VALACICLOVIR

CBMSS 4372

Indicaciones terapeuticas:

Valaciclovir está indicado en el tratamiento de herpeszoster. Acelera la resolución del dolor: reduce la duración y la proporción de pacientes con dolor asociado al zoster, lo cual incluye la neuralgia aguda posherpética. También está indicado para el tratamiento de las infecciones por herpes simple en la piel y membranas mucosas, incluyendo herpes genital inicial y recurrente, y en el tratamiento del herpes labial (fuegos).

Valaciclovir puede prevenir el desarrollo de lesiones cuando se toma al aparecer los primeros signos y síntomas de recurrencia del virus herpes simple (VHS) y está indicado para la prevención (supresión) de herpes recurrente simple que se manifiesta en piel y membranas mucosas, incluyendo herpes genital cuando se toma terapia supresora y se combina con practica de sexo seguro.

Está indicado en la profilaxis de la infección por citomegalovirus (CMV) y enfermedad posterior al trasplante de órganos. La profilaxis de la infección por CMV con valaciclovir reduce el rechazo al injerto (pacientes con trasplante renal), infecciones oportunistas y otras infecciones por virus herpes simple (VHS) y varicela (VVZ).

Contraindicaciones:

Pacientes con hipersensibilidad a valaciclovir, a aciclovir, o a alguno de los componentes de la fórmula.

Precauciones generales:

Estado de hidratación: Deberá tenerse cuidado de asegurar el adecuado aporte de líquidos a pacientes que están en riesgo de deshidratación, particularmente las personas de edad avanzada.

El uso en insuficiencia renal: La dosis de valaciclovir debe ser ajustada en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con historia de daño renal tienen un riesgo mayor a desarrollar efectos neurológicos.

Empleo de altas dosis de valaciclovir en daño hepático y en trasplantados de hígado: No hay información disponible sobre el empleo de valaciclovir a altas dosis (4 mg/día o más) en pacientes con enfermedad hepática, por lo que se deberá tener precaución si se decide administrar altas dosis de valaciclovir en estos pacientes. No se han llevado a cabo estudios específicos del empleo de valaciclovir en pacientes con trasplante de hígado; sin embargo, altas dosis de aciclovir como profilaxis han demostrado disminuir las infecciones por citomegalovirus y la enfermedad.

Uso en herpes genital: La terapia supresora con valaciclovir reduce el riesgo de transmisión de esta enfermedad. No cura ni elimina completamente el riesgo de transmisión. Además de la terapia con valaciclovir se debe continuar con las prácticas de sexo seguro.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo:Hay datos limitados sobre el uso de valaciclovir en el embarazo. Sólo debe usarse durante el embarazo si los beneficios potenciales del tratamiento exceden el riesgo potencial. Registros de embarazo tienen documentados resultados del embarazo en mujeres expuestas a valaciclovir, o a cualquier formulación de aciclovir, el metabolito activo de valaciclovir; se obtuvieron 111 y 1,246 resultados (29 y 756 expuestos durante el primer trimestre del embarazo), respectivamente, de mujeres registradas prospectivamente.

Los hallazgos del registro de embarazo de aciclovir no han mostrado aumento en el número de defectos de nacimiento entre las mujeres registradas prospectivamente. Los hallazgos del registro de embarazo de aciclovir no han mostrado aumento en el número de defectos de nacimiento entre las mujeres expuestas a aciclovir en comparación con la población general, y ningún defecto de nacimiento con un patrón único en su género o consistente, que sugiera una causa común. Dado el pequeño número de mujeres incluidas en el registro de embarazo de valaciclovir, no pudieron obtenerse conclusiones confiables y definitivas referentes a la seguridad de valaciclovir en el embarazo.

Lactancia: Aciclovir es el metabolito activo de valaciclovir que es excretado en la leche materna. Después de la administración de 500 mg de valaciclovir, las concentraciones máximas (Cmáx.) en la leche materna oscilaron de 0.5 a 2.3 (mediana de 1.4 veces) veces las concentraciones maternas de aciclovir sérico. La relación entre aciclovir bajo la curva (ABC) en la leche materna con las concentraciones séricas fue de 1.4 a 2.6 veces (mediana 2.2). La mediana de la concentración de aciclovir en la leche materna fue de 2.24 µg/ml (9.95 µM). Con una dosis materna de 500 mg de valaciclovir dos veces al día esta dosis expondría al lactante al equivalente de una dosis oral de 0.61 mg/kg/día. La vida media de eliminación de valaciclovir en la leche materna fue similar a la sérica.

No se detectó valaciclovir sin alteraciones en el suero materno, leche materna u orina del lactante. En consecuencia, se recomienda precaución si se administra valaciclovir a una mujer que está amamantando, sin embargo, aciclovir se emplea para tratar herpes simple a la dosis intravenosa de 30 mg/kg/día.

Reacciones secundarias y adversas:

A continuación se expresa en función del tipo de órganos afectados, de acuerdo a las siguientes categorías por frecuencia:

• Muy comunes: ? 1 en 10.
• Comunes: ? 1en 100 y < 1 en 10.
• No comunes: ? 1 en 1,000 y < 1 en 100.
• Raras: ? 1 en 10,000 y < 1 en 1,000.
• Muy raras: < 1 en 10,000.

Se ha utilizado los datos de los estudios clínicos para asignar categorías por la frecuencia de aparición de determinados efectos adversos, si existió evidencia de su asociación con valaciclovir (por ejemplo una diferencia estadísticamente significativa entre quienes recibieron valaciclovir y el placebo). Para todos los demás eventos adversos, se utilizó la información poscomercialización de los reportes espontáneos con base para determinar la categoría por frecuencia.

Datos de estudios clínicos:

• Alteraciones del sistema nerviosos central: Comunes: cefalea.
• Alteraciones gastrointestinales: Comunes: náusea.

Datos posteriores a la comercialización:

• Alteraciones linfáticas y hematológicas: Muy raras: trombocitopenia. La leucopenia es principalmente reportada en los pacientes inmunocomprometidos.
• Alteraciones del sistema inmune: Muy raras: anafilaxia.
• Alteraciones psiquiátricas y del sistema nervioso: Raros: mareos, confusión, alucinaciones, disminución de la conciencia, estado de coma. Muy raras: agitación, temblor, ataxia, síntomas psicóticos, convulsiones, encefalopatía, coma. Los eventos anteriores son reversibles y usualmente aparecen en pacientes con insuficiencia renal u otras alteraciones predisponentes. En pacientes postrasplantados que reciben dosis elevadas de valaciclovir (8 g diariamente) para profilaxis de infección por CMV, los eventos neurológicos ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con quienes recibieron dosis menores.
• Alteraciones respiratorias, torácicas, mediastinales: No comunes: disnea.
• Alteraciones gastrointestinales: Raras: molestias abdominales, vómito, diarrea.
• Alteraciones hepato-biliares: Muy raras: aumentos reversibles en las pruebas de función hepática, ocasionalmente descritas como hepatitis.
• Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo: No comunes: eritema, incluyendo fotosensibilidad. Raras: prurito. Muy raras: urticaria, angioedema.
• Alteraciones renales y urinarias: Raras: insuficiencia renal. Muy raras: insuficiencia renal aguda, dolor renal. El dolor renal puede estar asociado a insuficiencia renal.
• Otras: Se han recibido reportes de insuficiencia renal, microangiopatía hemolítica, anemia y trombocitopenia (algunas veces asociados) en pacientes severamente inmunocomprometidos, particularmente aquellos con enfermedad avanzada por VIH/SIDA, que reciben altas dosis (8 g al día) de valaciclovir por tiempos prolongados en estudios clínicos. Estos hallazgos también se han observado en pacientes no tratados con valaciclovir con mismas condiciones subyacentes.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

No se han identificado interacciones clínicamente significativas. Aciclovir se elimina principalmente sin cambios por la orina, vía secreción tubular activa. Cualquier medicamento que se administre concomitantemente y que compita con este modo de eliminación puede incrementar las condiciones plasmáticas de aciclovir, después de la administración de valaciclovir.

Después de administrar un gramo de valaciclovir, cimetidina y el probenecid aumentan el área bajo la curva de aciclovir por este mecanismo y reduce el aclaramiento renal de aciclovir; sin embargo, no se requiere ajuste de dosis en este rango, en virtud del amplio índice terapéutico de aciclovir. Los pacientes que reciben dosis elevadas de valaciclovir (4 g a más al día), se recomienda cautela si se administran otros medicamentos que compiten con el aciclovir en su eliminación, por el potencial aumento de niveles plasmáticos de uno o ambos metabolitos de los diversos fármacos.

Se ha demostrado un aumento en el área bajo la curva de aciclovir y del metabolito inactivo micofenolato, un agente inmunosupresor utilizado en pacientes trasplantados, cuando estos medicamentos son coadministrados. Se requiere también cuidado (con vigilancia de la función renal) si se administran dosis más altas de valaciclovir (4 g o más al día) con medicamentos que afecten otros aspectos de la función renal (ciclosporina y tacrolimús).

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Carcinogénesis: Valaciclovir no demostró ser carcinogénico en los ensayos preclínicos realizados en conejos, ratones, ratas.

Mutagénesis: Los resultados de las pruebas de mutagenicidad in vitro e in vivo indicaron que es poco probable que valaciclovir provoque un riesgo genético en el humano.

Teratogénesis: Tampoco fue teratogénico en ratas o conejos con dosis subcutáneas que produjeron niveles plasmáticos de 100 µg/ml.

Fertilidad: Valaciclovir administrado por vía oral, no afecto la fertilidad en ratas hembras o machos.

Dosis y via de administracion:

Oral.

Debido a la mayor biodisponibilidad de valaciclovir, las dosis cada ocho horas son bioequivalentes a la dosificación de cada cuatro horas (con omisión de la dosis nocturna) de aciclovir.

Tratamiento del herpes zoster: La dosis en adultos es de 1,000 mg de valaciclovir tres veces al día por siete días.

Tratamiento de infecciones por herpes simple: La dosis en adultos es de 500 mg de valaciclovir dos veces al día. Para episodios de recurrencia, el tratamiento debe ser de tres a cinco días. Para episodios de primera vez, los cuales pueden ser más severos, el tratamiento se puede prolongar de 5 hasta 10 días. La dosis se debe iniciar lo antes posible, de preferencia en fases prodrómicas o inmediatamente después de que aparezcan los primeros signos y síntomas.

Alternativamente para el herpes labial (fuegos) valaciclovir debe tomarse a razón de 2 g dos veces al día. La segunda dosis debe ser tomada hasta 12 horas (no antes de seis horas) después de la primera dosis. Cuando se utiliza este régimen el tratamiento no debe exceder más de un día, ya que no se ha visto un beneficio terapéutico adicional. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, precisamente en el episodio prodrómico (al presentarse comezón, sensación de quemadura y hormigueo).

Prevención (supresión) de las infecciones recurrentes herpes simple: En pacientes adultos inmunocompetentes la dosis es de 500 mg de valaciclovir una vez al día. En algunos pacientes con recurrencias muy frecuentes (por ejemplo 10 o más al año) pueden obtener un beneficio adicional si toman una dosis diaria de 500 mg dividida en 250 mg dos veces al día. Para pacientes inmunocomprometidos, la dosis es de 500 mg dos veces al día.

Reducción de la transmisión el herpes genital: En adultos heterosexuales inmunocompetentes con menos de nueve episodios recurrentes al año, la dosis recomendada a la pareja sexual es de 500 mg de valaciclovir una vez al día. No existen datos sobre la reducción en la transmisión en otro tipo de pacientes.

Profilaxis para la infección por citomegalovirus (CMV):

Dosis en adultos y adolescentes (desde 12 años): La dosis de valaciclovir es de 2 g cuatro veces al día y debe iniciarse tan pronto como sea posible posterior al trasplante. Esto se deberá reducir de acuerdo con el aclaramiento de creatinina. La duración del tratamiento será generalmente de 90 días, pero puede ser necesario prolongarla en pacientes de alto riesgo.

Dosis en insuficiencia renal: El tratamiento del herpeszoster y del herpes simple, la prevención (supresión) y la reducción de la transmisión: la dosis de valaciclovir debe reducirse en pacientes con disminución importante de la función renal, tal como se muestra en la siguiente tabla:

Indicación terapéutica	Aclaramiento de creatinina ml/min	Dosis de valaciclovir
Herpes zoster	15 a 30	1 g dos veces al día
	< 15	1 g una vez al día
Herpes simple (tratamiento) (régimen de 500 mg dos veces al día)	< 15	500 mg una vez al día
Tratamiento de herpes labial (régimen con 2 g dos veces al día)	31 a 49	1 g dos veces al día
	15 a 30	500 mg dos veces al día
	< 15	500 mg dosis única
Herpes simple prevención (supresión):
Pacientes inmunocompetentes	< 15	250 mg una vez al día
Pacientes inmunocomprometidos	< 15	500 mg una vez al día
Reducción de la transmisión del herpes genital	< 15	250 mg una vez al día

En los pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis de valaciclovir recomendada es la que corresponde a los casos con depuración de creatinina < 15 ml/min y deberá ser administrada después de la hemodiálisis.

Profilaxis de infección por CMV: La dosis de valaciclovir debe ajustarse a la función renal de acuerdo a la siguiente tabla:

Depuración de creatinina	Dosis de valaciclovir
? 75	2 g cuatro veces al día
50 a 75	1.5 g cuatro veces al día
25 a 50	1.5 g tres veces al día
10 a 25	1.5 g dos veces al día
< 10 o en diálisis*	1.5 g una vez al día

* En pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis de valaciclovir deberá ser administrada después de la hemodiálisis.

Dosis en insuficiencia hepática: Estudios con 1 g de valaciclovir muestran que no se requiere modificación de la dosis en pacientes con cirrosis moderada (pero que conservan la función de síntesis hepática y aun con evidencia de derivación porto-sistémica) no requiere ajuste de dosis; sin embargo, la experiencia clínica es limitada. Para dosis mayores (4 g al día o más) ver Precauciones generales.

Dosis en niños: No hay datos sobre el uso de valaciclovir.

Dosis en personas de edad avanzada: No se requiere de modificaciones en la dosis a menos que la función renal se encuentre deteriorada a manera significativa. Se debe mantener una hidratación adecuada de los pacientes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Existen datos limitados de caos de sobredosificación con valaciclovir. Dosis únicas de hasta 20 g son absorbidas parcialmente en el tracto gastrointestinal, usualmente sin efectos tóxicos.

Las dosis repetidas (accidentales) de valaciclovir durante varios días se han asociado a efectos gastrointestinales (náusea y vómito) y neurológicos (cefalea y confusión). La sobredosis de aciclovir intravenoso resulto en elevaciones de la creatinina sérica y la aparición subsecuente de insuficiencia renal. Los efectos neurológicos incluyendo la confusión, alucinaciones, agitación, convulsiones y coma, se han descrito en asociación con dosis elevadas por vía IV.

Tratamiento de la sobredosis: Se deben buscar signos de toxicidad mediante la observación cuidadosa de los pacientes. La hemodiálisis aumenta significativamente la eliminación de aciclovir sanguíneo y en consecuencia puede considerarse una opción de tratamiento en los casos de sobredosificación sintomática.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

Leyendas de proteccion:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Presentaciones:

Laboratorio	Forma farmacéutica	Presentación
FARMACIAS DE AHORRO	Comprimidos 500 mg	10 comprimidos