Composición:
Prograf xl 0.5:
Cada cápsula de acción prolongada contiene: Tacrolimus 0.5 mg.
Prograf xl 1:
Cada cápsula de acción prolongada contiene: Tacrolimus 1 mg.
Prograf xl 5:
Cada cápsula de acción prolongada contiene: Tacrolimus 5 mg.
Contraindicaciones:
Prograf XL está contraindicado en sujetos con hipersensibilidad al tacrolimus o a otros macrólidos o a algunos de los
excipientes.
Acción Terapéutica:
Inmunosupresor.
Propiedades:
Acción farmacológica:
Mecanismo de acción: A nivel molecular, los efectos de tacrolimus parecen estar mediados por su unión a una proteína
citosólica (FKBP12), que es la responsable de la acumulación intracelular del compuesto. El complejo
FKBP12-tacrolimus se une de forma específica y competitiva a la calcineurina, inhibiéndola. Esto produce una
inhibición dependiente de calcio de las vías de transducción de señales en las células T, lo que impide la
transcripción de un grupo concreto de genes de linfocinas. Tacrolimus es un potente agente inmunosupresor cuya
actividad se ha demostrado en experimentos tanto in vivo como in vitro. En particular, tacrolimus inhibe la
formación de linfocitos citotóxicos, que son los principales responsables del rechazo del implante. Tacrolimus
inhibe la activación de las células T y la proliferación de los linfocitos B dependiente de las células T
auxiliares, así como la formación de linfocinas (como las interleucinas 2, 3, g -interferón y la expresión del
receptor de la interleucina-2).
Farmacocinética:
Absorción: En el hombre se ha demostrado que tacrolimus es capaz de absorberse a lo largo de todo el tracto
gastrointestinal. El tacrolimus disponible generalmente se absorbe rápido. Prograf XL es una formulación de acción
prolongada de tacrolimus, que produce un perfil de absorción oral ampliado con un tiempo promedio hasta la Cmáx de
aproximadamente 2 horas. La absorción es variable, y la biodisponibilidad oral media de tacrolimus (investigada
con la formulación de Prograf®) está en el intervalo del 20%-25% (intervalo individual en pacientes adultos
6%-43%). La biodisponibilidad oral de Prograf XL se redujo cuando se administró después de la ingesta de
alimentos. Tanto la velocidad como la magnitud de la absorción de Prograf XL se redujeron cuando se administró con
alimentos. El flujo biliar no tiene influencia sobre la absorción de tacrolimus, y en consecuencia el tratamiento
con Prograf XL puede iniciarse por vía oral. Existe una importante correlación entre el AUC y los niveles valle en
sangre en estado estacionario para
Prograf XL. Por este motivo, el control de los niveles valle en
sangre proporciona una buena estimación
de la exposición sistémica. Distribución y eliminación: En el hombre, la eliminación de tacrolimus después de la
perfusión intravenosa puede considerarse bifásica. En la circulación sistémica, tacrolimus se une de manera
importante a los eritrocitos, produciendo un cociente de distribución de concentraciones en sangre/plasma de
aproximadamente 20:1. En el plasma, tacrolimus se une principalmente (>98.8%) a las proteínas del plasma, en
particular a la albúmina sérica y a la glicoproteína ácida a -1. Tacrolimus se distribuye ampliamente en el
organismo. El volumen de distribución en estado estacionario basado en las concentraciones en plasma es de
aproximadamente 1.300 L (en individuos sanos). Los resultados correspondientes basados en determinaciones en
sangre mostraron una media de 47.6 l.
Tacrolimus es una sustancia de aclaramiento bajo. En individuos sanos, la media del aclaramiento total del
organismo, calculada a partir de las concentraciones en
sangre fue de 2.25 l/h. En pacientes
adultos con trasplante hepático, renal y cardiaco, se ha observado un TBC de 4.1 l/h, 6.7 l/h y 3.9 l/h,
respectivamente. Ciertos factores, como los valores bajos de hematocrito y proteínas, que producen un aumento en
la fracción libre de tacrolimus, o los aumentos del metabolismo inducidos por el uso de corticosteroides, se
consideran responsables de las tasas elevadas de aclaramiento observadas después del trasplante. La vida media de
eliminación de tacrolimus es larga y variable. En individuos sanos, la vida media de eliminación en
sangre es de aproximadamente 43 horas.
Metabolismo y biotransformación: Tacrolimus se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente a través del
citocromo P450-3A4. Tacrolimus también se metaboliza considerablemente en la pared intestinal. Se han identificado
varios metabolitos. Se ha demostrado in vitro que solamente uno de estos metabolitos presenta una actividad
inmunosupresora similar a la de tacrolimus. Los demás metabolitos no tienen o tienen una leve actividad
inmunosupresora. En la circulación sistémica solamente se encuentra presente uno de los metabolitos inactivos en
bajas concentraciones. Por lo tanto, los metabolitos no contribuyen a la actividad farmacológica de tacrolimus.
Excreción: Tras la administración oral e intravenosa de tacrolimus marcado con C14, la mayor parte de la marca
radiactiva se eliminó en las heces. Aproximadamente el 2% de la radiactividad se eliminó en la orina. En la orina
y heces se detectó menos del 1% de tacrolimus no metabolizado, indicando que tacrolimus se metaboliza casi por
completo antes de la eliminación, siendo la bilis la vía principal de eliminación.
Presentaciones:
Prograf xl 0.5 mg:
Envase conteniendo 50 cápsulas de acción prolongada.
Prograf XL 1 mg:
Envase conteniendo 50 cápsulas de acción prolongada.
Prograf XL 5 mg:
Envase conteniendo 50 cápsulas de acción prolongada.
Posología:
Prograf XL es una formulación oral de tacrolimus que se toma 1 vez al día. El tratamiento con Prograf XL requiere un
control cuidadoso realizado por personal debidamente calificado y equipado. Este medicamento sólo debe ser
recetado por médicos con experiencia previa en terapia inmunosupresora y tratamiento de pacientes con trasplantes,
que puedan realizar cambios en la terapia de inmunosupresión ya iniciada.
Consideraciones generales:
Las dosis iniciales recomendadas indicadas más adelante tienen fines orientativos. Prograf XL se administra
habitualmente en combinación con otros agentes inmunosupresores en el período postoperatorio inicial. La dosis
puede variar dependiendo del régimen inmunosupresor elegido. La dosis de Prograf XL debe basarse principalmente en
la evaluación clínica del rechazo y la tolerancia de cada paciente individualmente, con la ayuda de la
monitorización de los niveles en
sangre (ver más adelante en
“Recomendaciones sobre la concentración diana de los niveles valle en
sangre entera”). En caso de que se
observen síntomas clínicos de rechazo, debe considerarse la modificación del régimen inmunosupresor. En pacientes
estables en los que se había efectuado la conversión de Prograf® (2 veces al día) a Prograf XL (1 vez al día) en
una relación 1:1 (mg: mg) manteniendo la dosis diaria total, la exposición sistémica a tacrolimus (AUC0-24) con
Prograf XL fue aproximadamente un 10% menor que con Prograf®. La relación entre los niveles valle de tacrolimus
(C0-24) y la exposición sistémica (AUC0-24) con Prograf XL es similar a la de Prograf®. Cuando se realice la
conversión de Prograf® cápsulas a Prograf XL deben medirse los niveles valle de tacrolimus antes de realizar la
conversión y a las 2 semanas después de la conversión. Se deben realizar ajustes de dosis para asegurar que se
mantiene una exposición sistémica similar. En los pacientes trasplantados renales y hepáticos de novo el valor de
AUC0-24 de tacrolimus para Prograf XL el día 1 fue un 30% y un 50% menor respectivamente, cuando se comparó con el
de Prograf® a dosis equivalentes. En el Día 4 la exposición sistémica medida a través de los niveles valle es
similar para los pacientes trasplantados de hígado y de riñón con las 2 formulaciones. Se recomienda realizar una
monitorización de los niveles valle de tacrolimus cuidadosa y frecuente en las primeras 2 semanas post-trasplante
con Prograf XL para asegurar una exposición adecuada al fármaco en el período post-trasplante inmediato. Debido a
que tacrolimus es una sustancia con un aclaramiento bajo, los ajustes de dosis en el tratamiento con Prograf XL
pueden durar varios días antes de alcanzar el estado estacionario. En pacientes incapaces de tomar medicamentos
por vía oral durante el período inmediato post-trasplante, el tratamiento con tacrolimus puede iniciarse por vía
intravenosa (Prograf® 5 mg/ml concentrado en solución para perfusión) a una dosis de aproximadamente 1/5 de la
dosis oral recomendada para esa indicación.
Normas para la correcta administración:
Se recomienda administrar la dosis diaria oral de Prograf XL 1 vez al día por la mañana. Las cápsulas de acción
prolongada de Prograf XL deben tomarse inmediatamente después de sacarlas del blíster. Debe advertirse a los
pacientes que no se ingieran el secante. Las cápsulas deben tragarse con líquido (preferentemente agua). Prograf
XL debe administrarse generalmente con el estómago vacío o al menos 1 hora antes o 2-3 horas después de la ingesta
de alimentos, para obtener la máxima absorción (ver Farmacocinética). Si se olvidase tomar la dosis por la mañana,
la misma debe tomarse lo antes posible en ese mismo día. No debe tomar una dosis doble a la mañana siguiente.
Duración del tratamiento:
Para evitar el rechazo del implante, es necesario mantener la inmunosupresión. Por lo tanto, no es posible establecer
un límite para la duración del tratamiento oral.
Recomendaciones de administración-trasplante renal
Profilaxis del rechazo del trasplante: El tratamiento oral con Prograf XL debe comenzar con una dosis de 0.20-0.30
mg/kg/día, administrada 1 vez al día por la mañana. La administración debe iniciarse dentro de las 24 horas
después de que haya finalizado la cirugía.
Ajuste de dosis durante el período post-trasplante
La dosis de Prograf XL se reduce generalmente durante el período post-trasplante. En algunos casos, es posible retirar
el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia basada en Prograf XL. La mejoría en el
estado del paciente después del trasplante puede afectar la farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios
posteriores ajustes de dosis.
Recomendaciones de administración-trasplante
hepát
Profilaxis del rechazo del trasplante: El tratamiento oral con Prograf XL debe comenzar con una dosis de 0.10-0.20
mg/kg/día, administrada 1 vez al día por la mañana. La administración debe iniciarse aproximadamente 12-18 horas
después de que haya finalizado la cirugía.
Ajuste de dosis durante el período post-trasplante
La dosis de Prograf XL se reduce generalmente durante el período post-trasplante. En algunos casos, es posible retirar
el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia basada en Prograf XL. La mejoría en el
estado del paciente después del trasplante puede afectar la farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios
posteriores ajustes de dosis.
Recomendaciones
posológicas-conversión de paciente
®
A prograf xl:
En los pacientes con trasplantes de aloinjertos que se encuentran en mantenimiento con una posología de Prograf®
cápsulas 2 veces al día, que precisen conversión a Prograf XL administrado 1 vez al día, ésta se realizará en una
relación 1:1 (mg: mg) manteniendo la dosis diaria total. Prograf XL debe administrarse por la mañana. Después de
la conversión, se deben monitorear los niveles valle de tacrolimus y, si es necesario, deben hacerse ajustes de la
dosis para mantener una exposición sistémica similar.
Recomendaciones posológicas-tratamiento del rechaz
Para tratar los episodios de rechazo se han utilizado dosis crecientes de tacrolimus, tratamiento suplementario con
corticosteroides e introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono-policlonales. Si se observan signos de
toxicidad (p. ej., reacciones adversas importantes-Efectos colaterales), puede ser necesario reducir la dosis de
Prograf XL. Para información sobre conversión de ciclosporina a Prograf XL, véase en “Ajustes de dosis en
poblaciones específicas de pacientes”.
Trasplante renal y hepático:
En la conversión de otros inmunosupresores a Prograf XL 1 vez al día, el tratamiento debe comenzar con la dosis oral
inicial recomendada para el trasplante renal y hepático respectivamente para la profilaxis del rechazo del
trasplante.
Trasplante cardíaco:
En pacientes adultos en los que el tratamiento se convierte a Prograf XL, debe administrarse una dosis oral inicial de
0.15 mg/kg/día 1 vez al día por la mañana.
Trasplante de otros aloinjertos:
A pesar de que no existe experiencia clínica con Prograf XL en pacientes trasplantados de pulmón, páncreas e
intestino, se ha utilizado Prograf® en pacientes con trasplantes pulmonares a una dosis oral inicial de 0.10 –
0.15 mg/kg/día, en pacientes con trasplante pancreático a una dosis oral inicial de 0.2 mg/kg/día, y en el
trasplante intestinal a una dosis oral inicial de 0.3 mg/kg/día.
Ajustes de dosis en poblaciones específicas de
pac
Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una reducción
de la dosis para mantener los niveles valle en
sangre dentro de los límites
recomendados. Pacientes con insuficiencia renal: La función renal no afecta la farmacocinética de tacrolimus, por
lo que generalmente no es necesario realizar ajustes de dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico de
tacrolimus, se recomienda vigilar cuidadosamente la función renal (incluyendo determinaciones seriadas de la
concentración de creatinina en suero, el cálculo del aclaramiento de la creatinina y la vigilancia de la
diuresis). Raza: Los pacientes de raza negra pueden necesitar dosis superiores de tacrolimus para alcanzar niveles
valles similares en comparación con los pacientes de raza caucásica. Sexo: No existe evidencia de que los
pacientes hombres y mujeres necesiten dosis diferentes para alcanzar niveles valles similares. Pacientes ancianos:
Actualmente no existen datos disponibles que indiquen que sea necesario realizar ajustes de dosis en los pacientes
de edad avanzada. Conversión de ciclosporina a Prograf XL: Se debe tener precaución cuando se cambie a los
pacientes de un tratamiento basado en ciclosporina a otro basado en tacrolimus (ver Efectos colaterales y
Precauciones). El tratamiento con Prograf XL debe iniciarse después de evaluar las concentraciones de ciclosporina
en
sangre y la situación clínica del
paciente. Debe retrasarse la administración en presencia de niveles elevados de ciclosporina en
sangre. En la práctica, el tratamiento
basado en tacrolimus se ha iniciado 12-24 horas después de la interrupción del tratamiento con ciclosporina. El
monitoreo de los niveles de ciclosporina en
sangre continuará después de la
conversión debido a que puede haberse afectado la eliminación de ciclosporina.
Recomendaciones sobre la concentración diana de los niveles valle en sangre entera:
La dosis debe basarse principalmente en las valoraciones clínicas de rechazo y tolerancia de cada paciente individual
con la ayuda del monitoreo de los niveles valle de tacrolimus en
sangre entera. Como ayuda para
optimizar la dosis, existen varias técnicas de inmunoensayo disponibles para determinar la concentración de
tacrolimus en
sangre entera. La
comparación de las concentraciones que se indican en la literatura publicada y los valores individuales
determinados en la práctica clínica debe evaluarse cuidadosamente, teniendo en consideración los métodos de
análisis utilizados. En la práctica clínica actual, los niveles en
sangre entera se determinan con métodos
de inmunoensayo. La relación entre los niveles valle de tacrolimus (C24) y la exposición sistémica (AUC0-24) es
similar entre las 2 formulaciones Prograf XL y Prograf®. Los niveles valle de tacrolimus en
sangre deben vigilarse durante el
período post-trasplante. Los niveles valle de Prograf XL en
sangre deben analizarse aproximadamente
24 horas después de la dosis, justo antes de la siguiente administración. Se recomienda la monitorización
frecuente del nivel valle en las 2 semanas iniciales post-trasplante, seguida de una monitorización periódica
durante la terapia de mantenimiento. También deben controlarse los niveles valle en
sangre de tacrolimus tras la conversión
de Prograf® a Prograf XL, después de ajustes de dosis, cambios en el tratamiento inmunosupresor, o administración
simultánea de sustancias que pueden alterar las concentraciones de tacrolimus en
sangre entera (ver Interacciones
farmacológicas). La frecuencia del control de los niveles en
sangre debe estar basada en las
necesidades clínicas. Debido a que Prograf XL es un medicamento de aclaramiento lento, una vez realizados ajustes
en la dosis se puede tardar varios días en alcanzar el estado estacionario. El análisis de los ensayos clínicos
indica que la mayoría de los pacientes pueden ser controlados con éxito si los niveles valle de tacrolimus en
sangre se mantienen por debajo de 20
ng/ml. Es necesario tener en cuenta el estado clínico del paciente al interpretar los niveles en
sangre entera. En la práctica clínica,
los niveles valle en
sangre entera
detectados suelen estar entre 5 y 20 ng/ml en pacientes con trasplante hepático, y entre 10 y 20 ng/ml en
pacientes con trasplante renal y cardíaco durante el período postoperatorio temprano. Posteriormente, durante la
terapia de mantenimiento, se debe intentar mantener las concentraciones en
sangre entre 5 y 15 ng/ml en los
pacientes con trasplante hepático, renal y cardíaco.
Efectos colaterales:
El perfil de reacciones adversas asociado con el uso de medicamentos inmunosupresores es con frecuencia difícil de
establecer debido a la presencia de enfermedades subyacentes y al uso conjunto de otros medicamentos. Muchas de
las reacciones adversas que se indican a continuación son reversibles y/o responden a una reducción de la dosis.
Dentro de cada agrupación por frecuencia, se presentan las reacciones adversas en orden de gravedad decreciente.
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy
frecuentes ³ 1/10); frecuentes ( ³ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes ( ³ 1/1.000 a