Valpakine 500 Mg

COMPOSICIÓN
Cada COMPRIMIDO contiene: Valproato sódico 500 mg
Excipientes, c.s.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS
Antiepiléptico
Código ATC: Nº03AG01
El valproato ejerce sus efectos farmacológicos esencialmente a nivel del Sistema Ner­vioso Central.
Sus propiedades anticonvulsivantes se ejercen contra tipos muy variados de crisis convulsivas en el animal y de epilepsias en el hombre.
Los estudios experimentales y clínicos del valproato sódico sugieren dos tipos de acción anti­con­vulsivante.
El primero es un efecto farmacológico directo en relación con las concentraciones del valproato en el plasma y en el cerebro.
El segundo es apa­rentemente indirecto y probablemente está en relación con metabolitos del valproato que persisten en el cerebro, o con modificaciones de los neurotransmisores, o con efectos de membrana directos.
La hipótesis más aceptada generalmente es la del ácido gamma-aminobutírico (GABA), cuya concentración aumenta después de la administración del valproato.
El valproato disminuye la duración de las fases intermedias del sueño, con un aumento concomitante del sueño lento.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Los diferentes estudios farmacocinéticos efectuados con el valproato han mostrado que: ? La biodisponibilidad sanguínea del valproato sódico después de la administración oral es cercana a 100%.
? El volumen de distribución está limitado esencialmente a la sangre y a los líquidos extra­celulares de intercambio rápido. El valproato difunde en el LCR y en el cerebro.
? La vida media es de 15 a 17 horas.
? La eficacia terapéutica requiere una concentración sérica mínima de 40 a 50 mg/l, con una amplia gama comprendida entre 40 y 100 mg/l.
Las tasas que se mantienen por encima de
200 mg/l requieren una disminución de la poso­logía.
? La concentración plasmática de equilibrio estable se alcanza rápidamente (3 a 4 días).
? La fijación proteica del valproato es muy importante. Es dependiente de la dosis y sa­turable.
? La excreción del valproato se hace esencialmente por vía urinaria,después de su metabolización por glucuroconjugación y beta-oxi­dación.
? La molécula del valproato es dializable, pero la hemodiálisis no afecta sino a la fracción libre del valproato sanguíneo (alrededor del 10%).
? El valproato sódico no es inductor de las enzimas involucradas en el sistema metabólico del cito­cromo P-450; contrariamente a la mayoría de los otros antiepilépticos, no acelera por este hecho su propia degradación, ni la de otras sustancias tales como los estroprogestativos y las antivi­taminas K.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
En el adulto: ? En monoterapia o en combinación con otro tratamiento antie­pi­lép­tico.
? Tratamiento de las epilepsias generalizadas, crisis clónicas, tónicas, tónico-clónicas, ausencias, crisis mioclónicas, atónicas, síndrome de Lennox-Gastaut.
? Tratamiento de las epilepsias parciales: Crisis parciales con o sin generalización secundaria.
En el niño: ? En monoterapia o en combinación con otro tratamiento antie­pi­léptico.
? Tratamiento de las epilepsias generalizadas, crisis clónicas, tónicas, tónico-clónicas, ausencias, crisis mioclónicas, atónicas, síndrome de Lennox-Gastaut.
? Tratamiento de las epilepsias parciales: Crisis par­ciales con generalización secundaria.
? Prevención de las convulsiones febriles durante una fiebre cuando la prevención es necesaria o en presencia de factores de riesgo de recidiva.

CONTRAINDICACIONES
? Antecedente de hipersensibilidad al valproato, divalproato de sodio, valpromida o a otro componente del medicamento.
? Hepatitis aguda.
? Hepatitis crónica.
? Antecedente familiar o personal de hepatitis grave, especialmente medicamentosa.
? Porfiria hepática.
? Asociación a la mefloquina.
? Asociación al millepertuis.
? Este medicamento está generalmente desaconsejado en asociación con la lamotrigina.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES DE EMPLEO
Advertencias: La introducción de un medicamento antiepiléptico, raramente puede ser segui­da de un recrudecimiento de las crisis o de la aparición de un nuevo tipo de crisis en el paciente, independientemente de las fluctuaciones espontáneas observadas en ciertas enfermedades epilépticas. Res­pecto al valproato , se trata esencial­mente de una modificación del tratamiento anti­epi­léptico concomitante o de una interacción farmacocinética (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción), de una toxicidad (hepatopatía o encefalopa­tía: ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Efectos indeseables) o de una sobredosis.
Este medicamento transformándose en el organismo en el ácido valproico conviene no asociarlo a otros medicamentos que tienen esta misma transformación a fin de evitar una sobredosis en ácido valproico (p. ej., divalproato, valpromida).
Hepatopatías: ? Condiciones de aparición: Excepcionalmente, se han comunicado compromisos hepáticos de evolución grave, a veces mortal.
Los lactantes y los niños menores de 3 años que presentan una epilepsia grave y especialmente una epilepsia asociada o lesiones cerebrales, un retraso psíquico y/o una enfermedad metabólica o dege­nerativa de origen genético, son los más expuestos a este riesgo. Por encima de la edad de 3 años, la incidencia de aparición disminuye de manera significativa y decrece progresivamente con la edad. En la gran mayoría de los casos, estos compromisos hepáticos fueron observados durante los 6 primeros meses del tratamiento, con más frecuencia entre la 2.a y la 12.a semana y, generalmente, en el curso de una politerapia antiepiléptica.
? Signos evocadores: El diagnóstico precoz sigue basándose ante todo en la clínica.
En particular, es conveniente tener en consideración, especialmente en los pacientes de riesgo (ver Condiciones de aparición), dos tipos de manifestaciones que pueden proceder a la ictericia:
? Por una parte, signos generales no específicos, generalmente de aparición repentina, tales como la astenia, anorexia, abatimiento, somnolencia, a veces acompañados de vómitos repetidos y de dolores abdominales.
? Por otra parte, una reaparición de las crisis epilépticas a pesar de que el tratamiento sea correctamente seguido.
Se recomienda informar al paciente, o a su familia si se trata de un niño, que la aparición de un cuadro semejante debe motivar inmedia­tamente una consulta médica.
Esta incluirá, además del examen clínico, la práctica inmediata de un control biológico de las funciones hepáticas.
? Detección: Durante los 6 primeros meses del tratamiento, debe practicarse periódicamente una vigilancia de las funciones hepáticas.
Entre los exámenes clásicos, las pruebas que reflejan la síntesis proteica y especialmente la TP (tasa de protrombina) son las más pertinentes. La confirmación de una tasa de protrombina anor­malmente baja, sobre todo si se acompaña de otras anomalías biológicas (disminución significativa de fibrinógeno y de los factores de la coagulación, aumento de la bilirrubina, elevación de las tran­saminasas; ver Advertencias y Precauciones de empleo), debe conducir a la interrupción del tratamiento con valproato sódico (así como por prudencia en caso de ser coprescritos, de los derivados salicilados, ya que éstos utilizan la misma vía metabólica).
? Pancreatitis: Excepcionalmente se han comunicado casos de pancreatitis cuya evolución es a veces mortal. Pueden ser observados a cualquier edad y duración del tratamiento, los niños parecen particu­larmente expuestos a este riesgo. Las pancreatitis de evolución desfavorable se han observado generalmente en niños o en pacientes que presentan epilepsia severa, lesiones cerebrales o en politerapia antiepilép­tica. Una insuficiencia hepática asociada a la pancreatitis aumenta el riesgo de evolución mortal.
Precauciones de empleo: ? Practicar un control biológico de las funciones hepáticas antes de iniciar el tratamiento (ver Contraindicaciones) y una vigilancia pe­riódica durante los 6 primeros meses, muy especialmente en los pacientes de riesgo (ver Advertencias y precauciones de empleo).
? Cabe subrayar que, como con la mayoría de los antiepilépticos, se puede observar, especialmente al inicio del tratamiento, un aumento aislado y transitorio de las transaminasas, en ausencia de todo signo clínico.
? En este caso, se aconseja practicar un balance biológico más completo (en particular, tasa de protrombina), reconsiderar eventualmente la posología y reiterar los controles en función de la evolución de los parámetros.
? En el niño menor de 3 años, se aconseja utilizar el valproato sólo en monoterapia, después de haber evaluado el interés terapéutico con relación al riesgo de hepatopatía en los pa­cientes de este grupo etario (ver Advertencias y precauciones de empleo).
? Se recomienda un examen hematológico (NFS incluyendo las plaquetas, tiempo de sangría y balance de la coagulación) previamente al tratamiento, así como antes de una intervención quirúrgica y en caso de hematomas o de hemorragias espontáneas (ver Efectos indeseables).
? En el niño, evitar la prescripción simultánea de derivados salicilados debido al riesgo de hepatotoxicidad (ver Advertencias) y al riesgo hemorrágico.
? En el insuficiente renal, conviene tener en cuenta el aumento de las concentraciones séri­cas libres de ácido valproico y disminuir la posología en consecuencia.
? En caso de síndrome doloroso abdominal agudo, como en caso de manifestaciones digestivas tipo náuseas, vómitos y/o anorexia, hay que evocar el diagnostico de pancreatitis y en caso de elevación de las enzimas pancreáticas, interrumpir el tratamiento estableciendo las medidas terapéuticas alternativas necesarias.
? Se desaconseja este medicamento en los pacientes que presentan un déficit enzimático del ciclo de la urea. Se han descrito algunos casos de hiperamoniemia asociados a un estado de estupor o un coma en estos pacientes.
? En niños con antecedentes hepatodigestivos inexplicados (anorexia, vómitos, abscesos de citólisis), abscesos de letargo o coma, retraso mental o en el caso de antecedentes familiares de muerte neonatal o durante la infancia, deben efectuarse exploraciones metabólicas, en particular una amoniemia en ayunas y pos­prandial antes de cualquier tratamiento con el valproato.
? Aun cuando este medicamento es reconocido por no provocar sino excepcionalmente manifestaciones de orden inmunológico, su utilización en un sujeto que presenta lupus eritematoso diseminado deberá ser considerada en función del balance beneficio-riesgo.
? A la instauración del tratamiento, los pacientes deben ser informados del riesgo de toma de peso y de las medidas apropiadas, esencialmente dietéticas, que deben ser adoptadas para minimizarla.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: El uso conjunto de medicamentos proconvulsionantes, o bajando el umbral epileptógeno debe tenerse en cuenta y incluso desaconsejada o contraindicada según la severidad del riesgo incurrido. Estos medicamentos están representados especialmente por la mayoría de los antidepresivos (imipramínicos, inhibidores selectivos de la recaptura de la serotonina), los neurolépticos (fenotiazinas y butyrofénonas), la mefloquina (ver arriba), el bupropión, el tramadol.
Asociaciones contraindicadas: ? Meflo­quina: En los pacientes epilépticos, riesgo de aparición de crisis epilépticas por aumen­to del metabolismo del ácido valproico y efecto convulsivante de la mefloquina.
? Millepertuis: Riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y de la eficacia del anticonvulsivante.
Asociación desaconsejada: ? Lamotrigina: Riesgo aumentado de reacciones cutáneas graves (síndrome de Lyell). Por otra parte, aumento de las concentraciones plasmáticas de la lamotrigina (disminución de su metabolismo hepático ocasionada por el valproato). Control clínico riguroso si la asociación se revela necesaria.
Asociaciones que necesitan precauciones de empleo: ? Carbamazepina: Aumento de las tasas plasmáticas del metabolito activo de la carba­mazepina con signos de sobredosis. Además, disminución de las ta­sas plasmáticas de ácido valproico por aumento de su me­ta­bolismo hepático por acción de la carba­ma­zepina. Vigilancia clínica, dosi­fica­ciones plasmáticas y adaptación de las posologías de los dos antiepilépticos.
? Carbapenémicos, monobactámicos: Mero­penem, panipenem, por extrapolación aztre­onam, imi­penem. En los pacientes epilépticos, riesgo de crisis convulsivas, por disminución de las concentraciones plasmáticas de valproato. Vigilancia clínica, dosificaciones plasmáticas y adaptación eventual de la posología del ácido valproico durante el tratamiento con el antiinfeccioso y después de su interrupción.
? Felbamato: Aumento de las concentraciones séricas del ácido valproico, con riesgo de sobredosis. Vigilancia clínica, control biológico y adaptación eventual de la posología del ácido valproico durante el tratamiento por el felbamato y después de su interrupción.
? Fenobarbital, primidona: Aumento de las concentraciones plasmáticas de fenobarbital o de primidona con aparición de signos sobredosis, más frecuentemente en los niños.
Además, disminución de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico por aumento de su metabolismo hepático por el fenobarbital o la primidona. Vigilancia clínica durante los primeros 15 días de la asociación y reducción inmediata de las dosis de fenobarbital o de primidona desde la aparición de los signos de sedación; controlar eventualmente las tasas plasmáticas de los dos antiepilépticos.
? Fenitoína: Variación de las concentraciones plasmáticas de fenitoína. Además, riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico sódico por el aumento del metabolismo hepático por la fenitoína. Vigilancia clínica, dosificaciones plasmáticas y adaptación eventual de las posologías de los dos antiepilépticos.
? Topiramato: Riesgo de hiperamoniemia o ence­falopatía, generalmente atribuidos al valproato cuando éste se asocia al topiramato. Vigilancia clínica y biológica reforzada al inicio del tratamiento y en caso de sintomatología evocadora.
Asociaciones que deben tenerse en cuenta: ? Nimodipino (vía oral y por extrapolación vía inyectable): Aumento del efecto hipotensor de la nimodipina por el aumento de sus concentraciones plasmáticas (disminución de su metabolismo por el valproato).
Otras formas de interacción: ? Anticonceptivos orales: Debido a la ausencia de un efecto inductor enzimático, el valproato no disminuye la eficacia de los estroprogestativos en las mujeres bajo tratamiento hormonal anticonceptivo.

INCOMPATIBILIDADES: Ninguna especial.

SOBREDOSIS: El cuadro clínico de la intoxicación aguda masiva incluye habitualmente un coma tranquilo, más o menos profundo, con hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis y disminución de la autonomía respiratoria. Se han comunicado algunos casos de hipertensión intracraneana asociada a un edema cerebral.
Las medidas que deben adoptarse en medio hospitalario son: lavado gástrico si es indicado, instauración de una diuresis osmótica y vigilancia cardio­rres­piratoria. Casos muy graves, pueden ameritar diálisis.
El pronóstico de estas intoxicaciones, generalmente, es favorable, pero se han descrito algunos casos de fallecimiento.

Embarazo: 1. Riesgo relacionado con la epilepsia y los anti­epilépticos: Con todos los antiepilépticos sin distinción, se ha demostrado que en la descendencia de las mujeres epilépticas tratadas, la tasa global de malformaciones es de 2 a 3 veces superior a la de la población general (alrededor del 3%). Aunque se constata un aumento del número de niños con malformaciones provocadas por la politerapia, no se ha establecido realmente la proporción que corres­ponde, respectivamente, a los tratamientos y a la enfermedad.
Las malformaciones encontradas con más frecuencia son las hendiduras labiales y las malformaciones cardiovasculares.
Sin embargo, la interrupción repentina del tratamiento anti­epiléptico debe ser evitada porque puede provocar crisis en la paciente con consecuencias perjudiciales tanto para la madre como para el feto.
2. Riesgo de malformación relacionado al valproato: En el animal: La experimentación pone en eviden­cia un efecto teratógeno en el ratón, la rata y el conejo.
En la especie humana parece que el valproato induce de preferencia anomalías de cierre del tubo neural; mielomeningocele, espina bífida, etc., malformacio­nes cuyo diagnóstico pre­natal es posible.
La frecuencia de este efecto es del orden del 1% al 2%.
Se han informado algunos casos de dis­morfosis facial y de polimalformaciones (en particular reduccionales) La frecuencia de estos efectos no está bien esclarecida en la actualidad.
? En consecuencia: ? En una mujer epiléptica tratada con valproato, no parece ser legítimo desaconsejar una gestación.
? En caso de preverse una gestación, es el momento adecuado para volver a sopesar la indicación de un tratamiento antiepiléptico.
Durante la gestación, no debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz con valproato; lo deseable es la mono­terapia; conviene administrar la dosis diaria mínima eficaz, repartiéndola en varias tomas.
La prevención por el ácido fólico de las malformaciones del tubo neural, en las mujeres epilépticas embarazadas tratadas por el valproato, no está apuntalada hoy en día. Por esta razón, la vigilancia prenatal del tubo neural en caso de exposición en curso del primer mes de embarazo debe ser efectuada de la misma manera que la paciente haya recibido el ácido fólico o no.
3. En el recién nacido: Este medicamento puede provocar un síndrome hemorrágico en el recién nacido. Este síndrome hemo­rrágico, en el caso de valproato, probablemente no está relacionado con un déficit de vitamina K.
Practicar un balance de coagulación incluyendo una numeración plaquetaria, una dosificación del fibrinógeno y un tiempo de coagulación (tiempo de cefalina activada: TCA) en la madre antes del parto. La obtención de resultados normales en la madre no permite eliminar la presencia de anomalías de la hemostasia en el recién nacido.
Entonces, al nacer, practicar en el recién nacido un balance incluyendo una numeración plaquetaria, una dosificación del fibrinógeno, un tiempo de coagulación (TCA).
Un parto trau­mático puede aumentar el riesgo hemorrágico. Lactancia: El paso del valproato sódico a la leche materna es débil. Hoy en día un único caso de trombopenia regresiva a la interrupción de la lactancia está descrito en un lactante de 3 meses. Además, ni la literatura ni la experiencia clínica revelan otros efectos indeseables en los lactantes. En consecuencia, la lactancia puede ser considerada bajo este medicamento en monoterapia teniendo en cuenta su perfil de efectos indeseables (trastornos hematológicos y hepáticos en particular).

EFECTOS SOBRE LA APTITUD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y PARA UTILIZAR MÁQUINAS: Se llama la atención, especialmente a los conductores de vehículos y los operarios de máquinas, sobre los riesgos de somnolencia, principalmente en caso de politerapia anticonvulsivante o de asociación a otros medicamentos que pueden aumentar la somnolencia.
Efectos indeseables: ? Se han comunicado casos de pancreatitis excepcionales que necesitan interrumpir con precocidad el tratamiento, y algunos de ellos con desenlace fatal.(ver Advertencias y precauciones de empleo).
? Hepatopatías: Ver Advertencias y precauciones de empleo.
? Riesgo teratógeno: Ver Embarazo y lac­tancia.
? Excepcionalmente, se han descrito síndromes parkinsonianos reversibles.
? Muy excepcionalmente, se han descrito casos de trastornos cognitivos de instalación insidiosa y progresiva (pudiendo realizar un cuadro completo de síndrome demencial) reversibles algunas semanas a algunas meses al interrumpir el tratamiento.
Estados confusionales o convulsivos: Se han observado algunos casos de estados estuporosos o de letargo, acabando a veces en un coma transitorio (encefalopatía), aislados o asociados a un recrudecimiento paradójico de las crisis bajo el valproato, que regresan al interrumpir el tratamiento o al disminuir la dosis. Estos estados se presentan más frecuentemente con las politerapias (en particular, con fenobarbital) o al aumentar en forma súbita las dosis de valproato.
? Ciertos sujetos pueden presentar, al inicio del tratamiento, trastornos digestivos (náuseas, vómitos, gastralgias, diarreas), que en general cesan al cabo de algunos días sin interrumpir el tratamiento.
? Se ha observado frecuentemente una hiperamoniemia aislada y moderada sin modificación de las pruebas biológicas hepáticas, sobre todo en caso de politerapia; que no debe interrumpir el tratamiento.
Sin embargo, se han observado casos de hipe­ramo-niemia con síntomas neurológicos (hasta el coma) que necesitan controles complementarios (ver Advertencias y precauciones de empleo).
? Se han informado efectos indeseables, pasajeros y/o dependientes de la dosis: Caída del cabello, temblores finos de actitud, somno­lencia.
? Se han informado también cefaleas.
? Se han descrito casos de trombopenia dosis-dependiente, generalmente de descubrimiento sistemático y sin consecuencia clínica.
? En caso de trombopenia asintomática, si la tasa de plaquetas y el control de la enfermedad epi­léptica lo permiten, la única-sola disminución de posología de este medicamento permite la mayoría de las veces la regresión de esta trombopenia.
? Se han comunicado casos de disminución del fibri­nógeno, o alargamiento del tiempo de sangría, generalmente sin repercusiones clínicas sobre todo con las dosis altas. El valproato tiene un efecto inhibidor sobre la 2.a fase de la agregación plaquetaria. Más raramente, se han informado casos de anemia, de macrocitosis y de leucopenia y excepcionalmente, casos de pancitopenia.
? Se han observado reacciones cutáneas tales como rash exantematoso.
? Se han comunicado también casos excepcionales de síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson y eritema polimorfo.
? Excepcionalmente, se han observado casos de enfermedad renal.
? Excepcionalmente, se han observado pérdidas de audición reversibles.
? Se han observado casos aislados de edemas periféricos no graves.
? Se ha observado aumento de peso, siendo este un factor de riesgo de sobrevenida del síndrome de los ovarios poliquísticos. El peso de los pacientes debe ser vigilado atentamente (ver Advertencias y precauciones de empleo).
? Se han observado amenorreas e irregularidades menstruales.

Vía oral.
Se administra la dosis diaria en 2 o 3 tomas de preferencia durante las comidas.
Iniciación del tratamiento: ? Si se trata de un enfermo que ya está en tratamiento y que recibe otros antiepilépticos, introducir progresivamente el valproato de sodio para alcanzar la dosis óptima en aproximadamente dos semanas; luego, reducir eventualmente los tratamientos asociados en función del control obtenido.
? Si se trata de un enfermo que no recibe otros tratamientos antiepilépticos, el aumento de la posología se efectúa de preferencia por escalones sucesivos cada 2 o 3 días, con el fin de alcanzar la posología óptima en aproximadamente una semana.
? En caso de necesidad, la asociación de otros antiepilépticos debe ser realizada de manera progresiva (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: El comprimido no es adaptado al niño menor de
6 años (riesgo de descaminado).
Posología: Promedio en 24 horas.
? Lactante y niño: 30 mg/kg (de preferencia se utili­zará la forma de solución bebible de 200 mg/ml).
? Adolescente y adulto: 20 a 30 mg/kg (de pre­ferencia se utilizará la forma de comprimidos de 500 mg).

DURACIÓN DE CONSERVACIÓN: 3 años.

Cajas de 20 y 40 comprimidos recubiertos gastrointestinales. Fabricado por:
SANOFI-AVENTIS DEL PERÚ S.A.
Calle Los Sauces 374 Torre Roja
Piso 3, San Isidro, Telf.: 411-4710
Lima 27, Perú