Wilzin 25 Mg Capsulas Duras

Para qué sirve Wilzin 25 Mg Capsulas Duras , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..
























ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Wilzin 25 mg cápsulas duras


2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 25 mg de zinc (correspondiente a 83.92 mg de acetato de zinc dihidrato).

Para consultar la una lista completa de excipientes ver sección 6.1.


3.

Forma farmacÉutica



Cápsula dura.
Cápsula con envoltura opaca de color aguamarina, con la impresión «93-376”.


4.
DATOS CLÍNICOS

4.1
Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la enfermedad de Wilson.

4.2
Posología y forma de administración

El tratamiento con Wilzin debe iniciarse con la supervisión de un médico con experiencia en el
tratamiento de la enfermedad de Wilson (véase sección 4.4). El tratamiento con Wilzin es un
tratamiento de por vida.
No hay diferencias en la dosis entre los pacientes sintomáticos y presintomáticos.
Wilzin se presenta en cápsulas duras de 25 mg ó 50 mg.

• Adultos:
La dosis habitual es 50 mg 3 veces al día con una dosis máxima de 50 mg 5 veces al día.
• Niños y adolescentes:
Los datos disponibles son muy limitados en niños menores de 6 años, pero al ser una
enfermedad de penetrancia total, deberá considerarse el tratamiento profiláctico lo antes
posible. La dosis recomendada es la siguiente:
– de 1 a 6 años: 25 mg dos veces al día
– de 6 a 16 años que pesen menos de 57 kg: 25 mg tres veces al día
– de 16 años en adelante o que pesen más de 57 kg: 50 mg tres veces al día.
• Mujeres embarazadas:
Normalmente es eficaz una dosis de 25 mg 3 tres veces al día, sin embargo, la dosis deberá
ajustarse conforme a los niveles de cobre (ver sección 4.4 y 4.6).

En todos los casos, la dosis deberá ajustarse conforme a la monitorización terapéutica (ver sección
4.4.).

Wilzin debe tomarse con el estómago vacío, al menos 1 hora antes de las comidas o de 2 a 3 horas
después de las comidas. En caso de intolerancia gástrica, que a menudo ocurre con la dosis matinal,
esta dosis se podrá posponer a media mañana, entre el desayuno y el almuerzo. Asimismo es posible
tomar Wilzin con un poco de proteína, como la carne (ver sección 4.5).

En niños que no puedan tragar las cápsulas, se deberán abrir y suspender el contenido en un poco de
agua (posiblemente agua con azúcar o agua con edulcorantes).

2
Cuando se cambie a un paciente de un tratamiento quelante al tratamientode mantenimiento con
Wilzin, deberá mantenerse y coadministrarse el tratamiento quelante entre 2 y 3 semanas, ya que éste
es el tiempo que tarda el zinc en producir la inducción máxima de la metalotioneína y el bloqueo
completo de la absorción de cobre. La administración del tratamiento quelante y Wilzin deberá
realizarse con 1 hora de diferencia por lo menos

4.3
Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se recomienda el acetato de zinc dihidrato para la tratamiento inicial de los pacientes sintomáticos
debido a su inicio de acción lento. Los pacientes sintomáticos deben ser tratados inicialmente con un
quelante; una vez que los niveles de cobre estén por debajo de los umbrales tóxicos y los pacientes
estén clínicamente estables, se podrá considerar el tratamiento de mantenimiento con Wilzin.

No obstante, mientras se espera la producción de metalotioneína en el duodeno inducida por el zinc y
la consiguiente inhibición eficaz de la absorción de cobre, podría administrarse inicialmente el acetato
de zinc dihidrato en los pacientes sintomáticos en combinación con un quelante.

Aunque es raro, puede producirse un deterioro clínico al comienzo del tratamiento, como también se
ha observado con los quelantes. Sigue sin elucidarse si esto está relacionado con la movilización de las
reservas de cobre o con la historia natural de la enfermedad. En esta situación, se recomienda un
cambio de tratamiento.

Hay que tener cuidado al cambiar a los pacientes con hipertensión portal de un quelante a Wilzin, si el
tratamiento con el quelante les va bien y lo toleran. Dos pacientes de un grupo de 16 murieron por
descompensación hepática ehipertensión portal avanzada después de cambiarles el tratamiento con
penicilamina a zinc.

Monitorización terapéutica
El objetivo del tratamiento es mantener el cobre plasmático libre (también conocido como cobre
plasmático no fijado a la ceruloplasmina) por debajo de 250 microgramos/l (normal: 100-
150 microgramos/l) y la excreción urinaria de cobre por debajo de 125 microgramos/24 h (normal:
< 50 microgramos 24 h). el cobre="" plasmático no fijado a="" la ceruloplasmina="" se="" calcula restando="" el  cobre fijado a la ceruloplasmina del cobre plasmático total, teniendo en cuenta que cada miligramo de
ceruloplasmina contiene 3 microgramos de cobre.
La excreción urinaria de cobre es un reflejo exacto de la carga del cuerpo con exceso de cobre sólo
cuando los pacientes no reciben una tratamiento con quelantes. Los niveles de cobre en orina
normalmente aumenta con la tratamiento con quelantes tales como penicilamina o trientina.
El nivel de cobre en el hígado no puede utilizarse para controlar la tratamiento ya que no diferencia
entre cobre libre potencialmente tóxico y el cobre fijado a la metalotioneína.
En los pacientes tratados, las valoraciones de zinc en orina o en plasma pueden ser un indicador útil
del cumplimiento terapéutico. Los valores de zinc en orina por encima de 2 mg/24 h y de zinc
plasmático por encima de 1250 microgramos/l generalmente indican un cumplimiento apropiado.

Al igual que todos los fármacos anti-cobre, el el exceso de tratamiento conlleva el riesgo de
deficiencia de cobre, lo que es especialmente nocivo para los niños y las mujeres embarazadas ya que
el cobre es necesario para el crecimiento y el desarrollo mental apropiados. En estos grupos de
pacientes, los niveles de cobre en orina deberán mantenerse un poco por encima del límite superior
normal o en el rango alto normal (es decir, 40 – 50 microgramos/24 h).
Deberá hacerse asimismo un seguimiento de laboratorio que incluya vigilancia hematológica y
determinación de lipoproteínas, a fin de detectar las manifestaciones tempranas de la deficiencia de
cobre, tales como anemia y/o leucopenia resultantes de la depresión de la médula ósea, y disminución
de colesterol HDL y de la proporción de colesterol HDL/total.
3
Como la deficiencia de cobre puede causar también mieloneuropatía, los médicos deben estar atentos a
los síntomas sensoriales y motores y a los signos que potencialmente pueden indicar neuropatía
incipiente o mielopatía en pacientes tratados con Wilzin.

4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Otros fármacos anti-cobre
Se realizaron estudios farmacodinámicos en pacientes con enfermedad de Wilson de la combinación
de Wilzin (50 mg tres veces al día) con ácido ascórbico (1 g una vez al día), penicilamina (250 mg
cuatro veces al día) y trientina (250 mg cuatro veces al día). No mostraron un efecto global
significativo en el balance de cobre, aunque se pudo detectar una leve interacción del zinc con los
quelantes (penicilamina y trientina) que consistía en disminución de la excreción de cobre en las heces
y aumento de la excreción en la orina en comparación con el zinc solo. Esto probablemente se deba en
parte a la complejación del zinc por el quelante, reduciendo por tanto el efecto de ambos principios
activos.
Cuando se cambie a un paciente de un tratamiento quelante tratamiento de mantenimiento con Wilzin,
deberá mantenerse y coadministrarse el tratamiento quelante entre 2 y 3 semanas, ya que éste es el
tiempo que tarda el tratamiento con zinc en producir la inducción máxima de la metalotioneína y el
bloqueo completo de la absorción de cobre. La administración del tratamiento quelante y Wilzin
deberá realizarse con 1 hora de diferencia por lo menos.

Otros medicamentos
La absorción de zinc puede reducirse con los suplementos de hierro y calcio, las tetraciclinas, los
compuestos que contienen fósforo, de igual manera que el zinc puede reducir la absorción del hierro,
de las tetraciclinas y de las fluoroquinolonas.

Alimentos
Los estudios de la coadministración del zinc con alimentos realizados en voluntarios sanos
demostraron que la absorción del zinc se retrasaba significativamente con muchos alimentos
(incluyendo pan, huevos duros, café y leche). Algunos componentes de los alimentos, especialmente
los fitatos y las fibras, fijan el zinc y evitan que entre en las células intestinales. Sin embargo, parece
que las proteínas son las que menos interfieren.

4.6
Embarazo y lactancia

Embarazo
Los datos de un pequeño número de pacientes con la enfermedad de Wilson expuestas al tratamiento
con zinc durante el embarazo no indican efectos nocivos del zinc en el embrión, el feto o la madre. Se
comunicaron 5 abortos espontáneos y 2 malformaciones de nacimiento (microcefalia y malformación
cardíaca corregible) en 42 embarazos.

Los estudios en animales realizados con diferentes sales de zinc no indican efectos nocivos directos o
indirectos con respecto al embarazo, desarrollo el embrional yfetal, el parto ni el desarrollo posnatal
(ver sección 5.3).

Es sumamente importante que las mujeres embarazadas con enfermedad de Wilson continúen con la
tratamiento durante el embarazo. El médico deberá decidir qué tratamiento utilizar, si zinc o quelante.
Deben hacerse ajustes de la dosis para garantizar que el feto no tenga deficiencia de cobre y es
obligatorio monitorizar estrechamente a la paciente (ver sección 4.4).

Lactancia
El zinc se excreta en la leche materna humana y puede producirse una deficiencia de cobre inducida
por el zinc en el niño lactante. Por lo tanto, deberá evitarse la lactancia materna durante la tratamiento
con Wilzin.


4
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8
Reacciones adversas

Las reacciones adversas comunicadas se enumeran a continuación, clasificadas por órganos y por
frecuencia.
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (? 1/10), frecuentes (?1/100, <1 10) poco frecuentes  (?1/1.000, <1 100), raras="" (? 1="" 10.000,="" < 1="" 1.000), muy raras="" (< 1="" 10.000 ), frecuencia="" no conocida="" (no  puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones
adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Clase de órgano de sistema
Reacciones adversas a fármacos

Trastornos de la sangre y del sistema
poco
anemia sideroblástica; leucopenia
linfático
frecuentes:

Trastornos gastrointestinales
frecuentes:
irritación gástrica

Exploraciones complementarias
frecuentes:
aumento de amilasa, lipasa y
fosfatasa alcalina en sangre


La anemia podrá ser microcítica, normocítica o macrocítica y generalmente está asociada con la
leucopenia. El examen de la médula ósea normalmente revela “sideroblastos anillados” característicos
(es decir, desarrollo de hematíes que contienen mitocondrias paranucleares con acumulación de
hierro). Pueden ser manifestaciones tempranas de deficiencia de cobre y se podrán recuperar
rápidamente tras reducir las dosis de zinc. Sin embargo, deben distinguirse de las anemias hemolíticas
que normalmente se producen cuando el cobre sérico libre es elevado en la enfermedad de Wilson sin
controlar.

La reacción adversa más frecuente es la irritación gástrica. Esto generalmente es peor con la primera
dosis matinal y desaparece después de los primeros días de tratamiento. Posponer la primera dosis a
media mañana o tomar la dosis con un poco de proteína normalmente alivia los síntomas.

Pueden producirse aumentos de fosfatasa alcalina, amilasa y lipasa en suero después de unas semanas
de tratamiento, generalmente, en el plazo de un año o dos años de tratamiento, los niveles vuelven a
valores normales, aunque altos.

4.9
Sobredosis

En la bibliografía se han comunicado 3 casos de sobredosis oral aguda con las sales de zinc (sulfato o
gluconato). Se produjo la muerte de una mujer de 35 años en el quinto día después de ingerir 6 g de
zinc (40 veces la dosis terapéutica propuesta) y se atribuyó a una insuficiencia renal y pancreatitis
hemorrágica con coma hiperglucémico. La misma dosis no produjo ningún síntoma excepto vómitos
en un adolescente que fue tratado con lavado intestinal completo. Otro adolescente que ingirió 4 g de
zinc presentó un nivel de zinc sérico de aproximadamente 50 mg/l 5 horas después y sólo experimentó
náuseas, vómitos y mareos intensos.

El tratamiento de la sobredosis deberá ser el lavado gástrico o la emesis inducida lo antes posible para
eliminar el zinc sin absorber. Deberá considerarse la tratamiento con quelantes de metales pesados si
los niveles plasmáticos de zinc están notablemente elevados (> 10 mg/l).


5
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros productos para el tracto alimentario y metabolismo, código ATC:
A16AX05.

La enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular) es una metabolopatía autosómica recesiva
que afecta a la excreción hepática del cobre en la bilis. La acumulación de cobre en el hígado produce
una lesión hepatocelular y, a la larga, cirrosis. Cuando se excede la capacidad del hígado para
almacenar el cobreèste se libera a la sangre y se absorbe enlocalizaciones extrahepáticas, como el
cerebro, dando lugar a trastornos motores y manifestaciones psiquiátricas. Los pacientes pueden
presentar síntomas clínicos predominantemente hepáticos, neurológicos o psiquiátricos.

La fracción activa en el acetato de zinc dihidrato es el catión zinc, que bloquea la absorción intestinal
del cobre de la dieta y la reabsorción del cobre secretado de forma endógena. El zinc induce la
producción de metalotioneína en el enterocito, una proteína que fija el cobre y por lo tanto evita su
transferencia a la circulación sanguínea. El cobre fijado se elimina entonces en las heces tras la
descamación de las células intestinales.

Las investigaciones farmacodinámicas del metabolismo del cobre en pacientes con enfermedad de
Wilson incluyeron determinaciones del equilibrio neto de cobre y la captación de cobre marcado
isotopicamente. Una pauta posológica diaria de 150 mg de Wilzin divididos en tres administraciones
demostró ser eficaz para reducir significativamente la absorción de cobre e inducir un balance
negativo de cobre.

5.2
Propiedades farmacocinéticas

Ya que el mecanismo de acción del zinc es un efecto en la captación de cobre por las células
intestinales, las evaluaciones farmacocinéticas basadas en los niveles sanguíneos de zinc no
proporcionan información útil sobre la biodisponibilidad del zinc en el lugar de acción.

El zinc se absorbe en el intestino delgado y su cinética de absorción indica una tendencia a la
saturación al aumentar las dosis. La fracción de zinc absorbida está inversamente relacionada con la
ingesta de zinc. Va desde el 30 al 60% con la ingesta en la dieta habitual (7-15 mg/d) y disminuye al
7% con las dosis farmacológicas de 100 mg/d.

En la sangre, alrededor del 80% del zinc absorbido se distribuye a los eritrocitos, fijándose la mayor
parte del resto a la albúmina y a otras proteínas plasmáticas. El hígado es el principal órgano de
almacenamiento de zinc y los niveles hepáticos de zinc aumentan durante la tratamiento de
mantenimiento con zinc.

La semivida de eliminación plasmática de zinc en sujetos sanos es aproximadamente de 1 hora
después de una dosis de 45 mg. La eliminación del zinc se produce principalmente por excreción fecal
con una eliminación relativamente pequeña en la orina y en el sudor. La excreción fecal se debe
principalmente al paso del zinc no absorbido pero también se debe a la secreción intestinal endógena.

5.3

Datos preclínicos sobre seguridad

Se han realizado estudios preclínicos con acetato de zinc y con otras sales de zinc. Los datos
farmacológicos y toxicológicos disponibles mostraron grandes similitudes entre las sales de zinc y
entre las especies animales.
La DL50 oral es aproximadamente 300 mg de zinc/kg de peso corporal (unas 100 a 150 veces la dosis
terapéutica en seres humanos). Los estudios de toxicidad con dosis repetidas han establecido que el
NOEL (nivel de efecto nulo) es aproximadamente 95 mg de zinc/kg de peso corporal (unas 48 veces la
dosis terapéutica en seres humanos).
6
El peso de las pruebas, a partir de los estudios in vitro e in vivo, indica que el zinc carece de una
actividad genotóxica clínicamente relevante.
Los estudios de toxicología en la reproducción realizados con diferentes sales de zinc no mostraron
indicios clínicamente relevantes de embriotoxicidad, fetotoxicidad o teratogenicidad.
No se ha realizado ningún estudio de carcinogenicidad convencional con el acetato de zinc dihidrato.


6.
DATOS FARMACÉUTICOS

6.1
Lista de excipientes

Contenido de la cápsula
almidón de maíz
estearato de magnesio

Cáscara de la cápsula
gelatina
dióxido de titanio (E171)
azul brillante FCF (E133)

Tinta de impresión
óxido de hierro negro (E172)
goma laca

6.2
Incompatibilidades

No aplicable.

6.3
Periodo de validez

2 años.

6.4
Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5
Naturaleza y contenido del recipiente

Frasco de polietileno de alta densidad de color blanco con cierre de polipropileno y de polietileno de
alta densidad y contiene un relleno (algodón). Cada frasco contiene 250 cápsulas.

6.6
Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Orphan Europe SARL
Immeuble “Le Wilson”
70 avenue du Général de Gaulle
F-92800 Puteaux – Francia


7
8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/286/001


9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN


Fecha de la primera autorización. 13 oct. 2004
Fecha de la última renovación 13 oct. 2009


10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO




La información detallada de este producto se encuentra disponible en el sitio web de la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu
8
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Wilzin 50 mg cápsulas duras


2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 50 mg de zinc (correspondiente a 167,84 mg de acetato de zinc dihidrato).

Excipientes:
Cada cápsula contiene 1,75 mg de amarillo naranja FCF (E110)

Para una lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3.

Forma farmacÉutica



Cápsula dura.
Cápsula con envoltura opaca de color naranja, con la impresión «93-377”.


4.
DATOS CLÍNICOS

4.1
Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la enfermedad de Wilson.

4.2
Posología y forma de administración

El tratamiento con Wilzin debe iniciarse con la supervisión de un médico con experiencia en el
tratamiento de la enfermedad de Wilson (véase sección 4.4). El tratamiento con Wilzin es de por vida
tratamiento
No hay diferencias en la dosis entre los pacientes sintomáticos y presintomáticos.
Wilzin se presenta en cápsulas duras de 25 mg ó 50 mg.

• Adultos:
La dosis habitual es 50 mg 3 veces al día con una dosis máxima de 50 mg 5 veces al día.
• Niños y adolescentes:
Los datos disponibles son muy limitados en niños menores de 6 años, pero al ser una
enfermedad de penetrancia total, deberá considerarse el tratamiento profiláctico lo antes
posible. La dosis recomendada es la siguiente:
– de 1 a 6 años: 25 mg dos veces al día
– de 6 a 16 años que pesen menos de 57 kg: 25 mg tres veces al día
– de 16 años en adelante o que pesen más de 57 kg: 50 mg tres veces al día.
• Mujeres embarazadas:
Normalmente es eficaz una dosis de 25 mg 3 tres veces al día, sin embargo, la dosis deberá
ajustarse conforme a los niveles de cobre (ver sección 4.4 y 4.6).

En todos los casos, la dosis deberá ajustarse conforme a la monitorización terapéutica (ver sección
4.4.).

Wilzin debe tomarse con el estómago vacío, al menos 1 hora antes de las comidas o de 2 a 3 horas
después de las comidas. En caso de intolerancia gástrica, que a menudo ocurre con la dosis matinal,
esta dosis se podrá posponer a media mañana, entre el desayuno y el almuerzo. Asimismo es posible
tomar Wilzin con un poco de proteína, como la carne (ver sección 4.5).

9
En niños que no puedan tragar las cápsulas, se deberán abrir y suspender el contenido en un poco de
agua (posiblemente agua con azúcar o agua con edulcorantes).

Cuando se cambie a un paciente de un tratamiento quelante al tratamientode mantenimiento con
Wilzin, deberá mantenerse y coadministrarse el tratamiento quelante entre 2 y 3 semanas, ya que éste
es el tiempo que tarda el zinc en producir la inducción máxima de la metalotioneína y el bloqueo
completo de la absorción de cobre. La administración del tratamiento quelante y Wilzin deberá
realizarse con 1 hora de diferencia por lo menos

4.3
Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se recomienda el acetato de zinc dihidrato para la tratamiento inicial de los pacientes sintomáticos
debido a su inicio de acción lento. Los pacientes sintomáticos deben ser tratados inicialmente con un
quelante; una vez que los niveles de cobre estén por debajo de los umbrales tóxicos y los pacientes
estén clínicamente estables, se podrá considerar el tratamiento de mantenimiento con Wilzin.

No obstante, mientras se espera la producción de metalotioneína en el duodeno inducida por el zinc y
la consiguiente inhibición eficaz de la absorción de cobre, podría administrarse inicialmente el acetato
de zinc dihidrato en los pacientes sintomáticos en combinación con un quelante.

Aunque es raro, puede producirse un deterioro clínico al comienzo del tratamiento, como también se
ha observado con los quelantes. Sigue sin elucidarse si esto está relacionado con la movilización de las
reservas de cobre o con la historia natural de la enfermedad. En esta situación, se recomienda un
cambio de tratamiento.

Hay que tener cuidado al cambiar a los pacientes con hipertensión portal de un quelante a Wilzin, si el
tratamiento con el quelante les va bien y lo toleran. Dos pacientes de un grupo de 16 murieron por
descompensación hepática ehipertensión portal avanzada después de cambiarles el tratamiento con
penicilamina a zinc.

Monitorización terapéutica
El objetivo del tratamiento es mantener el cobre plasmático libre (también conocido como cobre
plasmático no fijado a la ceruloplasmina) por debajo de 250 microgramos/l (normal: 100-
150 microgramos/l) y la excreción urinaria de cobre por debajo de 125 microgramos/24 h (normal:
< 50 microgramos 24 h). el cobre="" plasmático no fijado a="" la ceruloplasmina="" se="" calcula restando el  cobre fijado a la ceruloplasmina del cobre plasmático total, teniendo en cuenta que cada miligramo de
ceruloplasmina contiene 3 microgramos de cobre.
La excreción urinaria de cobre es un reflejo exacto de la carga del cuerpo con exceso de cobre sólo
cuando los pacientes no reciben un tratamiento con quelantes. Los niveles de cobre en orina
normalmente aumenta con la tratamiento con quelantes tales como penicilamina o trientina.
El nivel de cobre en el hígado no puede utilizarse para controlar la tratamiento ya que no diferencia
entre cobre libre potencialmente tóxico y el cobre fijado a la metalotioneína.
En los pacientes tratados, las valoraciones de zinc en orina o en plasma pueden ser un indicador útil
del cumplimiento terapéutico. Los valores de zinc en orina por encima de 2 mg/24 h y de zinc
plasmático por encima de 1250 microgramos/l generalmente indican un cumplimiento apropiado.

Al igual que todos los fármacos anti-cobre, el el exceso de tratamiento conlleva el riesgo de
deficiencia de cobre, lo que es especialmente nocivo para los niños y las mujeres embarazadas ya que
el cobre es necesario para el crecimiento y el desarrollo mental apropiados. En estos grupos de
pacientes, los niveles de cobre en orina deberán mantenerse un poco por encima del límite superior
normal o en el rango alto normal (es decir, 40 – 50 microgramos/24 h).
Deberá hacerse asimismo un seguimiento de laboratorio que incluya vigilancia hematológica y
determinación de lipoproteínas, a fin de detectar las manifestaciones tempranas de la deficiencia de
10
cobre, tales como anemia y/o leucopenia resultantes de la depresión de la médula ósea, y disminución
de colesterol HDL y de la proporción de colesterol HDL/total.
Como la deficiencia de cobre puede causar también mieloneuropatía, los médicos deben estar atentos a
los síntomas sensoriales y motores y a los signos que potencialmente pueden indicar neuropatía
incipiente o mielopatía en pacientes tratados con Wilzin.

La cáscara de la cápsula contiene amarillo naranja FCF (E110), que podría producir reacciones
alérgicas.

4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Otros fármacos anti-cobre
Se realizaron estudios farmacodinámicos en pacientes con enfermedad de Wilson de la combinación
de Wilzin (50 mg tres veces al día) con ácido ascórbico (1 g una vez al día), penicilamina (250 mg
cuatro veces al día) y trientina (250 mg cuatro veces al día). No mostraron un efecto global
significativo en el balance de cobre, aunque se pudo detectar una leve interacción del zinc con los
quelantes (penicilamina y trientina) que consistía en disminución de la excreción de cobre en las heces
y aumento de la excreción en la orina en comparación con el zinc solo. Esto probablemente se deba en
parte a la complejación del zinc por el quelante, reduciendo por tanto el efecto de ambos principios
activos.
Cuando se cambie a un paciente de un tratamiento quelante tratamiento de mantenimiento con Wilzin,
deberá mantenerse y coadministrarse el tratamiento quelante entre 2 y 3 semanas, ya que éste es el
tiempo que tarda el tratamiento con zinc en producir la inducción máxima de la metalotioneína y el
bloqueo completo de la absorción de cobre. La administración del tratamiento quelante y Wilzin
deberá realizarse con 1 hora de diferencia por lo menos.

Otros medicamentos
La absorción de zincpuede reducirse con los suplementos de hierro y calcio, las tetraciclinas, los
compuestos que contienen fósforo, de igual manera que el zinc puedereducir la absorción del hierro,
de las tetraciclinas y de las fluoroquinolonas.

Alimentos
Los estudios de la coadministración del zinc con alimentos realizados en voluntarios sanos
demostraron que la absorción del zinc se retrasaba significativamente con muchos alimentos
(incluyendo pan, huevos duros, café y leche). Algunos componentes de los alimentos, especialmente
los fitatos y las fibras, fijan el zinc y evitan que entre en las células intestinales. Sin embargo, parece
que las proteínas son las que menos interfieren.

4.6
Embarazo y lactancia

Embarazo
Los datos de un pequeño número de pacientes con la enfermedad de Wilson expuestas al tratamiento
con zinc durante el embarazo no indican efectos nocivos del zinc en el embrión, el feto o la madre. Se
comunicaron 5 abortos espontáneos y 2 malformaciones de nacimiento (microcefalia y malformación
cardíaca corregible) en 42 embarazos.

Los estudios en animales realizados con diferentes sales de zinc no indican efectos nocivos directos o
indirectos con respecto al embarazo, desarrollo el embrional yfetal, el parto ni el desarrollo posnatal
(ver sección 5.3).

Es sumamente importante que las mujeres embarazadas con enfermedad de Wilson continúen con la
tratamiento durante el embarazo. El médico deberá decidir qué tratamiento utilizar, si zinc o quelante.
Deben hacerse ajustes de la dosis para garantizar que el feto no tenga deficiencia de cobre y es
obligatorio monitorizar estrechamente a la paciente (ver sección 4.4).


11
Lactancia
El zinc se excreta en la leche materna humana y puede producirse una deficiencia de cobre inducida
por el zinc en el niño lactante. Por lo tanto, deberá evitarse la lactancia materna durante el tratamiento
con Wilzin.

4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8
Reacciones adversas

Las reacciones adversas comunicadas se enumeran a continuación, clasificadas por órganos y por
frecuencia.
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (? 1/10), frecuentes (? 1/100 a < 1 10) y poco  frecuentes (? 1/1.000 a < 1 100), raras="" (? 1="" 10.000 a < 1="" 1.000),="" muy raras (< 1="" 10.000), frecuencia="" no  conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia,
las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad:

Clase de órgano de sistema
Reacciones adversas a fármacos

Trastornos de la sangre y del sistema
poco
anemia sideroblástica; leucopenia
linfático
frecuentes:

Trastornos gastrointestinales
frecuentes:
irritación gástrica

Exploraciones complementarias
frecuentes:
aumento de amilasa, lipasa y
fosfatasa alcalina en sangre


La anemia podrá ser microcítica, normocítica o macrocítica y generalmente está asociada con la
leucopenia. El examen de la médula ósea normalmente revela “sideroblastos anillados” característicos
(es decir, desarrollo de hematíes que contienen mitocondrias paranucleares con acumulación de
hierro). Pueden ser manifestaciones tempranas de deficiencia de cobre y se podrán recuperar
rápidamente tras reducir las dosis de zinc. Sin embargo, deben distinguirse de las anemias hemolíticas
que normalmente se producen cuando el cobre sérico libre es elevado en la enfermedad de Wilson sin
controlar.

La reacción adversa más frecuente es la irritación gástrica. Esto generalmente es peor con la primera
dosis matinal y desaparece después de los primeros días de tratamiento. Posponer la primera dosis a
media mañana o tomar la dosis con un poco de proteína normalmente alivia los síntomas.

Pueden producirse aumentos de fosfatasa alcalina, amilasa y lipasa en suero después de unas semanas
de tratamiento, generalmente, en el plazo de un año o dos años de tratamiento, los niveles vuelven a
valores normales, aunque altos.

4.9
Sobredosis

En la bibliografía se han comunicado 3 casos de sobredosis oral aguda con las sales de zinc (sulfato o
gluconato). Se produjo la muerte de una mujer de 35 años en el quinto día después de ingerir 6 g de
zinc (40 veces la dosis terapéutica propuesta) y se atribuyó a una insuficiencia renal y pancreatitis
hemorrágica con coma hiperglucémico. La misma dosis no produjo ningún síntoma excepto vómitos
en un adolescente que fue tratado con lavado intestinal completo. Otro adolescente que ingirió 4 g de
zinc presentó un nivel de zinc sérico de aproximadamente 50 mg/l 5 horas después y sólo experimentó
náuseas, vómitos y mareos intensos.

12
El tratamiento de la sobredosis deberá ser el lavado gástrico o la emesis inducida lo antes posible para
eliminar el zinc sin absorber. Deberá considerarse la tratamiento con quelantes de metales pesados si
los niveles plasmáticos de zinc están notablemente elevados (> 10 mg/l).


5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros productos para el tracto alimentario y metabolismo, código ATC:
A16AX05.

La enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular) es una metabolopatía autosómica recesiva
que afecta a la excreción hepática del cobre en la bilis. La acumulación de cobre en el hígado produce
una lesión hepatocelular y, a la larga, cirrosis. Cuando se excede la capacidad del hígado para
almacenar el cobre, éste se libera a la sangre y se absorbe en localizaciones extrahepáticas, como el
cerebro, dando lugar a trastornos motores y manifestaciones psiquiátricas. Los pacientes pueden
presentar síntomas clínicos predominantemente hepáticos, neurológicos o psiquiátricos.

La fracción activa en el acetato de zinc dihidrato es el catión zinc, que bloquea la absorción intestinal
del cobre de la dieta y la reabsorción del cobre secretado de forma endógena. El zinc induce la
producción de metalotioneína en el enterocito, una proteína que fija el cobre y por lo tanto evita su
transferencia a la circulación sanguínea. El cobre fijado se elimina entonces en las heces tras la
descamación de las células intestinales.

Las investigaciones farmacodinámicas del metabolismo del cobre en pacientes con enfermedad de
Wilson incluyeron determinaciones del equilibrio neto de cobre y la captación de cobre marcado
isotopicamente. Una pauta posológica diaria de 150 mg de Wilzin divididos en tres administraciones
demostró ser eficaz para reducir significativamente la absorción de cobre e inducir un balance
negativo de cobre.

5.2
Propiedades farmacocinéticas

Ya que el mecanismo de acción del zinc es un efecto en la captación de cobre por las células
intestinales, las evaluaciones farmacocinéticas basadas en los niveles sanguíneos de zinc no
proporcionan información útil sobre la biodisponibilidad del zinc en el lugar de acción.

El zinc se absorbe en el intestino delgado y su cinética de absorción indica una tendencia a la
saturación al aumentar las dosis. La fracción de zinc absorbida está inversamente relacionada con la
ingesta de zinc. Va desde el 30 al 60% con la ingesta en la dieta habitual (7-15 mg/d) y disminuye al
7% con las dosis farmacológicas de 100 mg/d.

En la sangre, alrededor del 80% del zinc absorbido se distribuye a los eritrocitos, fijándose la mayor
parte del resto a la albúmina y a otras proteínas plasmáticas. El hígado es el principal órgano de
almacenamiento de zinc y los niveles hepáticos de zinc aumentan durante la tratamiento de
mantenimiento con zinc.

La semivida de eliminación plasmática de zinc en sujetos sanos es aproximadamente de 1 hora
después de una dosis de 45 mg. La eliminación del zinc se produce principalmente por excreción fecal
con una eliminación relativamente pequeña en la orina y en el sudor. La excreción fecal se debe
principalmente al paso del zinc no absorbido pero también se debe a la secreción intestinal endógena.

13
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad

Se han realizado estudios preclínicos con acetato de zinc y con otras sales de zinc. Los datos
farmacológicos y toxicológicos disponibles mostraron grandes similitudes entre las sales de zinc y
entre las especies animales.
La DL50 oral es aproximadamente 300 mg de zinc/kg de peso corporal (unas 100 a 150 veces la dosis
terapéutica en seres humanos). Los estudios de toxicidad con dosis repetidas han establecido que el
NOEL (nivel de efecto nulo) es aproximadamente 95 mg de zinc/kg de peso corporal (unas 48 veces la
dosis terapéutica en seres humanos).
El peso de las pruebas, a partir de los estudios in vitro e in vivo, indica que el zinc carece de una
actividad genotóxica clínicamente relevante.
Los estudios de toxicología en la reproducción realizados con diferentes sales de zinc no mostraron
indicios clínicamente relevantes de embriotoxicidad, fetotoxicidad o teratogenicidad.
No se ha realizado ningún estudio de carcinogenicidad convencional con el acetato de zinc dihidrato.


6.
DATOS FARMACÉUTICOS

6.1
Lista de excipientes

Contenido de la cápsula:
almidón de maíz
estearato de magnesio

Cáscara de la cápsula:
gelatina
dióxido de titanio (E171)
amarillo naranja FCF (E110)

Tinta de impresión:
óxido de hierro negro (E172)
goma laca

6.2
Incompatibilidades

No aplicable.

6.3
Periodo de validez

2 años.

6.4
Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5
Naturaleza y contenido del recipiente

Frasco de polietileno de alta densidad de color blanco con un cierre de polipropileno y de polietileno
de alta densidad y contiene un relleno (algodón). Cada frasco contiene 250 cápsulas.

6.6
Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


14
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Orphan Europe SARL
Immeuble “Le Wilson”
70 avenue du Général de Gaulle
Definiciones médicas / Glosario
  1. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
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