Composición:
Cada comprimido recubierto contiene: 75 mg de Clopidogrel (como bisulfato) y 100 mg de Acido Acetilsalicílico (AAS).
Excipientes: Almidón de Maíz, Manitol, Macrogol 6000, Celulosa Microcristalina, Hidroxipropilcelulosa, Aceite
Hidrogenado de Castor, Acido Esteárico, Silica Coloidal Anhidra, en el recubrimiento: Opadry Rosa 32K24375
(Lactosa Monohidrato; Hipromelosa; Dióxido de Titanio; Triacetina; Oxido de Hierro Rojo) y Cera Carnauba c.s. para
administración oral.
Contraindicaciones:
Debido a la presencia de los 2 componentes del medicamento, CoPlavix está contraindicado en caso de: Hipersensibilidad
a los principios activos o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática grave. Hemorragia patológica
activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal. Asimismo y debido a la presencia de AAS, su uso
también está contraindicado en: Hipersensibilidad a antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y en pacientes con
síndrome de asma, rinitis y pólipos nasales. Insuficiencia renal grave. Tercer trimestre del embarazo (ver
Fertilidad, embarazo y lactancia).
Propiedades:
Propiedades farmacodinámicas:
Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la agregación plaquetaria, excluida la heparina. Clopidogrel es un
profármaco, uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Clopidogrel debe metabolizarse a
través del CYP450 para dar lugar al metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo
de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin difosfato (ADP) a su receptor plaquetario P2Y12 y la
activación posterior del complejo GPIIbIIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria.
Debido a la unión irreversible, las plaquetas expuestas se ven afectadas durante el resto de su vida
(aproximadamente 710 días) y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que
depende del grado de renovación de las plaquetas. La agregación plaquetaria inducida por otros agonistas
diferentes del ADP se inhibe también mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el
ADP liberado. Debido a que el metabolito activo se forma por las enzimas del CYP450, algunas de las cuales son
polimórficas o sujetas a inhibición por otros medicamentos, no todos los pacientes tendrían una inhibición
plaquetaria adecuada. La administración de dosis repetidas de clopidogrel 75 mg/día produce, desde el primer día,
una inhibición considerable de la agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente y alcanza
el estado estacionario entre el día 3 y el día 7. En el estado estacionario, el nivel medio de inhibición
observado con una dosis de 75 mg/día está entre el 40% y 60%. En general, la agregación plaquetaria y el tiempo de
sangría vuelven gradualmente a los valores basales en los 5 días posteriores a la suspensión del tratamiento. El
ácido acetilsalicílico inhibe la agregación plaquetaria por inhibición irreversible de la prostaglandina
ciclooxigenasa y además inhibe la generación de tromboxano A2, un inductor de la agregación plaquetaria y
vasoconstrictor, Este efecto dura durante la vida de las plaquetas. Datos experimentales sugieren que ibuprofeno
podría inhibir el efecto antiagregante plaquetario de AAS a dosis bajas cuando se administran concomitantemente.
En un estudio en el que se administró una dosis única de 400 mg de ibuprofeno en las 8 horas anteriores o los 30
minutos posteriores a AAS de liberación inmediata (81 mg), se observó una disminución del efecto de AAS sobre la
formación de tromoboxano o sobre la agregación plaquetaria. No obstante, siendo estos datos limitados y dada la
poca certeza de la extrapolación de datos in vivo a la situación clínica, no se puede concluir que esto se
produzca por el uso habitual de ibuprofeno y no se considera probable que aparezca un efecto clínicamente
significativo por el uso ocasional de ibuprofeno (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Se han evaluado la
seguridad y eficacia de clopidogrel más AAS en 3 ensayos clínicos doble ciego en los que se incluyeron más de
61.900 pacientes: en los ensayos CURE, CLARITY y COMMIT, se comparaba clopidogrel más AAS frente a AAS, ambos
tratamientos se administraban en combinación con otros tratamientos estándar. El ensayo CURE incluyó 12.562
pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmentoST (angina inestable o
infarto de
miocardio sin ondaQ), y que presentaban dentro de las 24 horas siguientes al inicio del cuadro una angina de
pecho o síntomas de isquemia. Era necesario que los pacientes presentaran cambios en el ECG compatibles con nuevos
cuadros de isquemia o enzimas cardíacos elevados o niveles de troponina I o T de al menos 2 veces el límite
superior normal. Los pacientes fueron aleatoriazados a tratamiento con clopidogrel (dosis de carga de 300 mg
seguida de 75 mg/día N = 6.259) más AAS (75325 mg 1 vez al día) o AAS sólo (N=6.303), (75325 mg 1 vez al día) y
otros tratamientos estándar. Los pacientes fueron tratados durante un período de hasta 1 año. En el ensayo CURE,
823 pacientes (6.6%) recibieron tratamiento concomitante con antagonistas del receptor de la GPIIb/IIIa. Se
administraron heparinas a más del 90% de los pacientes y la incidencia relativa de hemorragia entre clopidogrel
más AAS y AAS sólo no se vio afectada significativamente por el tratamiento concomitante con heparinas. El número
de pacientes que cumplió la variable principal [muerte de origen cardiovascular (CV), IAM o ictus] fue de 582
(9.3%) en el grupo de clopidogrel más AAS y de 719 (11.4%) en el grupo de AAS, con una reducción del riesgo
relativo (RRR) del 20% (IC 95% de 1028%; p = 0.00009) para el grupo de clopidogrel más AAS [RRR del 17% cuando los
pacientes fueron tratados de forma conservadora, del 29% cuando estos fueron sometidos a angioplastia coronaria
transluminal percutánea (ACTP) con o sin stent y de un 10% cuando fueron sometidos a cirugía de bypass coronario
(CABG)]. Se previnieron nuevos eventos cardiovasculares (variable principal), con reducciones del riesgo relativo
del 22% (IC: 8.6; 33.4); 32% (IC: 12.8; 46.4); 4% (IC: 26.9; 26.7); 6% (IC: 33.5; 34.3) y 14% (IC: 31.6; 44.2)
durante los intervalos del ensayo 01, 13, 36, 69, y 912 meses, respectivamente. Por tanto, después de 3 meses de
tratamiento, el beneficio observado en el grupo clopidogrel más AAS no se aumentó mucho más, mientras que
persistió el riesgo de hemorragia (ver sección Advertencias y precauciones). La utilización de clopidogrel en el
ensayo CURE se asoció a una disminución de la necesidad de tratamiento trombolítico (RRR = 43.3%; IC: 24.3%;
57.5%) y de inhibidores del GPIIb/IIIa (RRR = 18.2%; IC: 6.5%; 28.3%). El número de pacientes que experimentó la
covariable principal (muerte CV, IAM, ictus o isquemia refractaria) fue de 1.035 (16.5%) en el grupo de
clopidogrel más AAS y de 1.187 (18.8%) en el grupo de AAS, con una RRR del 14% (IC 95% de 621%, p = 0.0005) para
el grupo de clopidogrel más AAS. Este beneficio fue debido principalmente a la reducción estadísticamente
significativa de la incidencia de IAM [287 (4.6% en el grupo de clopidogrel más AAS y 363 (5.8%) en el grupo de
AAS]. No se observó ningún efecto sobre la tasa de rehospitalización por angina inestable. Los resultados
obtenidos en poblaciones con distintas características (ej.: angina inestable o
infarto de
miocardio sin ondaQ, niveles de riesgo bajos y altos, diabetes, necesidad de revascularización, edad, sexo,
etc.) fueron consistentes con los resultados del análisis principal. En particular, en un análisis post hoc
realizado en 2.172 pacientes (17% del total de la población del CURE) sometidos a la colocación de un stent
(StentCURE), los datos demostraron que clopidogrel comparado con placebo, conseguía una RRR significativa de 26.2%
a favor de clopidogrel para la covariable principal (muerte CV, IAM, ictus) y también una RRR significativa de
23.9% para la segunda covariable principal (muerte CV, IAM, ictus o isquemia refractaria). Además, el perfil de
seguridad de clopidogrel en este subgrupo de pacientes se mantuvo. Asimismo, los resultados de este subgrupo se
encuentran en línea con los resultados generales de los ensayos. Se han evaluado la eficacia y la seguridad de
clopidogrel, en pacientes con IAM con elevación del segmento ST en 2 ensayos doble ciego, controlados con placebo
y aleatorizados: CLARITY y COMMIT. El ensayo CLARITY incluyó 3.491 pacientes que presentaron un IAM con elevación
del segmento ST de menos de 12 horas de evolución que recibieron terapia trombolítica. Los pacientes recibieron
clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día, n=1.752) más AAS o AAS solo (n=1.739), (150 a 325 mg
como dosis de carga, seguida de 75 a 162 mg/día), un agente fibrinolítico y cuando fue preciso, heparina. Se
realizó un seguimiento de los pacientes durante 30 días. La variable principal de eficacia fue la compuesta por la
oclusión de la arteria relacionada con el infarto en el angiograma realizado antes del alta hospitalaria, o muerte
o IAM recurrente antes de la angiografía coronaria. Para los pacientes que no se sometieron a angiografía, la
variable principal fue la compuesta por muerte o IAM recurrente, en el Día 8 o al alta hospitalaria. La población
incluyó un 19.7% de mujeres y un 29.2% de pacientes ³ 65 años. Un total de 99.7% de los pacientes recibieron
fibrinolíticos (fibrino específicos: 68.7%, no fibrino-específicos: 31.1%), un 89,5% heparina, un 78.7%
betabloqueantes, un 54.7% inhibidores de ECA y un 63% estatinas. El 15.0% de los pacientes en el grupo de
clopidogrel más AAS y el 21.7% en el grupo tratado con AAS solo alcanzaron la variable principal lo que representa
una reducción absoluta del 6.7% y una reducción de la probabilidad del 36% a favor de clopidogrel (95% CI: 24,
47%; p < 0.001), relacionado principalmente con una reducción de la oclusión de la arteria relacionada con el
infarto. Este beneficio fue consistente entre todos los subgrupos preespecificados, incluyendo los de edad y raza,
localización del infarto y tipo de fibrinolítico o heparina utilizados. El ensayo COMMIT de diseño factorial 2 x 2
incluyó 45.852 pacientes que presentaron en el plazo de 24 horas el comienzo de los síntomas, un posible IAM
confirmado por alteraciones del ECG (elevación ST, depresión ST o bloqueo de la rama izquierda). Los pacientes
recibieron clopidogrel (75 mg/día, n=22.961) más AAS (162 mg/día), o AAS solo (162 mg/día) (n= 22.891) durante 28
días o hasta el alta hospitalaria. Las covariables principales de eficacia fueron muerte por cualquier causa y la
primera aparición de reinfarto, ictus o muerte. La población incluyó un 27.8% de mujeres, un 58.4% pacientes ³ 60
años (26% ³ 70 años) y un 54.5% de pacientes que recibieron fibrinolíticos. Clopidogrel más AAS redujo
significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7% (p= 0.029), y el riesgo relativo de
la combinación de reinfarto, ictus o muerte en un 9% (p=0,002) que representan una reducción absoluta del 0.5% y
0.9%, respectivamente. Este beneficio fue consistente con la edad, raza, con y sin fibrinolítico, y se observó
antes de 24 horas.
Población pediátrica:
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos
realizados con DuoPlavin en los diferentes grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la
aterosclerosis coronaria.
Propiedades farmacocinéticas: Clopidogrel:
Absorción: Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales únicas y repetidas de 75 mg/día.
Los niveles de los picos plasmáticos medios de clopidogrel inalterado (aproximadamente 222.5 ng/ml después de una
única dosis oral de 75 mg) aparecieron aproximadamente a los 45 minutos después de la dosis. La absorción es al
menos del 50% calculada en función de la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel. Distribución:
Clopidogrel y el metabolito principal circulante (inactivo) se unen de forma reversible in vitro a proteínas
plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). In vitro, la unión es no saturable para un amplio rango de
concentraciones. Metabolismo: Clopidogrel es ampliamente metabolizado en el hígado. In vitro e in vivo,
clopidogrel se metaboliza principalmente a través de dos rutas metabólicas: una mediada por estearasas y que
conducen a la hidrólisis en su derivado carboxílico (85% de los metabolitos circulantes) y otro mediado por los
múltiples cirtocromos P450. Clopidogrel primero se metaboliza en un metabolito intermedio 2-oxoclopidogrel.
Posteriormente el metabolismo del metabolito intermedio 2-oxoclopidogrel da lugar a la formación de un metabolito
activo, un tiol derivado del clopidogrel. In vitro, esta ruta metabólica está mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2
y CYP2B6. El metabolito activo tiol que ha sido aislado in vitro, se une rápidamente e irreversiblemente a los
receptores plaquetarios inhibiendo por tanto la agregación plaquetaria. Eliminación: Tras una dosis oral de
clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50% se excreta por orina y aproximadamente el 46% por
vía fecal en las 120 horas siguientes a la administración. Después de una dosis oral única de 75 mg, clopidogrel
tiene una vida media de aproximadamente 6 horas. La semivida de eliminación del metabolito circulante principal
(inactivo) es de 8 horas tras administración de dosis únicas y repetidas.
Farmacogenética:
Varias enzimas polimórficas del CYP450 activan clopidogrel. CYP2C19 está implicado en la formación del metabolito
activo y del metabolito intermedio 2oxoclopidogrel. La farmacocinética y los efectos antiagregantes del metabolito
activo de clopidogrel, medidos mediante ensayos de agregación plaquetaria ex vivo, varían en función del genotipo
CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde al metabolismo funcional completo, mientras que los alelos CYP2C19*2 y
CYP2C19*3 corresponden al metabolismo reducido. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan el 85% de la función
reducida de los alelos en caucásicos y el 99% en asiáticos. Otros alelos asociados con el metabolismo reducido son
CYP2C19*4, *5, *6, *7 y*8 pero estos son menos frecuentes en la población general. Las frecuencias publicadas para
los fenotipos y genotipos del CYP2C19 común se enumeran en la siguiente tabla. Frecuencia del genotipo y fenotipo
del CYP2C19: Caucásicos (n=1356); negros (n=966); chinos (n=573). Metabolismo extensivo: CYP2C19*1/*1 74 66 38.
Metabolismo intermedio: CYP2C19*1/*2 o *1/*3 26 29 50. Metabolismo lento: CYP2C19*2/*2, *2/*3 o *3/*3 2 4 14.
Hasta la fecha, el impacto del genotipo CYP2C19 sobre la farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel ha
sido evaluado en 227 sujetos de 7 estudios notificados. El metabolismo reducido del CYP2C19 en metabolizadores
lentos e intermedios disminuye Cmax y AUC del metabolito activo en un 3050% después de dosis de carga de 300 o 600
mg y de dosis de mantenimiento de 75 mg. La menor exposición al metabolito activo da lugar a una menor inhibición
plaquetaria o una mayor reactividad plaquetaria residual. Hasta la fecha las respuestas antiagregantes disminuidas
a clopidogrel han sido descritas para metabolizadores intermedios y lentos en 21 estudios realizados en 4.520
sujetos. La diferencia relativa en la respuesta antiagregante entre los grupos de genotipos varía en los estudios
dependiendo del método utilizado para evaluar la respuesta pero normalmente es mayor del 30%. La asociación del
genotipo CYP2C19 y los resultados del tratamiento con clopidogrel se evaluaron en 2 análisis de ensayos clínicos
post hoc (subestudios del CLARITY [n=465] y del TRITONTIMI 38 [n=1.477]) y 5 estudios de cohorte (n total=6.489).
En el CLARITY y uno de los estudios cohorte (n=765; Trenk), la tasa de eventos cardiovasculares no difieren
significativamente en función del genotipo. En el TRITONTIMI 38 y 3 de los estudios cohorte
(n=3.516;Collet,Sibbing, Giusti), los pacientes con estatus de metabolizador disminuido (intermedio y lento
combinados) tuvo una tasa mayor de eventos cardiovasculares (muerte,
infarto de
miocardio e ictus) o trombosis del stent que los metabolizadores extensivos. En el quinto estudio de cohorte
(n=2.200; Simon), la tasa de incremento de eventos se observó sólo en los metabolizadores lentos. Los análisis
farmacogenéticos pueden identificar genotipos asociados con la variabilidad de la actividad del CYP2C19. Puede
haber variables genéticas de otras enzimas CYP450 con efectos sobre la capacidad de formar el metabolito activo de
clopidogrel.
Poblaciones especiales:
La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel no se conoce para estas poblaciones especiales.
Insuficiencia renal:
Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel, en pacientes con insuficiencia renal grave
(aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml/min) la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue
menor (25%) que la observada en voluntarios sanos, sin embargo la prolongación del tiempo de hemorragia fue
similar a la observada en voluntarios sanos a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel. Además, la
tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.
Insuficiencia hepática:
Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel/día en pacientes con insuficiencia hepática grave,
la inhibición plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos. La prolongación del tiempo
de hemorragia fue similar en ambos grupos.
Raza:
La prevalencia de los alelos CYP2C19 que dan lugar a metabolismos del CYP2C19 lentos e intermedios varían en función
de la raza/etnia (ver Farmacogenética). En la literatura, son limitados los datos sobre poblaciones asiáticas
están disponibles para valorar la implicación clínica del genotipo de este CYP sobre la respuesta clínica.
Ácido acetilsalicílico (aas):
Absorción: Tras la absorción, el AAS en CoPlavix es hidrolizado a ácido salicílico con picos de niveles plasmáticos a
la hora de la dosificación, tales niveles plasmáticos de AAS son esencialmente indetectables después de 1.5 3
horas de la dosificación. Distribución: El AAS se une débilmente a proteínas plasmáticas y su volumen aparente de
distribución es bajo (10 l). Su metabolito, ácido salicílico se une fuertemente a proteínas plasmáticas pero su
unión es dependiente de la concentración (no lineal). A concentraciones bajas (