Theracys Suspension

THERACYS

SUSPENSION
Tratamiento del carcinoma superficial de la vejiga

SANOFI PASTEUR, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

BCG inmunoterapéutico.

Forma farmaceutica y formulacion:

THERACYS* (BCG inmunoterapéutico) es una preparación liofilizada hecha de un cultivo de la cepa Connaught del bacilo Calmette-Guerín (BCG), que es una cepa atenuada del bacilo tuberculoso bovino vivo, Mycobacterium bovis. Los bacilos se liofilizan y son viables a través de su reconstitución. Cuando se encuentra en el medio de cultivo en placa, el progenitor de cada colonia se conoce como una “unidad formadora de colonia” (UFC); cada UFC está compuesta por lo menos de un bacilo viable y puede incluir varios bacilos, entre los cuales pueden haber aquellos que son viables y otros no viables. Cada frasco ámpula contiene 81 mg (peso en seco) de BCG y 5% p/v de glutamato monosódico. Cada frasco ámpula de THERACYS* se reconstituye con el diluyente acompañante (3 ml), que consiste en aproximadamente 0.85% p/v de cloruro de sodio, 0.025% p/v Tween 80, 0.06% p/v fosfato sódico dihidrogenado y 0.25% p/v fosfato disódico hidrogenado. El producto y el diluyente no contienen conservadores. Una dosis consiste en un frasco ámpula de 81 mg de material reconstituido y subsecuentemente diluido en una solución salina estéril de 50 ml y sin conservadores.

En el momento de su fabricación, el producto reconstituido contiene 6.6 a 19.2 × 10⁸ unidades formadoras de colonia, (UFC) por dosis y cuando se usan antes de la fecha de vencimiento indicada en el frasco ámpula, la cantidad de UFC por dosis no será menor de 1.8 × 10⁸.

Indicaciones terapeuticas:

THERACYS* está indicado para uso intravesical en el tratamiento y profilaxis del carcinoma primario o recurrente in situ (CIS) de la vejiga urinaria y para la profilaxis luego de la resección transuretral (RTU) de tumores papilares primarios o recurrentes de estadios T? y/o T1 o cualquier combinación de los mismos, independientemente de algún antecedente al tratamiento intravesical.

El tratamiento del carcinoma superficial de células transicionales incluye lo siguiente: carcinoma in situ (CIS), tumores papilares limitados a la mucosa (estadio T?), tumores papilares asociados con la lámina propia pero no con la capa muscular de la vejiga (estadio T1) o cualquier combinación de los mismos.

Carcinoma in situ de la vejiga urinaria:El carcinoma in situ (CIS) puede ocurrir solo o en asociación con tumores papilares. El CIS puede ser multifocal y también puede estar asociado con lesiones diplásticas premalignas multifocales. Aunque la resección transuretral (RTU) es el tratamiento primario para el CIS, a menudo no es curativo: ciertas lesiones pueden permanecer sin detectarse, no ser resecables o ambos.

Asimismo, aún con una RTU curativa, el CIS está asociado con una gran incidencia de recurrencia, al igual que las lesiones de estadios más altos, que incluyen el cáncer invasivo de la capa muscular de la vejiga urinaria (Estadio T2 o más alto).

Se ha determinado que THERACYS* intravesical (BCG inmunoterapéutico) es tanto una alternativa al tratamiento radical quirúrgico para CIS, como una profilaxis para la recurrencia del CIS.

Tumores papilares de la vejiga urinaria:Aunque la RTU es el tratamiento primario de los tumores papilares superficiales, estos tumores tienden a repetirse y progresar. Esto sucede en particular cuando hay dos o más tumores papilares coexistentes, cuando ya han habido circunstancias en que tales tumores recurrieran o cuando hay un CIS coexistente. En estos casos se ha demostrado que THERACYS* aumentó considerablemente el tiempo hasta la recurrencia cuando se administró por vía intravesical para fines profilácticos luego de RTU.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

El BCG inmunoterapéutico estimula una reacción inflamatoria aguda y granulomatosa subaguda con infiltración histiocítica y leucocítica en el urotelio y en la lámina propia de la vejiga urinaria. Los efectos inflamatorios locales están asociados con una eliminación o reducción de las lesiones cancerosas superficiales de la vejiga urinaria. No se conoce el mecanismo exacto por el cual se logra este efecto, pero el efecto antitumoral parece ser dependiente de linfocito T.

La eficacia de THERACYS*:Varios estudios publicados han demostrado la efectividad de THERACYS* para pacientes con cáncer superficial de la vejiga en estadios de CIS, T? y T1, incluyendo dos pruebas aleatorias multicéntricas controladas.

En el primer estudio multicéntrico controlado, THERACYS* fue comparado con clorhidrato de doxorrubicina (Adriamycina^®) entre pacientes con CIS o tumores papilares recurrentes o ambos. Se administró THERACYS* por vía intravesical semanalmente durante 6 semanas, con una instilación única adicional a los 3, 6, 12, 18 y 24 meses luego del inicio del tratamiento (total de 11 instilaciones). Se administró doxorrubicina semanalmente durante 5 semanas, con 11 tratamientos únicos adicionales mensuales. Para pacientes con CIS, la tasa de reacción completa (es decir, biopsias y citología de orina negativas) dentro de los 6 meses de inicio de tratamiento fue de 70% con THERACYS*, comparado con 34% con doxorrubicina (p 12 horas; fiebre mayor o igual a 38.5ºC durante > 48 horas; neumonitis; hepatitis; otras disfunciones orgánicas fuera del tracto genitourinario con inflamación granulomatosa en la biopsia o los signos clásicos de sepsis, que incluyen colapso circulatorio, insuficiencia respiratoria aguda y coagulación intravascular diseminada.

Aunque no es común, hay mucha más posibilidad de que ocurra una reacción sistémica al BCG si se administra BCG dentro de una semana después de una reacción transuretral o una cateterización traumática de la vejiga que fuera asociada con hematuria. El BCG es capaz de diseminarse cuando se administra por vía intravesical y se han reportado infecciones graves, hasta fatales, en pacientes que recibieron BCG intravesical.

Para el tratamiento adecuado de la reacción sistémica al BCG; ver Reacciones secundarias y adversas.

Tratamiento de reacciones adversas:

Tabla 1. Tratamiento recomendado para las reacciones adversas asociadas con THERACYS*
Síntoma, signo o síndrome	Tratamiento
(1)	Síntomas de irritación vesical de < 48 horas de duración	Tratamiento sintomático
(2)	Síntomas de irritación vesical de < 48 horas de duración	Tratamiento sintomático; postergar el siguiente tratamiento con THERACYS* hasta que haya una resolución completa. Si no ha ocurrido una resolución dentro de una semana, administrar isoniazida (HAIN), 300 mg diarios hasta que se logre una resolución completa
(3)	IVU bacteriana concomitante	Postergar el siguiente tratamiento con THERACYS* hasta haber completado la terapia antimicrobiana y haber obtenido un cultivo de orina negativo
(4)	Otros eventos adversos del tracto genitourinario: prostatitis granulomatosa sintomática, epididimoorquitis, obstrucción ureteral o absceso renal	Suspender THERACYS* Administrar HAIN, 300 mg diarios y rifampicina, 600 mg diarios, durante 3 a> 6 meses
(5)	Fiebre de > 38.5ºC de < de 48 horas de duración	Tratamiento sintomático con acetaminofen (paracetamol)
(6)	Erupciones cutáneas, artralgia o artritis migratoria	Antihistamínicos o antiinflamatorios no esteroideos. Si no hay una reacción positiva, suspender THERACYS* y administrar HAIN, 300 mg diarios durante 3 meses
(7)	Reacción sistémica al BCG (según se define en Advertencias) sin signos de choque séptico	Suspender THERACYS*. Consultar un especialista en enfermedades infecciosas. Administrar terapia triple antituberculosa por 6 meses
(8)	Reacción sistémica al BCG (según se define en Advertencias) con signos de choque séptico	Igual que (7). Considerar la adición de una alta dosis de corticosteroides sistémicos de plazo corto
(9)	Quejas oculares	Consultar un oftalmólogo para el tratamiento específico

Los efectos secundarios de irritación vesical asociados con la administración de THERACYS* se pueden manejar sintomáticamente con bromuro de propantelina. Se puede administrar acetaminofen (paracetamol) para el alivio sintomático de la fiebre transitoria o de los síntomas de irritación vesical.

Los microorganismos BCG, incluyendo la cepa Connaught son susceptibles a todos los medicamentos antituberculosos usados en la actualidad, a excepción de la pirazinamida. Por lo tanto, para reacciones más graves que no sean una reacción sistémica al BCG (por ejemplo, reacciones adversas graves del tracto urinario o reacciones alérgicas graves), se deberá administrar isoniazida con o sin rifampicina durante 3 a 6 meses.

Si ocurren quejas o síntomas oculares, se deberá consultar con un oftalmólogo.

Si ocurre una reacción sistémica al BCG, se deberá consultar a un especialista en Enfermedades Infecciosas, se deberá interrumpir la administración de THERACYS* permanentemente y se deberá iniciar rápidamente una terapia triple antituberculosa con una duración de 6 meses. Generalmente, esto incluye isoniazida (300 mg diarios), rifampicina (600 mg diarios) y etambutol (1,000 mg diarios). En presencia de signos de choque séptico como manifestación de una reacción sistémica al BCG, la adición de corticoesteroides a corto plazo (por ejemplo, prednisolona 40 mg diarios) ha mostrado ser beneficiosa y por lo tanto debe tenerse en cuenta.

Si ocurre una reacción adversa al medicamento, se deberá enviar un reporta tanto al fabricante como a las autoridades sanitarias correspondientes. El reporte deberá incluir detalles del historial de tratamiento con THERACYS*, los síntomas y signos de la reacción al BCG, el tratamiento administrado para la reacción y la respuesta a este tratamiento.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Es importante notificar a los pacientes que las combinaciones de medicamentos que contengan depresores de médula ósea y/o inmunosupresores y/o radiación, pueden afectar la respuesta a THERACYS* o aumentar el riesgo de una reacción diseminada por BCG.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

No se han reportado a la fecha.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

No se han realizado estudios de reproducción animal con THERACYS*.

Tampoco se sabe si THERACYS* puede causar daño al feto cuando se administre a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad de reproducción. THERACYS* debe ser administrado a mujeres embarazadas solamente si es necesario. Se deberá aconsejar a las mujeres a que no queden embarazadas durante la terapia.

Dosis y via de administracion:

Una dosis de THERACYS* consiste en la instilación intravesical de 81 mg (peso en seco) de BCG. Esta dosis se preparará al reconstituir el frasco ámpula que contiene el BCG liofilizado con el contenido del frasco ámpula que contiene el diluyente. El frasco ámpula de BCG reconstituido se diluye en 50 ml de solución salina estéril sin conservadores, para obtener un volumen total de instilación de 53 ml (ver instrucciones para la reconstitución).

Este medicamento sólo deberá ser administrado por médicos especialistas en Oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Se introduce un catéter uretral en la vejiga bajo condiciones asépticas, se drena la vejiga y luego se instila la suspensión de 53 ml de THERACYS* lentamente por gravedad, luego de lo cual se retira el catéter.

El paciente retiene la suspensión tanto tiempo como sea posible hasta un total de dos horas. Durante los primeros 15 minutos después de la instilación, el paciente deberá estar en posición decúbito abdominal (boca abajo). Después se le permitirá al paciente que se levante. Al finalizar las 2 horas, el paciente deberá evacuar en posición sentada por razones de seguridad ambiental. Es importante indicarle a los pacientes que deben mantener una hidratación adecuada.

Esquema de tratamiento: El tratamiento intravesical de la vejiga urinaria debe comenzar entre 7 y 14 días después de una biopsia o resección transuretral y consisten en tratamientos de inducción y mantenimiento.

El tratamiento de inducción consiste en 6 instilaciones intravesicales semanales de THERACYS* (BCG inmunoterapéutico). Después de una pausa de 6 semanas, se deberá administrar otra instilación intravesical una vez por semana durante 1 a 3 semanas. Los estudios clínicos han demostrado que 3 instilaciones semanales aumentan considerablemente la tasa de reacción completa de 73 a 87% a los 6 meses, comparado con ningún tratamiento adicional a los 3 meses. Sin duda alguna se deberá administrar tres instilaciones semanales a pacientes que aún muestren evidencia de cáncer de vejiga.

Basado en los resultados clínicos realizados con THERACYS*, es altamente recomendado practicar una terapia de mantenimiento después de la inducción. Esto consiste en 1 a 3 instilaciones semanales a los 6 meses después del inicio del tratamiento y cada 6 meses después, hasta completar 36 meses.

En la reconstitución del producto liofilizado y extracción del frasco ámpula con tapa de caucho:

No retire las tapas de caucho de los frascos ámpula.

Manéjese como material infeccioso.

Reconstituya y diluya inmediatamente antes del uso, usando una técnica aséptica en una zona de bajo tráfico y alto flujo de aire (por ejemplo, una cámara de flujo laminar). Las personas que manipulen el producto deberán usar guantes.

Cuando el producto se manipule fuera de la cámara de flujo laminar, las personas que lo manipulen también deberán usar una máscara y protección para los ojos.

THERACYS* no debe ser manipulado por personas con deficiencia inmunológica.

THERACYS* debe ser reconstituido solamente con el diluyente suministrado, para asegurar una dispersión adecuada de los microorganismos.

Usando un trozo de algodón estéril humedecido con un antiséptico adecuado, limpie la superficie de las tapas de caucho de los frascos ámpula del diluyente de THERACYS*.

Usando una jeringa de 5 ml y una aguja estéril, introduzca en la jeringa un volumen de aire equivalente al volumen del diluyente en el frasco ámpula. Perfore el centro de la tapa de caucho en el frasco ámpula que contiene el diluyente con la aguja estéril de la jeringa, invierta el frasco ámpula e inyecte lentamente el aire contenido en la jeringa.

Manteniendo la punta de la aguja sumergida, extraiga 3 ml del diluyente dentro de la jeringa. Luego sostenido el émbolo de la jeringa con firmeza, saque la aguja del frasco ámpula.

Usando la misma jeringa y aguja, perfore al tapa del frasco ámpula del material liofilizado con la aguja. Sostenga el frasco ámpula del material liofilizado en posición vertical y tire del émbolo de la jeringa hacia atrás hasta la marca de 5 ml de la jeringa. Esto creará un vacío leve en frasco ámpula. Suelte el émbolo y permita que el vacío empuje el diluyente de la jeringa dentro del frasco ámpula del material liofilizado. Después de que todo el diluyente haya pasado al material liofilizado, saque la aguja y la jeringa.

Agite el frasco ámpula suavemente hasta que se obtenga una suspensión uniforme y fina. Retire todo el contenido del material reconstituido del frasco ámpula a la misma jeringa de 5 ml. Coloque el frasco ámpula nuevamente en posición vertical antes de retirar la jeringa del frasco ámpula.

Diluya aún más el material reconstituido en 50 ml adicionales de solución salina, estéril, sin conservadores para obtener un volumen final de 53 ml de instilación intravesical.

El producto se debe usar inmediatamente después de su reconstitución. Sin embargo, si hay demora inevitable entre la reconstitución y la administración, esta demora no deberá prolongarse por más de 2 horas. No utilice ningún producto reconstituido que exhiba una floculación o aglutinación que no se pueda dispersar con una agitación suave.

El producto reconstituido no debe dejarse expuesto a la luz del sol, ya sea directa o indirectamente bajo ninguna circunstancia. La exposición a la luz artificial deberá mantenerse al mínimo posible.

Instrucciones especiales:Después de su utilización, todo el equipo deberá ser esterilizado o descartado en forma adecuado como todo otro desecho peligroso desde el punto de vista biológico.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Con el fin de evitar la sobredosificación, este biológico sólo deberá ser empleada por profesionales de la salud íntimamente relacionados con el manejo del cáncer de vejiga, llevando un control adecuado del registro en el expediente clínico.

Presentaciones:

THERACYS* (BCG inmunoterapéutico) se suministra en paquetes de dosis individuales de un frasco ámpula con 81 mg de BCG liofilizado y un frasco ámpula con 3 ml de diluyente.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

THERACYS* (BCG inmunoterapéutico) y el diluyente que lo acompaña deben guardarse en un refrigerador a temperaturas entre +2 y +8ºC. No se debe usar después de la fecha de caducidad marcada en el frasco ámpula. No se debe congelar.

El THERACYS* liofilizado bajo ninguna circunstancia debe dejarse expuesto a la luz del sol, ya sea directa o indirectamente. La exposición a la luz artificial deberá mantenerse al mínimo posible.

Leyendas de proteccion:

Protéjase de la luz. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica

Laboratorio y direccion:

Distribuido en México por:
PM-C VACUNAS, S.A. de C.V.
Av. Universidad Núm. 1738
Colonia Coyoacán
04000 México, D.F.
Hecho en Canadá por:
Aventis Pasteur Limited
1755 Steeles Avenue West,
Toronto, Ontario, Canadá
Para: Aventis Pharma, S.A. de C.V.
Acueducto del Alto Lerma No. 2
52740 Zona Industrial Ocoyoacac, Edo. de México
* Marca registrada

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Reg. Núm. 256M2001, SSA IV
EEAR-04363101310/RM2004/IPPA