Zerit

Advertencia: Han sido informados acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, con el uso de nucleósidos análogos, solos o combinados, incluyendo estavudina y otros antirretrovirales. Se ha reportado acidosis láctica fatal en mujeres embarazadas que recibieron la combinación de estavudina y didanosina con otros agentes antirretrovirales. La combinación de estavudina y didanosina debe ser usada con precaución y se recomienda solamente si el beneficio potencial supera, claramente, el riesgo potencial (ver Advertencias y precauciones: Embarazo).
Pancreatitis fatal y no fatal han ocurrido cuando la terapia con ZERIT* fue parte de un régimen de combinación que incluía didanosina, con o sin hidroxiurea (hidroxicarbamida), tanto en pacientes sin experiencia como con experiencia de tratamiento, independientemente del grado de inmunosupresión (ver Advertencias).
DESCRIPCIÓN: ZERIT* es el nombre comercial de estavudina (d4T), un análogo sintético nucleósido de timidine, activo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
ZERIT* (estavudina) Cápsulas se encuentra para administración oral, en presentaciones de 15, 20, 30 y 40 mg de estavudina. Cada cápsula también contiene los siguientes ingredientes inactivos celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, lactosa, y estearato de magnesio. La cubierta de gelatina dura contiene gelatina, dióxido de titanio, y óxidos del hierro. Las cápsulas son impresas con tinta comestible.
ZERIT* (estavudina) Polvo para solución oral es provisto en forma incolora, en polvo con sabor a fruta en frascos con cerraduras resistentes a niños que proveen 200 mL de un 1 mg/mL de solución de estavudina después de reconstituido con agua según instrucciones del estuche. El polvo para solución oral contiene los siguientes ingredientes inactivos: metilparabeno, propilparabeno, carboximetilcelulosa sódica, sucrosa, y agentes antiefervescentes y saborizantes.
El nombre químico de estavudina es 2´, 3´-didehidro-3´-deoxitimidina. Estavudina tiene la siguiente fórmula estructural:
Estavudina es un sólido cristalino blanco a blancuzco, con la fórmula molecular C10H12N2O4 y un peso molecular de 224,2 a 23 ºC, la solubilidad de estavudina es de aproximadamente 83 mg/mL en agua y de 30 mg/mL en glicol propileno. El coeficiente de partición n-octanol/agua de estavudina es de 0,144 a 23 ºC.

MICROBIOLOGÍA
Mecanismo de acción: Estavudina, un análogo nucleósido de la timidina, es fosforilada por las kinasas celulares al metabolito activo trifosfato de estavudina. El trifosfato de estavudina inhibe la actividad de la transcriptasa inversa (RT) del VIH-1 por competir con el sustrato natural trifosfato de timidina (Ki = 0,0083 a 0,032 µM) y causando la terminación de la cadena de ADN después de su incorporación en el ADN viral. El trifosfato de estavudina inhibe las polimerasas ß y ? de ADN celulares y reduce marcadamente la síntesis de ADN mitocondrial.
Actividad antiviral: La actividad antiviral en cultivo de células de la estavudina fue medida en las células mononucleares de la sangre periférica, las células monocíticas y las líneas de las células linfoblastoides. La concentración de fármaco necesaria para inhibir la replicación del VIH-1 en un 50% (EC50) estaba en un rango de 0,009 a 4 µM contra aislados clínicos y de laboratorio de VIH-1. En cultivo de células la estavudina exhibió actividad aditiva o antagonística en combinación con zidovudina. La estavudina en combinación con cualquier abacavir, didanosina, tenofovir, o zalcitabina exhibió actividad anti-VIH-1 aditiva a sinergística. La ribavirina, a las concentraciones ensayadas de 9 a 45 µM, redujo la actividad anti-VIH-1 de estavudina de 2,5 a 5 veces. No se ha establecido aún la relación entre la susceptibilidad en cultivo de células de VIH-1 a estavudina y la inhibición de la replicación de VIH-1 en humanos.
Resistencia a los fármacos: Los aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a la estavudina han sido seleccionados en cultivo de células (específico de cepa) y también fueron obtenidos de pacientes tratados con estavudina. El análisis fenotípico de los aislados de VIH-1 de 61 pacientes que recibieron monoterapia prolongada (6-29 meses) con estavudina mostró que los aislados post-terapia de cuatro pacientes exhibían valores de EC50 más de 4 veces más altos (rango 7 a 16 veces) que la susceptibilidad pretratamiento promedio de los aislados basales. De éstos, los aislados de VIH-1 de un paciente contenían las mutaciones asociadas con la resistencia a la zidovudina T215Y y K219E, y los aislados de otro paciente contenían la mutación asociada con la resistencia asociada a nucleósidos múltiple Q151M. Las mutaciones en el gen RT de los aislados de VIH-1 de los otros dos pacientes no fueron detectadas. Las bases genéticas para los cambios en la sensibilidad a la estavudina no han sido identificadas.
Resistencia cruzada: Se ha observado resistencia cruzada entre los inhibidores de transcriptasa inversa de VIH-1. Varios estudios han demostrado que el tratamiento prolongado con estavudina puede seleccionar y/o mantener las mutaciones asociadas con la resistencia a la zidovudina. Los aislados de VIH-1 con una o más mutaciones asociadas a la resistencia a la zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) mostraron una sensibilidad reducida a la estavudina en cultivo de células.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Farmacocinética: La farmacocinética de estavudina ha sido evaluada en pacientes adultos y pediátricos infectados con VIH (Cuadros 1-3). Las concentraciones plasmáticas pico (Cmáx.) y el área debajo de la curva plasmática de concentración-tiempo (ABC), aumentaron en proporción a la dosis, tanto después de dosis únicas como de dosis múltiples que oscilaron entre 0,03 a 4 mg/kg. No hubo acumulación significativa de estavudina con la administración repetida cada 6, 8 o 12 horas.
? Absorción: Después de la administración oral, estavudina es rápidamente absorbida, y ocurren las concentraciones plasmáticas pico dentro de una hora de la dosificación. La exposición sistémica a estavudina es igual después de la administración de las cápsulas o de la solución. Los parámetros farmacocinéticos en estado estable de ZERIT* en adultos infectados por VIH se muestran en el Cuadro 1.
Cuadro 1
Parámetros farmacocinéticos en estado estable de ZERIT* en adultos infectados por VIH

Parámetro	ZERIT* 40 mg BID Media ± DE (n=8)
ABC (ng•h/mL)a	2568 ± 454
Cmáx (ng/mL)	536 ± 146
Cmin (ng/mL)	8 ± 9

a De 0 a 24 horas.
ABC = Área bajo la curva durante 24 horas.
Cmáx = Concentración plasmática máxima.
Cmin = Concentración plasmática mínima o valle.
? Distribución: Fue insignificante la unión de estavudina a las proteínas séricas en el rango de concentración de 0,01 a 11,4 µg/mL.
Estavudina se distribuye igualmente entre los glóbulos rojos y el plasma. El volumen de distribución se muestra en el Cuadro 2.
? Metabolismo: El destino metabólico de estavudina no ha sido elucidado en humanos.
? Eliminación: En humanos, la eliminación renal representa cerca del 40% de la depuración global, independientemente de la ruta de administración (Cuadro 2). La depuración renal promedio fue de cerca de dos veces la depuración promedio endógena de creatinina, indicando secreción tubular activa además de filtración glomerular. El 60% restante de la droga presumiblemente se elimina mediante vías endógenas.
Cuadro 2
Parámetros farmacocinéticos de estavudina en adultos infectados por VIH: Biodisponibilidad, distribución y depuración

Parámetro	Promedio ± DE	Nº
Biodisponibilidad oral (%)	86,4 ± 18,2%	25
Volumen de distribución (L)a	46 ± 21	44
Depuración corporal total (mL/min)a	594 ± 164	44
Depuración oral aparente (mL/min)b	560 ± 182c	113
Depuración renal (mL/min)a	237 ± 98	39
Vida media de eliminación, dosis IV (h)a	1,15 ± 0,35	44
Vida media de eliminación, dosis oral (h)b	1,6 ± 0,23	8
Recuperación urinaria de estavudina (% de la dosis)a, d	42 ± 14	39

a Luego de 1 hora de infusión.
b Luego de una dosis oral única.
c Asumiendo un peso corporal de 70 kg.
d Sobre 12-24 horas.
Poblaciones especiales
? Pediátrico: Para propiedades farmacocinéticas de estavudina en pacientes pediátricos, ver el Cuadro 3.
Cuadro 3
Parámetros farmacocinéticos (Promedio ± DE) de estavudina en pacientes pediátricos expuestos al VIH o infectados por VIH

Parámetro	Edades: 5 semanas a 15 años	Nº	Edades: 14 a 28 días	Nº	Día de nacimiento	Nº
Biodisponibilidad oral (%)	76,9 ± 31,7	20	ND	ND
Volumen de distribucióna (L/kg)	0,73 ± 0,32	21	ND	ND
Proporción de CSF: concentraciones plasmáticas (como %)b	59 ± 35	8	ND	ND
Eliminación corporal totala (mL/min/kg)	9,75 ± 3,76	21	ND	ND
Eliminación oral aparentec (mL/min/kg)	13,75 ± 4,29	20	11,52 ± 5,93	30	5,08 ± 2,80	17
Vida media de eliminación, dosis IVa (h)	1,11 ± 0,28	21	ND	ND
Vida media de eliminación, dosis oralc (h)	0,96 ± 0,26	20	1,59 ± 0,29	30	5,27 ± 2,01	17
Recuperación urinaria de estavudina (% de dosis)c,d	34 ± 16	19	ND	ND

a Después de 1 hora de infusión I.V.
b Un tiempo medio de 2,5 horas (rango 2-3 horas) después de múltiples dosis orales.
c Luego de dosis oral única.
d A lo largo de 8 horas.
ND = No determinado.
? Alteración de la función renal: Los datos de dos estudios realizados en adultos indicaron que la aparente depuración oral de la estavudina disminuyó y la vida media de eliminación terminal aumentó según disminuía la depuración de creatinina (ver Cuadro 4). Cmáx y Tmáx no fueron alterados significativamente por la alteración de la función renal.
El valor medio ± DE de eliminación por hemodiálisis de la estavudina fue de 120 ± 18 mL/min (n=12); el porcentaje medio ± DE de la dosis recuperada de estavudina en el dializado, entre 2 y 6 horas post-dosis, fue de 31 ± 5%. Basado en estas observaciones, se recomienda que la dosificación de ZERIT* sea modificada en pacientes que tienen eliminación reducida de creatinina y en aquellos pacientes que están recibiendo hemodiálisis de mantenimiento (ver Dosis y administración).
Cuadro 4
Valores de parámetros farmacocinéticos promedio ± DE de ZERIT*a en adultos con grados variables de función renal

Depuración de creatinina
>50 mL/min (n = 10)	26–50 mL/min (n = 5)	9-25 mL/min (n = 5)	Pacientes en hemodiálisisb (n = 11)
Depuración de creatinina (mL/min)	104 ± 28	41 ± 5	17 ± 3	NA
Depuración oral aparente (mL/min)	335 ± 57	191 ± 39	116 ± 25	105 ± 17
Depuración renal (mL/min)	167 ± 65	73 ± 18	17 ± 3	NA
T1/2 (h)	1,7 ± 0,4	3,5 ± 2,5	4,6 ± 0,9	5,4 ± 1,4

a Dosis oral única de 40 mg.
b Determinada mientras los pacientes estaban fuera de la diálisis.
T1/2 = vida media terminal de eliminación.
NA = no aplicable.
? Alteración de la función hepática: No fue alterada la farmacocinética de estavudina en cinco pacientes no infectados con VIH que tienen insuficiencia hepática secundaria a cirrosis (Clasificación B o C Child-Pugh) después de la administración de una única dosis de 40 mg.
? Geriátrico: No ha sido estudiada la farmacocinética de estavudina en pacientes >65 años de edad (ver Precauciones: Uso geriátrico).
? Género: Un análisis de los datos farmacocinéticos de una población, recolectados durante un estudio clínico controlado en pacientes infectados con VIH, no mostró diferencias clínicamente importantes entre los hombres (n=291) y las mujeres (n=27).
? Raza: Un análisis de los datos farmacocinéticos recolectados durante un estudio clínico controlado en pacientes infectados con VIH no mostró diferencias clínicamente importantes entre las razas (n=233 caucásicos, 39 afroamericanos, 41 hispánicos, 1 asiático, y 4 otras).
Interacciones medicamentosas (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas): ? Zidovudina: La zidovudina inhibe competitivamente la fosforilación intracelular de la estavudina. Por lo tanto, el uso de la zidovudina en combinación con ZERIT* debe ser evitado.
? Doxorubicina: Datos in vitro indican que la fosforilación de la estavudina es inhibida a concentraciones relevantes por la doxorubicina.
? Ribavirina: Datos in vitro indican que la ribavirina reduce la fosforilación de la lamivudina, la estavudina y la zidovudina. Sin embargo, no se observó ninguna interacción farmacocinética (p. ej., concentraciones plasmáticas o concentraciones intracelulares del metabolito activo trifosforilado) o farmacodinámica (p. ej., pérdida de la supresión virológica de VIH/VCH) cuando la ribavirina y la lamivudina (n=18), la estavudina (n=10) o la zidovudina (n=6) fueron coadministradas como parte de un régimen multi-fármacos a pacientes coinfectados con VIH/VCH) (ver Advertencias).
La estavudina no inhibe las principales isoformas del citocromo P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4; por lo tanto, es improbable que ocurran interacciones medicamentosas clínicamente significativas con medicamentos metabolizados por estas vías.
Debido a que la estavudina no se une a las proteínas, no se espera que afecte la farmacocinética de los fármacos unidos a las proteínas.
Los Cuadros 5 y 6 resumen los efectos sobre el ABC y la Cmáx, con un intervalo de confianza al 95% (IC) cuando está disponible, después de la coadministración de ZERIT* con didanosina, lamivudina y nelfinavir. No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas.
Cuadro 5
Resultados de los estudios de Interacciones medicamentosas con ZERIT*: Efectos del fármaco coadministrado sobre los valores del ABC y la Cmáx plasmáticos de la estavudina

Fármaco	Dosis de estavudina	na	ABC de la estavudina (95% IC)	Cmáx de la estavudina (95% IC)
Didanosina, 100 mg c/12 h por 4 días	40 mg c/12 h por 4 días	10	↔	← 17%
Lamivudina, 150 mg dosis única	Dosis única de 40 mg	18	↔ (92,7-100,6%)	← 12% (100,3-126,1%)
Nelfinavir, 750 mg c/8 h por 56 días	30-40 mg c/12 h por por 56 días	8	↔	↔

← Indica aumento.
↔ Indica ausencia de cambio, o aumento promedio o disminución