Aclasta Solucion Inyectable

ACLASTA

SOLUCION INYECTABLE
Tratamiento y prevención de la osteoporosis

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Acido zoledrónico anhidro.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada 100 ml contienen

Acido zoledrónico monohidratado
equivalente a …….. 5 mg
de acido zoledrónico

Vehículo, cbp ……….. 100 ml

Indicaciones terapeuticas:

• Tratamiento de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas para reducir la incidencia de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera e incrementar la densidad mineral ósea (DMO).
• Prevención de fracturas clínicas en hombres y mujeres después de una fractura de cadera.
• Tratamiento de la osteoporosis en hombres.
• Tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides.
• Prevención de la osteoporosis posmenopáusica.
• Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Grupo fármaco terapéutico: bisfosfonatos (Código ATC: M05B A08).

Mecanismo de acción:El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos nitrogenados y actúa principalmente en hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos.

La acción selectiva de los bisfosfonatos en el tejido óseo se basa en su elevada afinidad por el hueso mineralizado. El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa es rápidamente distribuido en hueso y, al igual que los demás bisfosfonatos, se localiza de manera preferente en los sitios de alto remodelado óseo. El blanco molecular del ácido zoledrónico en el osteoclasto es la enzima farnesil-pirofosfato-sintetasa, pero esto no excluye otros mecanismos. La relativa larga duración de acción de ácido zoledrónico es atribuible a su alta afinidad por el sitio activo en la enzima farnesil-pirofosfato-sintetasa y a su fuerte afinidad de unión al mineral óseo.

Propiedades farmacodinámicos:

Osteoporosis: El tratamiento con ACLASTA^® reduce rápidamente la tasa de remodelado óseo de niveles posmenopáusicos elevados alcanzando el punto más bajo a los 7 días para los marcadores de resorción ósea y a las 12 semanas para los marcadores de formación ósea. Posteriormente, los marcadores óseos se estabilizan dentro del rango pre-menopáusico. No hubo reducción progresiva de los marcadores de remodelado óseo con la administración de dosis anuales repetidas.

En estudios experimentales de larga duración, el ácido zoledrónico inhibe la resorción ósea sin afectar de manera adversa la formación, mineralización o las propiedades mecánicas del hueso. Los datos histomorfométricos obtenidos en estudios a largo plazo en ratas y monos revelan la típica respuesta del hueso a un agente antirresortivo, con una reducción dosis dependiente en la actividad osteoclástica y frecuencia de activación de nuevos sitios de remodelado, tanto en el hueso trabecular como en hueso haversiano. En todos los animales a los que se administraron dosis clínicamente significativas de ácido zoledrónico se ha observado un remodelado óseo continuo. No hubo evidencia de defectos en la mineralización, acumulación aberrante de osteoide ni hueso de apariencia fibrosa en animales tratados.

Propiedades farmacocinéticas:La administración de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico a 64 pacientes en infusiones únicas o múltiples de 5 y 15 minutos de duración produjo los siguientes datos farmacocinéticos, que resultaron ser independientes de la dosis:

Una vez iniciada la infusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del principio activo aumentan con rapidez y alcanzan su concentración máxima al final de la infusión, seguido de un descenso rápido hasta < 10% de la concentración máxima al cabo de 4 horas y hasta < 1% de la concentración máxima después de 24 horas, con un periodo prolongado posterior de concentraciones muy bajas que no superan 0.1% de las concentraciones máximas.

El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina mediante un proceso trifásico: desaparición bifásica rápida de la circulación general, con vida media de 0.24 horas (t½?) y de 1.87 horas ((t½ß), seguido por una larga fase de eliminación con una vida media de eliminación terminal de 146 horas (t½ ¿). No se observa acumulación plasmática del principio activo tras la administración de dosis múltiples cada 28 días. Las fases tempranas de eliminación (? y ?) presumiblemente corresponden a una rápida captación por el hueso y excreción vía renal.

El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras 24 horas, 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en orina, mientras que el resto permanece unido principalmente al tejido óseo. Desde el tejido óseo se libera de nuevo con gran lentitud a la circulación general y se elimina por vía renal. La depuración total es de 5.04 ± 2.5 lt./h, independiente de la dosis y no es afectada por el sexo, la edad, raza o peso corporal del individuo. La variación intraindividual e interindividual de la depuración plasmática de ácido zoledrónico es de 36 y 34%, respectivamente. Un aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos produce una disminución de 30% de la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no ejerce efecto alguno sobre el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas vs. tiempo.

No se han efectuado estudios específicos de interacciones farmacológicas con el ácido zoledrónico. Dado que el ácido zoledrónico no se metaboliza en humanos y tiene poca o ninguna capacidad de funcionar como inhibidor metabólico-dependiente directo e irreversible de las enzimas P450, es improbable que reduzca la depuración de sustancias que son metabolizadas por los sistemas enzimáticos del citocromo P450. No tiene una alta unión a proteínas (aproximadamente 43 a 55% está unido) y su unión es independiente de la concentración. Por lo tanto, es poco probable que existan interacciones como resultado del desplazamiento de fármacos con alta unión a proteínas.

Poblaciones especiales (ver Dosis y vía de administración): La depuración renal del ácido zoledrónico está relacionada con la depuración de la creatinina y representa 75 ± 33% de la depuración de esta última, cuya media en los 64 pacientes estudiados fue de 84 ± 29 ml/min (variación de 22 y 143 ml/min.). Los pequeños aumentos de entre 30 y 40% que se observan en el ABC(0-24 hr) de los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada en comparación con el ABC(0-24 hr) de los pacientes con función renal normal, así como la ausencia de acumulación del fármaco tras la administración de dosis múltiples independientes de la función renal, indican que no es necesario ajustar la dosis de ácido zoledrónico en pacientes con insuficiencia renal leve (Clcr = 50 a 80 ml/min.) o moderada (Clcr = 30 a 50 ml/min.). Dado los escasos datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min), no se puede recomendar una posología en esta población. No se recomienda el uso de ACLASTA^® en pacientes con depuración de creatinina < 35 ml/min., pues los datos de seguridad clínica en tales pacientes son limitados. No es necesario ajustar la dosis en pacientes cuya depuración de creatinina es ? 35 ml/min.

Estudios clínicos:

Eficacia clínica en el tratamiento de la Osteoporosis posmenopáusica: La eficacia y seguridad de ACLASTA^® fue demostrada en el estudio pivote HORIZON-PFT (Horizon-Pivotal Fracture Trial), un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorio, controlado con placebo en 7,736 mujeres con edades comprendidas entre 65 a 89 años con cualquiera de los siguientes criterios: una puntuación T en la DMO de cuello femoral menor o igual a -1.5 y cuando menos dos fracturas vertebrales existentes; o bien, puntuación T en la DMO de cuello femoral menor o igual a -2.5 con o sin evidencia de fractura(s) vertebral existente.

ACLASTA^® fue administrado una vez al año, por tres años consecutivos, en dosis única de 5 mg en 100 ml de solución mediante infusión intravenosa en un período mínimo de 15 minutos (total: 3 dosis). Las dos variables de eficacia primaria fueron la incidencia de fracturas vertebrales y de cadera en un período de 3 años (mediana). Se evaluó la incidencia de fracturas de cadera y de todas las fracturas clínicas en 7,736 mujeres. De estas, en 5,661 mujeres se evaluó anualmente la incidencia de fracturas vertebrales. A las mujeres que fueron evaluadas para la incidencia de fracturas vertebrales, no se les permitió recibir terapia concomitante para osteoporosis; sin embargo, si fue permitido para las mujeres que contribuyeron con las evaluaciones de cadera y fracturas clínicas. La terapia concomitante para osteoporosis incluyó: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de reemplazo hormonal, tibolona; pero excluía otros bisfosfonatos. Todas las mujeres recibieron 1,000 a 1,500 mg de calcio más 400 a 1,200 UI de vitamina D por día.

Efecto en fracturas vertebrales: ACLASTA^® redujo significativamente la incidencia de una o más fracturas vertebrales nuevas a lo largo de 3 años; observándose una respuesta temprana desde el primer año (Tabla 1).

Tabla 1. Resumen de la eficacia en fracturas vertebrales a los 12, 24 y 36 meses
Resultado clínico	ACLASTA® (%)	Placebo (%)	Reducción absoluta en incidencia de fracturas % (IC)	Reducción relativa en incidencia de fracturas % (IC)
Cuando menos una fractura vertebral nueva (año: 0 a 1)	1.5	3.7	2.2 (1.4 a 3.1)	60 (43 a 72)**
Cuando menos una fractura vertebral nueva (año: 0 a 2)	2.2	7.7	5.5 (4.3 a 6.6)	71 (61 a 78)**
Cuando menos una fractura vertebral nueva (año: 0 a 3)	3.9	12.8	8.9 (7.3 a 10.5)	70 (62 a 76)**

** p < 0.0001.

ACLASTA^® redujo significativamente el riesgo de una o más nuevas fracturas vertebrales, así como el empeoramiento de nuevas fracturas vertebrales a un año 1 (58%), a los 2 años (68%) y a los 3 años (67%) (todas p