La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un
substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su
paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una
combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación
es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.
INTRODUCCIÓN
Desde mediados del
siglo 20 los corticoides son utilizados para tratar el asma, pero hasta hoy su mecanismo de acción
no esta bien establecido. Se han logrado importantes avances con el aparecimiento de formas
liposolubles, entre ellas budesonida, que pueden ser administrados en aerosol llevando a los
corticoides directamente a la vía respiratoria.(1)
Como se analizará
más adelante budesonida no ejerce ningún efecto en el grado de contracción sobre el músculo
liso.(1)
ClasificaciÓn
Budesonida es un corticoide
antiinflamatorio que posee una amplia actividad como glucocorticoide pero débil efecto
mineralocorticoide.(2)
FarmacocinÉtica
PRESENTACIÓN PARA
NEBULIZACIÓN(3)
La actividad de esta presentación se debe al
fármaco primario, budesonida. En los estudios de afinidad por los receptores de glucocorticoides, la
forma 22R era dos veces más activa como epímero 22S. En los estudios in vitro se observó que las dos
formas de budesonida no se interconvierten.
Budesonida se metaboliza primariamente en el
hígado. En los niños con asma de 4 a 6 años de edad, la vida media terminal después de una
nebulización es de 2,3 horas, y el aclaramiento sistémico es 0,5 L/min, lo que representa
aproximadamente un 50% más que en los adultos sanos después del ajuste de las diferencias en el
peso.
Después de una dosis única de 1 mg de budesonida,
se alcanza un pico plasmático de concentración de 2,6 nmol/L aproximadamente 20 minutos después de
la nebulización en niños asmáticos de 4 a 6 años de edad. La exposición (AUC) de budesonida, después
de la administración de una dosis única de 1 mg de budesonida mediante nebulización en niños
asmáticos de 4 a 6 años de edad, es comparable a la de los adultos sanos que reciben una dosis única
de 2 mg en nebulización.
En niños con asma, de 4 a 6 años de edad, la
biodisponibilidad absoluta total (por ejemplo, pulmón + oral) después de la administración de la
presentación para nebulización, es de aproximadamente 6% de la dosis administrada.
La concentración plasmática pico de budesonida
ocurre a los 10-30 minutos después de iniciar la nebulización.
En los niños con asma, de 4 a 6 años
deedad, el volumen de
distribución en el estado de equilibrio de budesonida es de 3 L/kg, aproximadamente el mismo que en
los adultos sanos. Budesonida se liga a las proteínas plasmáticas en un 85%-90%, el grado de unión
es constante sobre el rango de concentración (1-100 nmol/L) alcanzado con, y excediendo, las dosis
recomendadas. Budesonida demuestra poca o ninguna unión a la globulina ligadora de corticosteroides.
Budesonida se equilibra rápidamente con los glóbulos rojos en una manera independiente de
concentración con un índice sangre / plasma de
aproximadamente 0,8.
Los estudios in
vitro han demostrado que budesonida se metaboliza amplia y rápidamente a nivel hepático. Los dos
metabolitos más importantes formados vía citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4 (CYP3A4) (que cataliza
la biotransformación) son 16α – hidroxiprednisolona y 6β – hidroxibudesonida. La actividad
corticoide de cada uno de estos dos metabolitos es menor al 1% de la del compuesto primario. No se
ha detectado una diferencia cualitativa entre los patrones metabólicos in vitro e in vivo. Se
observó una inactivación metabólica mínima en el pulmón humano y en las preparaciones
séricas.
Budesonida se
excreta en la orina y en las heces en forma de sus metabolitos. En los adultos, se puede recuperar
en la orina aproximadamente el 60% de la dosis administrada. No se puede detectar al fármaco
primario en la orina.
No existen
diferencias farmacocinéticas debidas a la raza, género o edad.
La insuficiencia
hepática afecta a la eliminación de corticosteroides. Las farmacocinéticas de budesonida se alteran
cuando hay compromiso de la función hepática.
Los estudios han demostrado que la eficacia de la
presentación inhalatoria de budesonida es superior a la presentación oral en cuanto a los niveles
sistémicos.
El control de los
síntomas del asma después de la nebulización se observa a 2-8 días de haber iniciado el tratamiento,
aunque el mayor beneficio se observa hasta después de 4-6 semanas.
Budesonida
disminuye la hiperrespuesta bronquial en los pacientes asmáticos.
PRESENTACIÓN
INHALATORIA(3)
La actividad de
esta presentación se debe al fármaco primario, budesonida. En los estudios de afinidad por los
receptores de glucocorticoides, la forma 22R fue dos veces más activa como epímero 22S. La forma 22R
se aclara principalmente en el hígado a través del aclaramiento sistémicocon 1,4 L/min vs. 1,0 L/min para la forma 22S. La
vida media terminal, 2-3 horas, es la misma para ambos epímeros y es independiente de la dosis. En
los pacientes asmáticos, budesonida demuestra un incremento lineal en el AUC y Cmax con una dosis
que se incrementa después de una dosis simple tanto como de dosis repetidas de la presentación
inhalatoria.
Después de la
administración de budesonida oral, la concentración plasmática pico se alcanza a las 1-2 horas y la
disponibilidad sistémica absoluta es de 6%-13%. En contraste, la mayor parte de budesonida que llega
a los pulmones se absorbe sistémicamente. En los sujetos sanos, el 34% de la dosis medida se
deposita en los pulmones (evaluado mediante el método de concentración plasmática) con una
disponibilidad sistémica absoluta del 39% de la dosis medida. Las farmacocinéticas de budesonida no
difieren significativamente entre los voluntarios sanos y los pacientes asmáticos. Las
concentraciones plasmáticas pico de budesonida pueden observarse después de 30 minutos de la
inhalación del fármaco.
El volumen de
distribución de budesonida es aproximadamente 3 L/kg. Se liga a las proteínas plasmáticas en un
85%-90%. La unión a las proteínas es constante sobre un rango de concentración (1-100 nmol/L)
adquirido con, y excediendo, las dosis recomendadas budesonida para inhalación. Budesonida demuestra
poca o ninguna afinidad por la globulina ligadora de corticosteroides.
Budesonida se
metaboliza rápida y ampliamente a nivel hepático. Los dos metabolitos principales se forman vía
citocromo P450 3A. La actividad corticoide de cada uno de estos metabolitos es menor al 1% de la
actividad del compuesto primario.
Budesonida se
excreta por orina y heces en forma de los metabolitos. Aproximadamente el 60% del fármaco primario
puede recuperarse en la orina.
Los pacientes
pediátricos, de 10 a 14 años de edad, presentan vidas medias plasmáticas más cortas que las de los
adultos (1,5 horas vs. 2,0 horas, respectivamente). En la misma población, después de la inhalación
de budesonida, la disponibilidad sistémica absoluta es similar a la de los adultos.
La insuficiencia
hepática altera la eliminación de corticoides. Las farmacocinéticas de budesonida se alteran cuando
está comprometida la función hepática, como se evidencia por la doble disponibilidad sistémica
después de la ingestión oral.
PRESENTACIÓN
INTRANASAL(3)
Budesonida se
absorbe relativamente bien después de la administración oral, intravenosa o inhalatoria, y es
rápidamente metabolizada a metabolitos con baja potencia corticoide.
Después de la
administración intranasal de budesonida, el pico de concentración plasmática ocurre a las 0,7 horas.
Aproximadamente el 34% de la dosis administrada por esta vía alcanza la circulación sistémica,
especialmente a través de la mucosa nasal. En tanto que budesonida se absorbe bien por el tracto
gastrointestinal, la biodisponibilidad oral es baja (~10%) debida primariamente a un metabolismo de
primer paso extenso a nivel hepático.
PRESENTACIÓN
ORAL(3)
La absorción es completa aparentemente, aunque la
Cmax y la Tmax son variables. El tiempo para alcanzar la concentración pico varía en cada paciente
entre 30 y 600 minutos. Después de la administración oral de 9 mg de budesonida en sujetos sanos, se
observa una concentración plasmática pico de aproximadamente 5 nmol/L y el área bajo la curva de
tiempo de concentración plasmática es de aproximadamente de 30 nmol/h/L. La disponibilidad sistémica
después de una dosis única es más elevada en pacientes portadores de la enfermedad de Crohn en
comparación con los voluntarios sanos (21% vs. 9%) pero se equiparan después de la administración
repetida de budesonida a los voluntarios sanos.
El volumen promedio de distribución varía entre
2,2 y 3,9 L/kg en los sujetos sanos y en los pacientes. La unión a las proteínas plasmáticas varía
entre 85% y 90% en un rango de concentración de 1-230 nmol/L, independientemente del
género.
Después de la absorción, budesonida sufre
metabolismo de primer paso en forma importante (80%-90%), obteniéndose dos metabolitos mayores a
través de la enzima CYP3A4. La actividad glucocorticoide de estos metabolitos es insignificante (<
1/100) en relación a la del compuesto primario.
El aclaramiento plasmático es elevado, 0,9-1,8
L/min. Los valores de este aclaramiento plasmático elevado se aproximan al estimado del flujo
sanguíneo hepático y, consecuentemente, sugiere el elevado aclaramiento hepático de
budesonida.
La vida media de eliminación, T½ después de la
administración intravenosa de budesonida fluctúa entre 2,0 a 3,6 horas, y no difiere entre los
adultos sanos y los pacientes con enfermedad de Crohn.
Budesonida se excreta por la orina y las heces en
forma de sus metabolitos. Después de la dosis oral, así como de la endovenosa, se recupera
aproximadamente el 60% de la dosis administrada por la orina. Los dos metabolitos principales, 16α – hidroxiprednisolona y 6β –
hidroxibudesonida, se excretan principalmente por vía renal, intactos o en sus formas
conjugadas. No se detecta al compuesto primario en la orina.
En los pacientes con cirrosis hepática, la
disponibilidad sistémica de budesonida oral se correlaciona con la severidad de la enfermedad y es,
en promedio, 2,5 veces mayor en comparación con los controles sanos. Los pacientes con enfermedad
hepática leve se afectan mínimamente. No se han estudiado pacientes con disfunción hepática severa.
Los parámetros de absorción no se alteran, y para las dosis intravenosas, no existen diferencias
significativas en el aclaramiento y el volumen promedio de distribución.
Se ha observado una prolongación en el tiempo
para alcanzar la concentración pico, 2,5 horas, con la ingesta de alimentos ricos en grasa, sin
diferencias significativas sobre el AUC.
Farmacodinamia
PRESENTACIÓN PARA
NEBULIZACIÓN(3)
Este fármaco es un
antiinflamatorio corticoide que exhibe una potente actividad glucocorticoidea con una débil
actividad mineralocorticoidea.Su efecto terapéutico se explica por su acción local directa sobre el
tracto respiratorio.
El mecanismo preciso de las acciones
corticosteroides sobre la inflamación en el asma no se conoce bien aún. Los corticoides han
demostrado que poseen un amplio rango de actividades inhibitorias contra múltiples tipos de células
(por ejemplo, células mastoideas, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos y linfocitos) y mediadores
(por ejemplo, histamina, eicosanoides, leucotrienos y citocinas) involucrados en la inflamación
alérgica y no alérgica. Las acciones antiinflamatorias de los corticoides contribuyen con su
eficacia en el tratamiento del asma.
Los estudios en los pacientes asmáticos han
demostrado una tasa favorable entre las actividades antiinflamatorias tópicas y los efectos
corticosteroides sistémicos sobre un amplio rango de dosis de budesonida. Esto se explica por una
combinación de un efecto antiinflamatorio local relativamente elevado, la degradación hepática
extensa en el primer paso del metabolismo del fármaco absorbido oralmente (85%-95%) y la baja
potencia de los metabolitos.
No produce una
relajación directa en el músculo liso, más bien disminuye la reactividad bronquial, incrementa el
calibre de las vías aéreas y disminuye la frecuencia de las exacerbaciones
asmáticas.(2)
Su acción más
importante es la inhibición de la inflamación producida por los eosinófilossobre la mucosa
respiratoria, otras acciones importantes son: impedir la liberación de ácido araquidónico en las
membranas celulares y suspender la producción de citocinas.(2) []
PRESENTACIÓN
ORAL(3)
Budesonida posee una actividad tópica
glucocorticoide elevada, y un primer paso de eliminación sustancial. La formulación contiene
gránulos recubiertos para proteger al fármaco de la disolución por el jugo gástrico. Sin embargo, se
disuelve el fármaco cuando alcanza el duodeno. Por tanto, una matriz de etilcelulosa con budesonida
controla la liberación del fármaco al lumen intestinal de una manera dependiente del
tiempo.
Indicaciones
Precauciones
Se debe tener
precaución cuando un paciente asmático va a cambiar de tratamiento desde corticosteroides sistémicos
a corticosteroides inhalados porque puede producirsemuerte por insuficiencia
adrenal.(3)
Los corticoides
inhalados causan una reducción en la velocidad de crecimiento cuando se administran a los pacientes
pediátricos.(3)
Puesto que budesonidase absorbe y es activa sistémicamente,
particularmente con dosis elevadas, la supresión de la función hipotálamo-hipófisis-suprarrenales se
asocia con la administración de este corticoide. Sucede lo mismo cuando no se busca una dosis mínima
para administrar.(3)
Por la absorción
sistémica que sufren los corticoides inhalados, los pacientes que reciben estos fármacos deben ser
sometidos a observación en búsqueda de cualquier evidencia de efectos sistémicos secundarios a
corticoides. Se debe tener un cuidado especial con los pacientes postquirúrgicos o durante periodos
de estrés, puesto que puede haber una respuesta adrenal inadecuada.(3)
Es posible que los
efectos corticoides sistémicos, tales como hipercortisolismo y supresión adrenal aparezcan en un
pequeño número de pacientes, particularmente si reciben dosis elevadas. Si esto ocurre, debe
reducirse lentamente la dosis de budesonida y manejar una posible reaparición de los síntomas de
asma.(3)
El reemplazo de los glucocorticoides sistémicos
con budesonida oral puede enmascarar cuadros alérgicos, por ejemplo, rinitis y eczema.(3)
La disfunción hepática altera la eliminación de
glucocorticoides, e incrementa la disponibilidad sistémica de budesonida oral.(3)
En la prueba de
Ames no se ha evidenciado un potencial mutagénico, pero estudios en ratones demuestran un aumento en
la incidencia de gliomas y daño hepatocelular.(3)
Es teratogénico y
embriotóxico en animales de laboratorio, las consecuencias principales son anormalidades
esqueléticas, bajo peso al nacer y muerte fetal, pero no se han realizados estudios bien controlados
en humanos por lo que su uso durante el embarazo debe ser bien justificado, budesonida se halla
presente en la leche materna.(3)
En los pacientes
con insuficiencia hepática la farmacocinética se altera aunque no se ha establecido la importancia
clínica de esta alteración, su uso en pacientes con insuficiencia renaltodavía no se ha estudiado en
buenas condiciones.(3)
Interacciones
Ketoconazol es un
inhibidor del citocromo P450, una de las principales enzimas encargadas de la metabolización de los
corticosteroides por lo que se podría incrementar el nivel de concentración después de una dosis
oral.(3)
El uso concomitante
de otros inhibidores conocidos de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, claritromicina, eritromicina,
etc.) inhibe el metabolismo de, e incrementa la exposición sistémica a,
budesonida.(3)
Dosis usuales de
cimetidina pueden alterar la farmacocinética de budesonida aunque de una forma clínicamente
irrelevante.(3)
La ingesta
abundante de jugo de uva (que inhibe la actividad de CYP3A4 predominantemente en la mucosa
intestinal), incrementa la exposición sistémica para budesonida oral en aproximadamente 2
veces.(3)
Sobredosis, toxicidad y tratamiento
La potencial
toxicidad de budesonida posterior a una sobredosis es baja.(3)
Si los corticoides
inhalados se administran en dosis excesivas por periodos prolongados, pueden ocurrir los efectos
sistémicos corticoides, tales como el hipercortisolismo o la supresión del crecimiento.(3)
Los reportes de toxicidad aguda y/o muerte
después de una sobredosis por glucocorticoides son raros. El tratamiento consiste en lavado gástrico
inmediato o emesis seguida de terapia de soporte y sintomática.(3)
Los signos de toxicidad aguda son disminución de
la actividad motora, piloerección y edema generalizado.(3)
ConservaciÓn
Debe conservarse a
una temperatura entre 20°C – 25°C (68°F – 77°F), protegiéndose de la luz, no es necesario congelar y
el medicamento tiene que guardarse fuera del alcance de los niños.(3)
PosologÍa(3)
Las dosis deben
individualizarse.
NEBULIZACIÓN
La posología
depende de la terapia previa que haya utilizado:[ Login requerido/Gratuito]
Las tabletas tienen una concentración de 3 mg y no se comercializan en el Ecuador.