectivamente, cuando se administró con amprenavir. El AUC, la Cmáx
y la Cmín del amprenavir aumentaron en 130%, 40% y 125%, respectivamente. No pueden hacerse recomendaciones de
dosis para la coadministración de amprenavir y delavirdina. Si estos medicamentos se usan concomitantemente, se
recomienda precaución, en vista de que la delavirdina puede ser menos eficaz debido a las concentraciones
plasmáticas disminuidas y potencialmente subterapéuticas.
Otras interacciones potenciales:
Otros medicamentos listados a continuación son ejemplos de substratos, inhibidores o inductores del CYP3A4 que
pudieran presentar interacciones potenciales al utilizarse concomitantemente con Agenerase. La significancia
clínica de estas interacciones potenciales se desconoce y no se ha estudiado. Por lo tanto, debe supervisarse a
los pacientes en busca de toxicidades asociadas con estos medicamentos, cuando se utilicen en combinación con
Agenerase.
Antibióticos:
Las concentraciones plasmáticas de dapsone y eritromicina pueden aumentar por efecto de amprenavir. La eritromicina
también puede aumentar las concentraciones séricas de amprenavir.
Antimicóticos:
Las concentraciones plasmáticas de itraconazol pueden aumentar por efecto de amprenavir. Itraconazol puede aumentar
las concentraciones séricas de amprenavir.
Benzodiazepinas:
Pueden aumentar las concentraciones séricas de alprazolam, clorazepato, diazepam y flurazepam por efecto de
amprenavir, lo que puede aumentar la actividad de estos.
Bloqueadores del canal de calcio:
Pueden aumentar las concentraciones séricas de diltiazem, nicardipina, nifedipina y nimodipina por efecto de
amprenavir, lo que puede aumentar la actividad de estos.
Inhibidores de la hmg-coa reductasa:
Pueden aumentar las concentraciones séricas de lovastatin, simvastatin, atorvastatin y en un menor grado de
pravastatin y fluvastatin por efecto de amprenavir, lo que puede aumentar la toxicidad de estos (ver
Advertencias).
Agentes contra la disfunción eréctil:
Con base en los datos de otros inhibidores de proteasa debe tenerse precaución al prescribir sildenafil a pacientes
que reciben amprenavir. La coadministración de amprenavir con sildenafil aumentará substancialmente las
concentraciones plasmáticas de sildenafil y puede originar eventos adversos asociados con sildenafil.
Propionato de fluticasona (interacción con ritonav
En un estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir, 2 veces al día, de manera
concurrente con 200 µg de propionato de fluticasona intranasal (1 vez al día), durante 7 días en sujetos sanos,
las concentraciones plasmáticas de propionato de fluticasona aumentaron significativamente, mientras que las
concentraciones del cortisol intrínseco disminuyeron en aproximadamente un 86%. Se esperan mayores riesgos de
experimentar efectos sistémicos al administrar propionato de fluticasona por inhalación oral. Se han comunicado
efectos sistémicos por corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing e insuficiencia suprarrenal, en pacientes
que reciben tratamiento con ritonavir y propionato de fluticasona, administrado por inhalación o vía intranasal;
también es de esperarse que se produzca esta interacción con otros corticoesteroides metabolizados a través del
mecanismo de la subfamilia 3A del citocromo P450 (ver Advertencias). Por tanto, se debe evitar el uso concomitante
de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente exceda el riesgo de
experimentar efectos corticoesteroides sistémicos colaterales.
Metadona:
La coadministración de amprenavir y metadona originó un 30%, 27% y 25% de disminución en la AUC sérica de amprenavir,
la Cmáx y la Cmín, respectivamente, en comparación con un grupo de control histórico no pareado.
Esteroides:
Los estrógenos, progestógenos y algunos glucocorticoides pueden presentar una interacción con amprenavir pero no
existe información suficiente para predecir la naturaleza de la interacción. Se recomiendan métodos alternativos
de anticoncepción para mujeres en posibilidad de embarazarse.
Hierba de san juan:
La coadministración de Hypericum perforatum (hierba de St John) puede conducir a una disminución en los niveles
séricos de amprenavir (ver Advertencias). Debe tenerse precaución al coadministrar amprenavir con medicamentos que
se sabe inducen el CYP 3A4, por ejemplo fenobarbital, fenitoina, carbamazepina y dexametasona. La inducción del
metabolismo de amprenavir (CYP 3A4) puede originar concentraciones reducidas séricas de amprenavir.
Otros agentes:
Existen otros agentes sobre los que amprenavir puede tener el efecto de aumentar las concentraciones plasmáticas,
entre ellos se incluyen de manera ejemplificativa: clozapina, cimetidina y loratadina. Cimetidina puede aumentar
las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Antiácidos (y didanosina debido a su contenido antiácido) son
agentes que no se han estudiado específicamente. Con base en los datos provenientes de otros inhibidores de
proteasa se aconseja que no se administren antiácidos en el mismo momento de administración de Agenerase debido a
la posible interferencia con la absorción. Se recomienda que su administración se haga por separado, por lo menos
con una hora de diferencia.
Alcohol e inhibidores de alcohol dehidrogenasa:
La solución oral de Agenerase contiene propilenglicol (550 mg/ml), que se metaboliza principalmente vía alcohol
dehidrogenasa. Por lo tanto, deberá evitarse la administración concomitante con disulfiram u otros medicamentos
que reducen la actividad del alcohol dehidrogenasa (por ej.: metronidazol) o preparaciones que contienen alcohol o
propilenglicol.