Telzir Comprimidos

Para qué sirve Telzir Comprimidos , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

Composición:

Cada comprimido contiene: 700 mg de Fosamprenavir en forma de fosamprenavir de calcio.Lista de Excipientes: Celulosa Microcristalina; Croscarmelosa Sódica; Polividona K30; Estearato de Magnesio; Dióxido de Silicio Coloidal; Hipromelosa; Dióxido de Titanio; Triacetina; Oxido de Hierro Rojo.

Presentación farmacéutica:

Los comprimidos se encuentran recubiertos. Tiene forma capsular y son de color rosa. Son biconvexos y se encuentran marcados con el código GXLL7 en una de sus caras.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad conocida al fosamprenavir, amprenavir o cualquiera de los excipientes contenidos en la formulación. No se debe administrar fosamprenavir concomitantemente con productos medicinales con ventanas terapéuticas estrechas que sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La coadministración puede causar una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos graves o potencialmente mortales, o ambos, como arritmia cardiaca (por ejemplo: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), hipotensión (por ejemplo, el bloqueador alfa alfuzosina), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo: triazolam, midazolam) o vasoespasmo periférico e isquemia (por ejemplo: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (vea Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción). La combinación de Telzir/Ritonavir no debe administrarse concomitantemente con sildenafil cuando se utilice en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (para el uso de sildenafil en pacientes con disfunción eréctil, véase Advertencias y Precauciones, Interacciones). Existe un mayor potencial de eventos adversos serios asociados con sildenafil. Si se coadministra Telzir con ritonavir, están contraindicados los agentes antiarrítmicos flecainida y propafenona. Por favor refiérase a la información completa para prescribir de ritonavir por otras interacciones farmacológicas. No se debe administrar la formulación de Telzir concomitantemente con rifampicina por las grandes disminuciones esperadas en las concentraciones plasmáticas de amprenavir (ver Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción).

Propiedades:

Propiedades farmacodinámicas:

El fosamprenavir es la pro-droga del amprenavir. Es la sal monocálcia del éster de fosfato del amprenavir y es hidrolizada en fosfato inorgánico y en metabolito activo amprenavir a medida que se absorbe en el epitelio intestinal. Amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasas del VIH no péptido. Interfiere con la capacidad de la proteasas viral para romper las poliproteínas precursoras necesarias para la replicación viral. Se ha demostrado que el fosamprenavir tiene poca o ninguna actividad antiviral o propiedades de inhibición enzimática in vitro. Cualquier inhibición observada con fosamprenavir en estos estudios se considera debida a cantidades residuales de amprenavir. Mecanismo de acción: El fosamprenavir requiere de metabolismo in vivo para generar la estructura activa, el amprenavir. En ausencia de metabolismo in vivo, fosamprenavir tiene una actividad despreciable en los ensayos enzimáticos y antivirales in vitro, por lo que tales ensayos se realizan usando amprenavir. El amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasas del VIH-1. Bloquea la capacidad de la proteasa viral para romper las poliproteínas precursoras necesarias para la replicación viral. El amprenavir es un inhibidor potente y selectivo de la replicación in vitro del VIH-1 y VIH-2. En ambientes experimentales aislados, se demostró sinergismo in vitro en combinación con los análogos de los nucleósidos incluyendo la didanosina, zidovudina, abacavir y el inhibidor de proteasas, saquinavir. Se ha demostrado su efecto aditivo in vitro en combinación con indinavir, ritonavir y nelfinavir. La coadministración de ritonavir con Telzir (a dosis de 700/100 mg, administrados 2 veces al día, ó 1400/200 mg, administrados 1 vez al día, de Telzir/ritonavir) aumenta el ABC plasmático de amprenavir en aproximadamente el doble y la C ,ss plasmática de 4 a 6 veces, comparada con los valores obtenidos al administrar Telzir (a una dosis de 1400 mg administrados 2 veces al día) como monofármaco. Resistencia in vitro: Los experimentos en serie han demostrado que la mutación de la proteasas I50V es la clave en el desarrollo de la resistencia al amprenavir in vitro, con la triple variante, I50V+M46I/L+I47V, siendo la que produce un aumento de más de 10 veces en la CI50 del amprenavir. Este perfil de resistencia con triple mutación no se ha observado en otros inhibidores de proteasas ya sea en estudios in vitro o en el entorno clínico. Las variantes in vitro resistentes al amprenavir permanecen sensibles al saquinavir, indinavir y nelfinavir, pero mostraron una reducción en la sensibilidad de tres a cinco veces al ritonavir. La triple mutación, I50V+M46I/L+I47V, fue inestable durante el paso in vitro en presencia de saquinavir, con pérdida de la mutación I47V, y el desarrollo de resistencia al saquinavir produjo una re-sensibilización al amprenavir. El paso de la triple mutación en indinavir, nelfinavir o ritonavir, produjo la selección de mutaciones adicionales de las proteasas, conducente a resistencia dual. La mutación I84V, observada transitoriamente in vitro ha sido seleccionada raras veces durante la terapia con amprenavir. Datos adicionales recientes de experimentos con pasajes in vitro también identificaron la selección de las mutaciones de las proteasas I54M y V32I+I47V por el amprenavir. Resistencia in vivo: sujetos sin experiencia con inhibidores de proteasas. El perfil de resistencia visto con amprenavir en la práctica clínica es diferente al observado con otros inhibidores de proteasas. Consistente con los primeros experimentos in vitro, el desarrollo de resistencia al amprenavir durante la terapia, en muchos casos se asocia con la mutación I50V. Sin embargo, se ha observado que los tres mecanismos alternativos observados durante los experimentos de paso in vitro también producen el desarrollo de resistencia durante el uso de amprenavir en la clínica. El desarrollo de resistencia al amprenavir durante la terapia puede incluir las mutaciones I50V ó I54L/M ó V32I+I47V ó, raras veces, I84V. Cada uno de los cuatro patrones genéticos puede ir acompañado de mutaciones secundarias adicionales, en particular M46I/L, y produce virus con reducción en la sensibilidad al amprenavir, se retiene alguna resistencia cruzada al ritonavir, y sensibilidad al indinavir, nelfinavir y saquinavir. La siguiente tabla resume las mutaciones asociadas con el desarrollo de sensibilidad fenotípica reducida al amprenavir en sujetos tratados con amprenavir.

Mutaciones de las proteasas adquiridas con terapia

I50V ó I54L/M ó I84V ó V32I con I47V. En sujetos sin experiencia con tratamiento, se observaron diferencias significativas con respecto al surgimiento de resistencia tanto al componente IP como al INTR de los regímenes en estudio entre los sujetos que recibieron la combinación Telzir/ritonavir y aquellos que recibieron Telzir sin ritonavir así como aquellos que recibieron nelfinavir. No hubo evidencia (0%) de selección por Telzir/ritonavir de mutaciones primarias o secundarias de las proteasas asociadas con el desarrollo de resistencia al amprenavir o ritonavir. En contraste, la proporción de sujetos tratados con nelfinavir de la población virológica en el APV30002 que adquirieron las mutaciones primarias de la proteasa D30N y / ó L90M, asociadas con la resistencia al nelfinavir, fue 31% (17/54). Hubo una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento con relación a la selección de mutaciones primarias o secundarias de la proteasa (p< 0,001). La resistencia INTR emergente con el tratamiento fue significativamente menos frecuente en los sujetos tratados con Telzir/ritonavir (4/32, 13%) comparados con los sujetos tratados con nelfinavir (31/54, 57%) (p <0,001). 2="" 16="" 29="" 32="" la="" incidencia="" de="" mutaciones="" en="" las="" proteasas="" (mutaciones="" pro)="" que="" surgen="" con="" el="" tratamiento="" asociadas="" resistencia="" al="" amprenavir="" fue="" significativamente="" menor="" sujetos="" recibieron="" telzir="" ritonavir="" una="" vez="" día="" (0%)="" comparados="" veces="" sin="" (17%).="" surgimiento="" a="" intr="" también="" marcadamente="" menos="" frecuente="" los="" tratados="" solo="" (4="" (13%)="" contra="" (55%)).="" aunque="" selección="" no="" se="" ha="" observado="" pacientes="" experiencia="" tar="" reforzado="" dosis="" bajas="" ritonavir,="" caso="" fosamprenavir="" produzca="" mutaciones,="" sería="" anticipar="" seleccionadas="" sean="" consistentes="" amprenavir,="" principalmente="" i50v="" ó="" i54l="" m="" v32i+="" -i47v="" i84v.="" fecha,="" han="" siguientes="" administrado="" refuerzo="" ritonavir:="" m,="" v32i+i47v="" y="" m46i.="" es="" poco="" probable="" cruzada="" entre="" inhibidores="" transcriptasa="" reversa="" ocurra="" porque="" blancos="" enzimáticos="" son="" diferentes.="" recomienda="" para="" uso="" como="" monoterapia,="" por="" rápido="" virus="" resistentes.=""

Propiedades farmacocinéticas:

Luego de la administración oral, fosamprenavir se hidroliza rápida y casi completamente a amprenavir y fosfato inorgánico antes de entrar a la circulación sistémica. La conversión de fosamprenavir a amprenavir pareciera ocurrir principalmente en el epitelio intestinal. El ritonavir inhibe el metabolismo del amprenavir, a través de la inhibición de la CYP3A4, produciendo un aumento en las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Después de coadministrar Telzir y ritonavir, se evaluaron las propiedades farmacocinéticas del amprenavir en sujetos adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH, y no se observaron diferencias sustanciales entre estos dos grupos. Para mejorar el sabor y ayudar el cumplimiento del tratamiento, se recomienda que la administración Telzir suspensión oral se haga con alimentos en niños y adolescentes. Las dosis recomendadas de este grupo se basó en estudios pediátricos donde se administró Telzir suspensión oral con alimentos, y por lo tanto, se tomaron en cuenta las observaciones del efecto de los alimentos (ver Posología). Absorción: Luego de la administración de múltiples dosis orales de 1400 mg de fosamprenavir 2 veces al día, el amprenavir fue rápidamente absorbido con una media geométrica (IC 95%) de la concentración (Cmáx) plasmática máxima en estado estable de amprenavir de 4,82 (4,06-5,72) microgramos/ml ocurrió aproximadamente 1,3 (0,8-4,0) horas después de la dosis (tmáx). La media geométrica de la concentración plasmática en estado estable más baja (Cmín) de amprenavir fue 0,35 (0,27-0,46) microgramos/ml y el ABC sobre el intervalo posológico fue 16,6 (13,8-19,6) h * microgramos/ml). Telzir en comprimidos, administrado en ayunas, proporcionó valores equivalentes de ABC¥ plasmático de amprenavir. La biodisponibilidad absoluta de fosamprenavir en humanos aún no ha sido establecida. La administración de la formulación oral de Telzir en comprimidos (1400 mg) con una comida alta en grasas no alteró la farmacocinética plasmática de amprenavir comparada con la administración de esta formulación en estado de ayuno. Los comprimidos de Telzir se pueden tomar con o sin alimentos. Distribución: El volumen de distribución aparente de amprenavir luego de la administración de Telzir es aproximadamente 430 litros (6 l/kg asumiendo un peso corporal de 70 kg), lo que sugiere un gran volumen de distribución, con la penetración de amprenavir libremente a los tejidos más allá de la circulación sistémica. Amprenavir se enlaza aproximadamente en un 90% con las proteínas plasmáticas. Se enlaza con la glucoproteína ácida alfa1 (GAA) y la albúmina, pero es más afín a la GAA. Metabolismo: Luego de la administración oral, fosamprenavir se hidroliza rápida y casi completamente a amprenavir y fosfato inorgánico en la medida que se absorbe a través del epitelio intestinal. El amprenavir se metaboliza principalmente en el hígado con menos de un 1% que se excreta inalterado en la orina. La ruta principal de metabolismo es a través de la enzima del citocromo P450 CYP3A4. Por lo tanto, los fármacos que son inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4 deben usarse con precaución cuando se administran concomitantemente con Telzir (vea Contraindicaciones y Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción). Eliminación: Luego de la administración de Telzir, la vida media del amprenavir es 7,7 horas. La principal ruta de eliminación del amprenavir es a través del metabolismo hepático con menos de 3% que se excreta inalterado en la orina. Los metabolitos representan aproximadamente 14% de la dosis de amprenavir administrada presente en la orina, y aproximadamente 75% en las heces. Niños: La farmacocinética del fosamprenavir no ha sido estudiada en pacientes pediátricos. La farmacocinética de amprenavir en niños (2 años de edad y mayores) y adolescentes es similar a la de los adultos. Se administraron dosis de Telzir (suspensión oral o comprimidos) más ritonavir (suspensión oral o comprimidos). Y los regímenes de dosificación se basaron en la edad/peso. Los parámetros farmacocinéticos en condiciones estables en este grupo poblacional se presentan en las siguientes tablas por régimen de dosificación y edad. Ver Tabla Ver Tabla

Ancianos:

No se ha estudiado la farmacocinética de fosamprenavir en pacientes mayores de 65 años de edad. Al tratar a los pacientes ancianos, se debe tomar en consideración el potencial de disfunción hepática, renal o cardiaca, enfermedades concomitantes u otras terapias farmacológicas.

Insuficiencia renal:

Los pacientes con insuficiencia no han sido estudiados específicamente. Menos de un 1% de la dosis terapéutica de amprenavir se excreta inalterada en la orina. El impacto de la insuficiencia renal en la eliminación del amprenavir debe ser mínimo por lo tanto, no se consideran necesarios los ajustes a la dosis de Telzir.

Insuficiencia hepática:

El fosamprenavir se convierte a amprenavir en los humanos. La principal ruta de metabolismo y excreción del amprenavir es por el hígado. La farmacocinética plasmática de amprenavir se evaluó en un estudio de dosis repetidas en sujetos adultos infectados con VIH-1 con insuficiencia hepática recibiendo Telzir con ritonavir comparando con sujetos control con función hepática normal. Para sujetos con insuficiencia hepática leve (calificación Child-Pugh de 5-6), se recomienda un régimen de dosificación de 700 mg de Telzir 2 veces al día con dosificación reducida en frecuencia de ritonavir 100 mg 1 vez al día (ver Posología), basados en valores plasmáticos de amprenavir ligeramente mayores Cmax (17%), valores plasmáticos ABC(0- t ) de amprenavir ligeramente mayores (22%), y valores t similares comparados con sujetos con funcionamiento hepático normal recibiendo el régimen estándar de Telzir/ritonavir 700 mg/100 mg 2 veces al día. Para sujetos con insuficiencia hepática moderada (calificación Child-Pugh de 7-9), se recomienda un régimen de dosificación de Telzir 450 mg 2 veces al día con una frecuencia reducida de ritonavir 100 mg una vez al día (ver Psología). Aunque una dosis de Telzir 450 mg 2 veces al día más ritonavir 100 mg una vez al día se prevé logre niveles plasmáticos totales de amprenavir 35% más bajos, se obtendrán valores plasmáticos de amprenavir libre aproximadamente 67% más altos, que aquellos observados en sujetos con función hepática normal recibiendo el régimen estándar de Telzir con ritonavir 700 mg/100 mg 2 veces al día. Para sujetos con insuficiencia hepática moderada, el régimen de Telzir 700 mg 1 vez al día más ritonavir 100 mg 1 vez al día logra niveles plasmáticos promedio de amprenavir 24% más bajos, 65% , más bajos y aproximadamente 42% más bajos de la fracción no ligada C , comparado con sujetos con funcionamiento hepático normal recibiendo el régimen estándar de Telzir/ritonavir 700 mg/100 mg 2 veces al día. Así, un régimen de Telzir comprimidos en sujetos con insuficiencia hepática moderada no podrían lograr una farmacocinética plasmática de amprenavir comparable al régimen de Telzir/ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día en sujetos con función hepática normal. Por lo que se debe usar Telzir suspensión oral para el tratamiento de este grupo poblacional. Para sujetos adultos con insuficiencia hepática severa (calificación Child-Pugh de 10-15): debe usarse Telzir con precaución y recibir una dosis reducida de 350 mg 2 veces al día sin ritonavir (pacientes sin experiencia con terapia). Telzir con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Estudios clínicos:

El APV30001 fue un estudio aleatorio abierto para comparar el tratamiento con Telzir contra nelfinavir en 249 pacientes ³ 17 años de edad. Ambas ramas de tratamiento también recibieron abacavir y lamivudina. El promedio plasmático del ARN del VIH-1 había disminuido en 3,13 y 3,37 log10 copias/ml al cabo de la semana 48 en las ramas de Telzir y nelfinavir, respectivamente. Con base en el cambio promediado en el tiempo desde la línea base en el ARN plasmático del VIH-1 (área bajo la curva promedio menos línea base [AAUCMB por sus siglas en inglés]), el análisis con el que este estudio obtuvo poder para examinar la no inferioridad, el tratamiento con Telzir demostró que no es inferior al tratamiento con nelfinavir. El número de sujetos que discontinuaron prematuramente por causa de fallo virológico fue significativamente mayor en la rama de nelfinavir (27%) del estudio comparado con el grupo tratado con Telzir (14%). La eficacia y la seguridad de la formulación de Telzir también está respaldada por los datos de 2 estudios en que se coadministró Telzir con ritonavir. En pacientes sin experiencia con antirretrovirales, Telzir administrado 1 vez al día en combinación con dosis bajas de ritonavir como parte de un régimen que incluyó abacavir y lamivudina (2 veces al día) demostró una eficacia comparable con el nelfinavir 2 veces al día en combinación con abacavir/lamivudina al cabo de 48 semanas. En el análisis ITT (Rebote o Discontinuación = Fallo (RD=F)), 69% de los sujetos que recibieron Telzir/ritonavir tuvieron ARN del VIH-1 plasmático por debajo de 400 copias/ml al cabo de la semana 48, (95% en el análisis según protocolo) comparado con 68% (91% en el análisis según protocolo) en la rama de nelfinavir. La gran mayoría de sujetos con reducciones en la carga viral a menos de 400 copias/ml también tuvo reducciones a menos de 50 copias/ml, 55% en el grupo Telzir/ritonavir contra 53% en el grupo de nelfinavir. En todos los análisis el régimen Telzir/ritonavir se puede considerar no inferior al nelfinavir con base en el ARN VIH-1 por debajo de 400 copias/ml al punto final al cabo de la semana 48. El número de sujetos que discontinuaron prematuramente por causa de fallo virológico fue significativamente mayor en la rama de nelfinavir (15%) del estudio comparada con el grupo tratado con Telzir/ritonavir (4%). En los pacientes que fallaron en el último grupo no hubo evidencia de selección de ninguna de las mutaciones primarias o secundarias de resistencia de la proteasas, incluyendo las asociadas con el desarrollo de resistencia al amprenavir o ritonavir. Esto contrastó con una alta incidencia (56%) de desarrollo de mutaciones primarias o secundarias en la proteasas en la rama de nelfinavir. La frecuencia de adquisición de mutaciones asociadas con resistencia al INTR (abacavir, lamivudina) administrado concomitantemente fue raramente baja en los sujetos tratados con Telzir/ritonavir y significativamente más frecuente en los sujetos tratados con nelfinavir (4/32 (13%) y 31/54 (57%) respectivamente (p <0,001)). 1="" 2="" 24="" 100="" 200="" la="" ausencia="" de="" desarrollo="" resistencia="" y="" cualquier="" cruzada="" a="" otros="" ips="" indica="" que="" el="" fallo="" los="" regímenes="" contienen="" telzir="" ritonavir="" no="" impacta="" sensibilidad="" o="" respuesta="" posteriores="" contengan="" inhibidores="" proteasa.="" en="" pacientes="" experimentados="" con="" proteasas="" al="" darles="" combinación="" dosis="" bajas="" vez="" día="" (1400="" mg="" mg)="" veces="" (700="" se="" observó="" una="" eficacia="" equivalente="" durante="" las="" semanas="" comparada="" fija="" lopinavir="" (400="" día).="" cada="" grupo="" tratamiento="" también="" recibió="" activos="" transcriptasa="" reversa.="" todos="" este="" estudio="" tenían="" un="" fracaso="" régimen="" previo="" proteasas.="" demostró="" supresión="" viral="" medida="" por="" área="" bajo="" curva="" promedio="" menos="" línea="" base="" (aaucmb)="" para="" carga="" del="" arn="" vih-1="" plasma="" periodo="" semanas.="" ambos="" fueron="" inferiores="" respuestas="" aaucmb,="" valores="" medios="" (log10="" copias="" ml)="" -1,48="" fosamprenavir="" día,="" -1,50="" -1,66="" ritonavir.=""

Pacientes pediátricos y adolescentes:

Se ha evaluado la seguridad, el perfil farmacocinético y la respuesta virológica de Telzir en pacientes pediátricos de 2 a 18 años de edad. El uso de Telzir en esta población está soportado por la evidencia de estudios bien controlados de Telzir en adultos, con datos adicionales de dos estudios abiertos de Telzir en pacientes pediátricos. No hay datos de pacientes pediátricos menores de 2 años de edad. Un estudio (APV29005) evaluó regímenes de dosificación de 2 veces al día (Telzir con o sin ritonavir) mientras que el otro (APV20003) evaluó el régimen de 1 vez al día de Telzir con ritonavir, ambos estudios en combinación con otros agentes antirretrovirales. Se determinaron dosis y formulaciones (Telzir comprimidos o suspensión oral, ritonavir cápsulas o solución oral) por peso y edad de los pacientes. En los dos estudios de 144 pacientes, 18 no habían recibido inhibidores de la proteasa (16 de los cuales no habían recibido tratamiento) recibieron Telzir sin ritonavir (único estudio con dos veces al día), mientras que 59 pacientes que no habían recibido inhibidores de la proteasa y 67 que si habían experimentado inhibidores de la proteasa recibieron Telzir con ritonavir. A la semana 24 de tratamiento, 68% de los pacientes que no habían recibido inhibidores de la proteasa (la mayoría de los cuales no habían recibido tratamiento), recibieron Telzir sin ritonavir, lograron < 400 copias/ml de ARN VIH-1. En ambos estudios, un porcentaje similar de pacientes que no habían recibido inhibidores de la proteasa, recibieron Telzir con ritonavir, lograron < 400 copias/ml de ARN VIH-1 (66% a 70%). En ambos estudios, a la semana 24 de tratamiento, 57% de los pacientes que habían recibido inhibidores de la proteasa, lograron < 400 copias/ml de ARN VIH-1. A la semana 48 de tratamiento, en el estudio de 1 vez al día, 47% (n = 32) que no habían recibido inhibidores de la proteasa y 43% (n = 37) de los que habían experimentado inhibidores de la proteasa, lograron < 400 copias/mL de ARN VIH-1. Aún no hay datos disponibles a la semana 48 del estudio, de 2 veces al día. A la semana 24 de tratamiento, el aumento promedio de los niveles basales de los recuentos de CD4+ fue de 353 células/mm3 para el grupo que no había recibido inhibidores de la proteasa y que recibieron Telzir sin ritonavir (n = 13), y varió de 127 a 131 células/mm3 para los grupos que no habían recibido inhibidores de la proteasa y que recibieron Telzir con ritonavir (n = 47) en ambos estudios. El aumento promedio de los valores basales en los recuentos de CD4+ fueron de 114 células/mm3 (en el estudio de 1 vez al día) y de 149 células/mm3 (en el estudio de 2 veces al día) para los grupos que habían experimentado inhibidores de proteasa y que recibieron Telzir con ritonavir (n = 55). A la semana 48 de tratamiento, en el estudio de 1 vez al día, el aumento promedio de CD4+ fue de 163 células/mm3 y 145 células/mm3 para los que no había recibido inhibidores de la proteasa (n = 21) y para los grupos que habían experimentado inhibidores de proteasa (n = 24), respectivamente.

Datos de seguridad preclínica:

En estudios a largo plazo de carcinogenicidad, se administró fosamprenavir oral durante un período de hasta 104 semanas, a dosis de 250, 400 ó 600 mg/kg/día en ratones, y 300, 825 ó 2250 mg/kg/día en ratas. A estos regímenes posológicos, los grados de exposición representaron 0.3 a 0.7 veces (ratones), y 0.7 a 1.4 veces (ratas), de aquellos observados en seres humanos que reciben 1400 mg de Telzir como monoterapia 2 veces al día, así como 0.2 a 0.3 veces (ratones) y 0.3 a 0.7 veces (ratas) los grados de exposición observados en seres humanos que reciben 1400 mg de Telzir, 1 vez al día, más 200 mg de ritonavir 1 vez al día. En los estudios de carcinogenicidad, los grados de exposición representaron 0.1 a 0.3 veces (ratones), y 0.3 a 0.6 veces (ratas), de los observados en seres humanos que reciben 700 mg de Telzir más 100 mg de ritonavir, 2 veces al día. En todos los regímenes posológicos, se observó un aumento en el riesgo para desarrollar adenomas y carcinomas hepatocelulares en ratones machos; asimismo, se observó un aumento en el riesgo para desarrollar adenomas hepatocelulares y de células foliculares tiroideas en ratas machos, a todos los regímenes posológicos, y en ratas hembras a 835 y 2250 mg/kg/día. En los seres humanos, es incierta la relevancia de los hallazgos hepatocelulares observados en los roedores; sin embargo, no hay indicios obtenidos de estudios clínicos o del uso comercial que sugieran que estos hallazgos sean clínicamente significativos. Los estudios realizados con dosis repetidas de fosamprenavir en ratas produjeron efectos resultantes de la inducción enzimática, la cual predispone a que las ratas, pero no los humanos, desarrollen neoplasias tiroideas. Además, en las ratas sólo se observó un aumento en el riesgo para desarrollar hiperplasia de células intersticiales a dosis de 825 y 2250 mg/kg/día, y un aumento en el riesgo para desarrollar adenocarcinomas en el endometrio uterino a dosis de 2250 mg/kg/día. La incidencia de los hallazgos endometriales fue ligeramente superior a la de los controles concurrentes, pero estuvo en el rango basal en las ratas hembras. En los seres humanos, es incierta la relevancia de los hallazgos de adenocarcinomas en el endometrio uterino de ratas; sin embargo, no hay indicios obtenidos de estudios clínicos o del uso comercial que sugieran que estos hallazgos sean clínicamente significativos. Fosamprenavir no resultó mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos estándar in vitro e in vivo. Entre estos ensayos se incluyeron análisis de mutación bacteriana reversa (Ames), linfoma de ratón, micronúcleo de rata y aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. Fosamprenavir produjo intolerancia gastrointestinal y toxicidad del órgano blanco en el hígado de animales en los estudios de toxicidad pre-clínica. En los perros, ocurrieron salivación, vómito, y alteraciones fecales (heces suaves a líquidas) consistentemente en todos los estudios de dosis repetidas con fosamprenavir, produciendo deshidratación y pérdida de electrolitos en varios animales. Se notó toxicidad hepática tanto en ratas como en perros, que consistió en aumentos en las enzimas séricas relacionadas con el hígado, el peso del hígado y hallazgos microscópicos incluyendo necrosis de los hepatocitos. Esta toxicidad hepática puede vigilarse y detectarse en pacientes con pruebas de química sérica para AST, ALT y actividad de la fosfatasa alcalina. Sin embargo, en los humanos la evidencia de efectos hepáticos generalmente se confinó a pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C.

Presentaciones:

Cada envase contiene 60 comprimidos de 700 mg.

Posología:

La terapia la debe iniciar un médico con experiencia en el manejo de infecciones por VIH. Telzir se administra oralmente, y el comprimido puede ser tomado con o sin alimentos. Dosis bajas de ritonavir pueden aumentar el perfil farmacocinético de amprenavir. No se recomienda usar dosis combinadas de Telzir con ritonavir más altas que las recomendadas (ver Advertencias y Precauciones). Las dosis orales recomendadas para Telzir, solo, o en combinación con ritonavir, se dan más adelante. La administración de Telzir, 1 vez al día, con o sin dosis bajas de ritonavir, no se recomienda en pacientes adultos que ya hayan recibido inhibidores de la proteasa. No se recomienda la administración de fosamprenavir sin el agregado de una dosis baja de ritonavir en pacientes pediátricos y adolescentes que hayan recibido previamente terapia antirretroviral.

Adultos (18 años de edad o mayores):

Pacientes que no habían recibido tratamiento previamente: Telzir 1400 mg 2 veces al día (sin ritonavir). Telzir 1400 mg 1 vez al día más ritonavir 100 ó 200 mg 1 vez al día. Telzir 700 mg 2 veces al día más ritonavir 100 mg 2 veces al día. Pacientes que han usado previamente inhibidor proteasa: Telzir 700 mg 2 veces al día más ritonavir 100 mg 2 veces al día.

Niños y adolescentes (2 a 17 años de edad):

El régimen para adultos con Telzir comprimidos, 1400 mg, administrados 2 veces al día, puede prescribirse a pacientes pediátricos, que no hayan recibido tratamiento previamente, que pesen mínimo 47 kg y que puedan deglutir comprimidos enteros. El régimen para adultos con Telzir comprimidos, 700 mg 2 veces al día, más 100 mg de ritonavir 2 veces al día, para pacientes que hayan o no recibido inhibidores de proteasa, puede prescribirse a niños y adolescentes que pesen mínimo 39 kg y puedan deglutir comprimidos enteros. Los comprimidos pueden ser administrados con o sin alimento.

Niños (menores de 2 años de edad):

La seguridad y la eficacia de Telzir no han sido establecidas en esta población de pacientes.

Ancianos:

Aún no se ha estudiado la farmacocinética del fosamprenavir en pacientes mayores de 65 años de edad (vea Propiedades Farmacológicas).

Insuficiencia renal:

No se considera necesario ajustar la dosis de fosamprenavir en pacientes con insuficiencia renal (vea Propiedades farmacológicas).

Insuficiencia hepática:

En el hombre, el fosamprenavir se convierte en amprenavir. La principal ruta de eliminación del amprenavir es el metabolismo hepático. Para adultos con insuficiencia hepática leve (calificación Child-Pugh: 5-6): Telzir debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 700 mg 2 veces al día sin ritonavir o 700 mg de Telzir 2 veces al día, con 100 mg de ritonavir 1 vez al día. Para adultos con insuficiencia hepática moderada (calificación Child-Pugh: 7-9): Telzir debe ser administrado con precaución y a 1 dosis reducida de 700 mg de Telzir 2 veces al día sin ritonavir o 450 mg de Telzir 2 veces al día, con 100 mg de ritonavir 1 vez al día. Debe utilizarse la suspensión oral de Telzir para administrar la última dosis señalada. Para adultos con insuficiencia hepática severa (calificación Child-Pugh: 10-15): Telzir debe ser administrado con precaución y a 1 dosis reducida de 350 mg 2 veces al día, sin ritonavir. Debe utilizarse la suspensión oral de Telzir para lograr estas dosis. Inclusive con estos ajustes posológicos en adultos con insuficiencia hepática, algunas personas podrían experimentar concentraciones plasmáticas de amprenavir y ritonavir superiores a las anticipadas, debido a la variabilidad interpacientes. Por lo tanto, se deben realizar pruebas adecuadas de laboratorio para conocer la función hepática antes de iniciar la terapia, y a intervalos periódicos durante el tratamiento (véase Advertencias y Precauciones). No hay dosis recomendada para niños (de 2 años a menores de 12 años de edad) y adolescentes (12 a 17 años de edad) con insuficiencia hepática.

Efectos colaterales:

En pruebas clínicas controladas (n = 166) realizadas en adultos, se ha estudiado la seguridad de la formulación Telzir en combinación con otros agentes antirretrovirales. Los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia (en más de un 5% de los sujetos adultos tratados) consistieron en efectos gastrointestinales (náuseas y diarrea) y exantema. La mayoría de los efectos adversos asociados con la terapia con Telzir fueron de intensidad leve a moderada, de iniciación temprana y, en raras ocasiones, limitantes del tratamiento. Para muchos de estos casos, no es claro si los efectos se relacionaron con Telzir, con la terapia concomitante empleada para tratar la enfermedad ocasionada por el VIH, o si fueron el resultado del proceso patológico. La mayoría de los efectos adversos que se presentan a continuación proviene de 2 estudios clínicos realizados a gran escala en pacientes adultos. Se incluyeron los efectos adversos clínicos más frecuentes, relacionados con los fármacos del estudio, de intensidad por lo menos moderada (Grado 2 o más) y que se presentaron en cuando menos 2% de los sujetos. Los efectos adversos se listan por sistema MedDRA y por clase de órganos.

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia (veáse Advertencias y precauciones).

Trastornos del sistema nervioso:

Cefalea, parestesia oral.

Trastornos cardiacos:

Infarto de miocardio.

Trastornos gastrointestinales:

Diarrea, náuseas y vómito.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Exantema, síndrome de Stevens Johnson, angioedema. Durante la terapia, es posible que se presenten erupciones cutáneas eritematosas o maculopapulosas, con o sin prurito. De manera más general, el exantema se resolverá espontáneamente sin la necesidad de suspender el tratamiento con fosamprenavir. En caso de que se presente exantema severo, o en caso de exantema de intensidad leve o moderada que esté asociado con signos sistémicos o mucosos, se deberá suspender definitivamente la terapia con fosamprenavir (véase Advertencias y Precauciones).

Trastornos renales y urinarios:

Litiasis renal.

Trastornos generales y en el sitio de administración:

Fatiga. Se observó un perfil similar de efectos adversos en las pruebas clínicas de Telzir administrado en combinación con dosis bajas de ritonavir (n = 534).

Niños y adolescentes:

El perfil de eventos adversos en niños y adolescentes se basa principalmente en los datos de seguridad de 2 estudios (APV29005 y APV20003) en los que 126 sujetos infectados con VIH de entre 2 y 18 años de edad y antecedentes de tratamiento con inhibidores de la transcriptasa reversa recibieron Telzir con ritonavir (ver Estudios Clínicos). El perfil general de seguridad en niños y adolescentes fue comparable al observado en adultos. No se reportaron eventos adversos de, mínimo, intensidad moderada (Grado 2 o más) en el grupo cohorte de pacientes pediátricos en el estudio APV29005 recibiendo Telzir sin dosis bajas de ritonavir (n=18). En algunos pacientes se han comunicado casos de redistribución lipídica, incluyendo una disminución en la grasa periférica subcutánea, un aumento en la grasa intraabdominal, hipertrofia mamaria y una acumulación de grasa retrocervical (joroba de búfalo), al administrar un régimen antirretrovírico que incluye algún inhibidor de la proteasa. También se han comunicado anormalidades metabólicas, incluyendo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia, al administrar un régimen que incluye algún inhibidor de la proteasa. Se han comunicado casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglicemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en pacientes que reciben terapia antirretrovírica con inhibidores de la proteasa (véase Advertencias y Precauciones). Han surgido comunicaciones de aumentos en las concentraciones de creatina-fosfocinasa, mialgia, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiolisis, al administrar inhibidores de la proteasa, más específicamente en asociación con análogos de nucleósido. Se han producido comunicaciones de aumentos en el sangrado espontáneo en pacientes hemofílicos que recibieron terapia antirretrovírica con inhibidores de la proteasa (véase Advertencias y Precauciones). En general, las anormalidades de laboratorio clínicamente significativas que podrían esperarse que se relacionen potencialmente con el tratamiento con Telzir consisten en aumentos en las concentraciones de aminotransferasas, lipasas, así como hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad conocida al fosamprenavir, amprenavir o cualquiera de los excipientes contenidos en la formulación. No se debe administrar fosamprenavir concomitantemente con productos medicinales con ventanas terapéuticas estrechas que sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La coadministración puede causar una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos graves o potencialmente mortales, o ambos, como arritmia cardiaca (por ejemplo: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), hipotensión (por ejemplo, el bloqueador alfa alfuzosina), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo: triazolam, midazolam) o vasoespasmo periférico e isquemia (por ejemplo: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (vea Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción). La combinación de Telzir/Ritonavir no debe administrarse concomitantemente con sildenafil cuando se utilice en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (para el uso de sildenafil en pacientes con disfunción eréctil, véase Advertencias y Precauciones, Interacciones). Existe un mayor potencial de eventos adversos serios asociados con sildenafil. Si se coadministra Telzir con ritonavir, están contraindicados los agentes antiarrítmicos flecainida y propafenona. Por favor refiérase a la información completa para prescribir de ritonavir por otras interacciones farmacológicas. No se debe administrar la formulación de Telzir concomitantemente con rifampicina por las grandes disminuciones esperadas en las concentraciones plasmáticas de amprenavir (ver Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción).

Precauciones:

Uso durante el embarazo y la lactancia:

Embarazo: En ratas y conejas preñadas no hubo mayores efectos sobre el desarrollo embriofetal. Sin embargo, hubo un aumento del número de abortos, en ratas expuestas antes y después del nacimiento, las crías mostraron desarrollo físico funcional alterado y crecimiento reducido. La supervivencia de las crías fue reducida. La exposición plasmática sistémica (ABC) al amprenavir en estos estudios fue similar (ratas) o menor (conejas) que la exposición en pacientes durante los estudios clínicos con Telzir. A la vista de la baja exposición en conejas, no se ha determinado completamente el potencial de toxicidad del desarrollo de fosamprenavir. Sólo se debe usar Telzir durante el embarazo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto. Lactancia: Debido a la posibilidad de transferir el virus VIH en la leche materna, está contraindicado amamantar a los lactantes.

Efectos sobre la capacidad para conducir y usar ma

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y usar maquinaria.

Interacciones medicamentosas:

Se han realizado estudios sobre la farmacocinética de interacciones farmacológicas específicas entre fosamprenavir y otros medicamentos. Además, estudios extensos sobre interacciones han sido realizados entre amprenavir, el metabolito activo del fosamprenavir, y otros medicamentos. Dado que el fosamprenavir se convierte rápido y extensamente a amprenavir en el epitelio intestinal, y debido a que el fosamprenavir brinda exposiciones plasmáticas de amprenavir comparables a las formulaciones de amprenavir, los estudios de las interacciones farmacológicas realizados con éste se pueden extrapolar al fosamprenavir. Sólo se han llevado a cabo estudios de interacciones en adultos.

Interacciones que involucran la cyp3a4:

Amprenavir, el metabolito activo del fosamprenavir se metaboliza principalmente en el hígado por la CYP3A4. Por tanto, los fármacos que comparten esta ruta metabólica o modifican la actividad de la CYP3A4 pueden modificar la farmacocinética del amprenavir. De manera similar, la administración del fosamprenavir puede modificar la farmacocinética de otros fármacos que comparten esta ruta metabólica (vea Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones). El ritonavir es un potente inhibidor de la isoforma CYP3A del citocromo P450. El ritonavir también inhibe la CYP2D6 e induce las CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, y la glucuronosil transferasa. El amprenavir es un inhibidor menos potente de la CYP3A4 que el ritonavir. Se debe consultar la información completa de prescripción para ritonavir en caso de usar dosis bajas de ritonavir para mejorar el perfil farmacocinético del amprenavir.

Asociaciones contraindicadas (véase contraindicaci

No se debe administrar Telzir concomitantemente con medicamentos, cuyos intervalos terapéutico sean estrechos, y sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La coadministración puede causar una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos serios y/o potencialmente fatales como arritmia cardiaca (por ejemplo: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo: triazolam, midazolam, diazepam, flurazepam) o vasoespasmo periférico o isquemia (por ejemplo: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (vea Contraindicaciones). Otros medicamentos que, debido al papel de la CYP3A4 en el metabolismo de amprenavir, podrían interactuar potencialmente de la forma en que se discute al final de esta sección, bajo el subtítulo «Otros medicamentos». La combinación de Telzir/ritonavir no debe administrarse concomitantemente con sildenafil cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Existe un mayor potencial de eventos adversos serios asociados con sildenafil (ver Contraindicaciones). La rifampicina reduce el área bajo la curva (ABC) plasmática de amprenavir en aproximadamente un 82%. Telzir no se debe administrar concurrentemente con rifampicina debido a que se esperan grandes disminuciones de las concentraciones plasmáticas de amprenavir (véase Contraindicaciones).

Asociaciones adicionales, precauciones para su uso

Agentes antirretrovirales: Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa: Efavirenz: se ha visto que el efavirenz disminuye la Cmáx, ABC, y Cmin, ss del amprenavir en aproximadamente 40% en adultos. No se pueden dar recomendaciones posológicas para la coadministración de Telzir y efavirenz. La administración concurrente de efavirenz (600 mg 1 vez al día) con el régimen de Telzir y ritonavir 1 vez al día (fosamprenavir 1400 mg 1 vez al día y ritonavir 200 mg 1 vez al día) disminuyó el ABC plasmática de amprenavir en 13% y la Cmin en 36%. Un aumento en la dosis de ritonavir a 300 mg 1 vez al día mantuvo las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Cuando se co-administró el efavirenz (600 mg 1 vez al día) con el régimen de Telzir y ritonavir 2 veces al día (fosamprenavir 700 mg 2 veces al día y ritonavir 100 mg 2 veces al día) las concentraciones plasmáticas de amprenavir no cambiaron significativamente. Nevirapina: Al administrar concomitantemente Telzir (1400 mg administrados 2 veces al día) con nevirapina (200 mg administrados 2 veces al día), se produjo una disminución en el ABC, la Cmáx y la Cmin de amprenavir del 33%, 25% y 35% respectivamente. El ABC, la Cmáx y la Cmin de nevirapina sufrieron un aumento del 29%, 25% y 34%, respectivamente. No es posible hacer recomendaciones de dosificación para la coadministración de Telzir y nevirapina. Se recomienda tener precaución al emplear estos medicamentos de manera concomitante, ya que Telzir podría perder eficacia debido a las concentraciones plasmáticas disminuidas y potencialmente subterapéuticas. Cuando Telzir se combina con ritonavir, el efecto de la nevirapina se compensa parcialmente por el efecto farmacocinético de refuerzo del ritonavir. El ABC y la Cmin de amprenavir sufrieron un decremento del 11% y 19%, respectivamente, mientras que la Cmáx permaneció inalterada al administrar concomitantemente Telzir (700 mg administrados 2 veces al día) más ritonavir (100 mg administrados 2 veces al día) con nevirapina (200 mg administrados 2 veces al día). El ABC, la Cmáx y la Cmin de nevirapina sufrieron un aumento del 14%, 13% y 22%, respectivamente. Por tanto, si se administra nevirapina en combinación con Telzir (700 mg administrados 2 veces al día) más ritonavir (100 mg administrados 2 veces al día), no es necesario realizar ajustes en la dosificación. Delavirdina: Al administrarse concomitantemente con amprenavir, el ABC, la Cmáx y la Cmin de delavirdina disminuyeron en 61%, 47% y 88% respectivamente. El ABC, la Cmáx y la Cmin de amprenavir aumentó en 130%, 40% y 125% respectivamente. Debido a las considerables reducciones en las concentraciones de delavirdina, no se recomienda la administración concomitante de Telzir con delavirdina. (véase Advertencias y Precauciones). No se pueden hacer recomendaciones posológicas para la coadministración de Telzir y delavirdina. Se aconseja tener cuidado, de utilizarse estos productos medicinales concomitantemente, ya que la delavirdina puede ser menos efectiva por causa de concentraciones plasmáticas disminuidas y potencialmente subterapéuticas. Inhibidores nucleótidos/nucleósidos de la transcriptasa nucleósidos: No se consideran necesarios ajustes a la dosis cuando se coadministran los siguientes agentes antirretroviral con Telzir: zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, abacavir y tenofovir. Inhibidores de las proteasas: No se puede dar recomendación posológica para el uso de Telzir en combinación con inhibidores de proteasas, aparte del ritonavir. Los datos disponibles sobre interacciones aparecen en las siguientes secciones. Ritonavir: Se debe reducir la dosis de Telzir cuando se usa en combinación con ritonavir (véase Posología). Por favor refiérase también a la información para prescribir completa del ritonavir para información sobre interacciones farmacológicas adicionales. Lopinavir/ritonavir: La Cmáx, el ABC y la Cmin de lopinavir no mostraron cambio alguno (en comparación con los valores observados cuando se administraron 400 mg/100 mg de lopinavir/ritonavir, 2 veces al día, por 2 semanas) cuando se administró la combinación de lopinavir/ritonavir (533 mg/133 mg administrados 2 veces al día por 2 semanas) con Telzir (1400 mg administrados 2 veces al día por 2 semanas). La Cmáx, el ABC y la Cmin de amprenavir disminuyeron en un 13%, 26% y 42%, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos al administrar una dosis de 700 mg/100 mg de Telzir/ritonavir, 2 veces al día, por 2 semanas. Aún no se establecen las dosis adecuadas de la combinación, respecto a la seguridad y la eficacia. Dado que la seguridad y la eficacia de la combinación es desconocida, no se puede efectuar recomendaciones de posología sobre la coadministración de Telzir con ritonavir o Lopinavir/ritonavir y debe mantenerse un estricto monitoreo del paciente. Indinavir: Se administró amprenavir (750 u 800 mg 3 veces al día) por 2 semanas a pacientes tratados concomitantemente con indinavir (800 mg 3 veces al día, en ayunas), aumentaron la Cmáx, ABC, y Cmin en estado estable de amprenavir en 18%, 33%, y 25%, respectivamente. Comparadas con los datos históricos, la Cmáx, ABC, y Cmin en estado estable de indinavir disminuyeron en 22%, 38%, y 27%, respectivamente. Saquinavir: Se administró amprenavir (750 u 800 mg 3 veces al día) por 2 semanas a pacientes tratados concomitantemente con saquinavir (800 mg 3 veces al día, alimentados), la Cmáx, ABC y Cmin en estado estable de amprenavir disminuyeron en 37%, 32% y 14% respectivamente. Comparados con los datos históricos, la Cmáx, ABC, y Cmin en estado estable de saquinavir aumentó 21%, disminuyó 19% y disminuyó 48% respectivamente. Nelfinavir: Se administró amprenavir (750 u 800 mg 3 veces al día) por 2 semanas a pacientes tratados con nelfinavir concomitante (750 mg 3 veces al día, alimentados), la Cmáx, y Cmin de amprenavir en estado estable disminuyó 14% y aumentó 189% respectivamente. Comparados con los datos históricos, la Cmáx, ABC, y Cmin en estado estable de nelfinavir aumentaron 12%, 15%, y 14%, respectivamente. Atazanavir: La coadministración de fosamprenavir (700 mg 2 veces al día) más ritonavir (100 mg 2 veces al día) con atazanavir (300 mg 2 vez al día) durante 10 días no produjo efecto alguno en el perfil farmacocinético de las concentraciones plasmáticas de amprenavir en estado estacionario. El ABC (0- t ) plasmático del atazanavir sufrió un decremento de 22%, la Cmáx disminuyó 24% y la C t permaneció inalterada en lo que respecta a los valores obtenidos a partir de la administración de atazanavir (300 mg 1 vez al día) más ritonavir (100 mg 1 vez al día).

Inhibidores de la integrasa:

Raltegravir: La coadministración de 1400 mg de fosamprenavir dos veces al día y 400 mg de raltegravir dos veces al día en voluntarios sanos resultó en la disminución de las concentraciones de plasma (valores en ayunas) de amprenavir (Cmin disminuída al 33%) y raltegravir (Cmin dismunída al 68%). No es recomendable la coadministración de fosamprenavir (sin ritnavir) y raltegravir debio a que puede resultar en una potencial concentración subterapéutica en plasma de amprenvir (ver Advertencias). Se observaron reduccciones de amprenavir Cmin de 19-33 % y raltegravir Cmin de 36-54 % seguido de la administración de 700 mg/100 mg de fosamprenavir/ritonavir dos veces al día y 400 mg de raltegravir dos veces al día. Se observaron reducciones de amprenavir Cmin 17-50 % y raltegravir Cmin de 25-41 % seguido de la coadministración de 1400 mg/100 mg fosamprenavir/ritonavirt una vez al día y 400 mg de raltegravir dos veces al día. El significado clínico de estas reducciones es desconocido.

Antibióticos/antimicóticos:

Eritromicina: No se han realizado estudios farmacocinéticos con fosamprenavir en combinación con eritromicina, sin embargo, pueden aumentar los niveles plasmáticos de ambos productos medicinales si se coadministran. Ketoconazol/Itraconazol: El amprenavir aumenta las concentraciones plasmáticas de ketoconazol, por lo cual sería de esperarse que aumentara las concentraciones de itraconazol. No se recomienda emplear dosis elevadas de ketoconazol e itraconazol (mayores de 200 mg/día), al coadministrarse con Telzir, sin evaluar el riesgo y los beneficios. Rifampicina: La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. La administración concomitante con amprenavir produjo una reducción de la Cmin y ABC de amprenavir en 92 % y 82 %, respectivamente. No se debe usar rifampicina concomitantemente con Telzir (vea Contraindicaciones). Rifabutina: La coadministración de amprenavir con rifabutina produce un aumento de 200% en las concentraciones plasmáticas (ABC) de rifabutina y un aumento de los eventos adversos relacionados con la rifabutina. Se recomienda una reducción de la dosis de rifabutina de al menos 50% de la dosis recomendada si se administra con Telzir. Al coadministrar ritonavir, sería de esperarse que se produjera un mayor aumento en las concentraciones de rifabutina. Al administrar este medicamento junto con Telzir y ritonavir, se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos un 75% de la dosis recomendada. Pueden ser necesarias reducciones adicionales de la dosificación.

Otros medicamentos:

Antiácidos: El ABC y la Cmáx de amprenavir disminuyeron en 18% y 35% respectivamente, mientras que la Cmin (C12) aumentó en 14%, con 1 sola dosis de 1400 mg de Telzir co-administrada con 1 sola dosis de 30 ml de suspensión antiácida (equivalente a 2.75 g de hidróxido de aluminio y 1.8 g de hidróxido de magnesio). No se consideran necesarios los ajustes a la dosis de ninguno de los productos medicinales respectivos cuando se administran concomitantemente. Antagonistas del receptor histamínico H2: Los niveles séricos de amprenavir pueden reducirse con el uso concomitante de antagonistas del receptor histamínico H2 (por ejemplo, ranitidina y cimetidina). La administración concurrente de ranitidina (dosis única de 300 mg) con Telzir (dosis única de 1400 mg) disminuyó el ABC en un 30% y Cmáx plasmáticas de amprenavir en 51%, mientras que la Cmin (C12) de amprenavir permaneció inalterada. No se considera necesario ajustar la dosis de ninguno de los productos medicinales respectivos cuando se administran concomitantemente. Inhibidores de la bomba de protones: La administración concomitante de esomeprazol (20 mg QD) con Telzir (1400 mg 2 veces al día) por 14 días no alteró el ABC, la Cmáx o Cmín de amprenavir en plasma; el ABC en plasma de esomeprazol fue incrementada en un 55% y el tmáx fue retrasado por 1 hora; mientras que la Cmáx se mantuvo sin cambio. La coadministración de esomeprazol (20 mg QD) con Telzir (700 mg 2 veces al día) en combinación con ritonavir (100 mg 2 veces al día) por 14 días no alteró el ABC, Cmáx o Cmín en plasma de amprenavir y no alteró el ABC o Cmáx en plasma de esomeprazol y el tmáx fue retardado 1 hora. No se considera necesario el ajuste de la dosis de ninguno de los respectivos medicamentos cuando se administren de manera concurrente. Para algunas sustancias que pueden causar experiencias adversas serias o potencialmente fatales, como la amiodarona, quinidina, lidocaina (por vía sistémica), antidepresivos tricíclicos, y warfarina (vigilar INR), está disponible la vigilancia de la concentración plasmática. Para estos medicamentos, la vigilancia de la concentración debe reducir el potencial de tener problemas de seguridad con el uso concomitante con Telzir. Los medicamentos enumerados a continuación son ejemplos de sustratos, inhibidores, o inductores de la CYP3A4 que podrían interactuar con Telzir si se usan concomitantemente. Esta lista no es exhaustiva. Se desconoce el significado clínico de estas interacciones potenciales y no se ha estudiado. Por tanto, los pacientes deben ser vigilados por toxicidades asociadas con tales medicinas cuando se usan en combinación con Telzir.

Fármacos anticonvulsivantes:

La administración concomitante de agentes anticonvulsivos reconocidos como inductores enzimáticos (fenitoína, fenobarbital, y carbamazepina) con Telzir sin una dosis baja de ritonavir es capaz de ocasionar una disminución de las concentraciones plasmáticas de amprenavir, por lo que se recomienda precaución. Fenitoína: Cuando se administró concomitantemente fosamprenavir (700 mg 2 veces al día) más ritonavir (100 mg 2 veces al día) con fenitoína (300 mg 1 vez al día), el ABC y la Cmin de amprenavir experimentaron un aumento de 20% y 19%, respectivamente, mientras que la Cmáx permaneció inalterada. El ABC, la Cmáx y la Cmin de fenitoína disminuyeron 22%, 20% y 29%, respectivamente. Por tanto, si se administra Telzir más ritonavir en combinación con fenitoína, no será necesario cambiar el régimen posológico de Telzir más ritonavir. Sin embargo, se recomienda vigilar las concentraciones plasmáticas de fenitoína y aumentar la dosis de este fármaco, según sea adecuado. Aún no se estudia el régimen terapéutico de Telzir con ritonavir 1 vez al día. Benzodiacepinas: alprazolam, cloracepato, midazolam y triazolam – pueden aumentar las concentraciones séricas, lo que podría aumentar su actividad (vea Contraindicaciones). Bloqueadores del canal de calcio: amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, y verapamilo – las concentraciones séricas de estas medicinas pueden aumentar, lo que podría aumentar su actividad y toxicidad. Dexametasona: puede inducir la CYP3A4 y disminuir las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Inhibidores de PDE5: con base en los datos de otros inhibidores de proteasas, se espera que las concentraciones plasmáticas de inhibidores de PDE5 (por ejemplo, sildenafil) aumenten sustancialmente cuando se coadministra con Telzir y puede causar un aumento en los eventos adversos asociados con inhibidores de PDE5. No se recomienda el uso concomitante de inhibidores PDE5 para el tratamiento de la disfunción eréctil o la hipertensión arterial pulmonar. El uso concomitante de Telzir está contraindicado en pacientes tratados con sildenafil para el tratamiento de la hipertensión arterial (ver Contraindicaciones). Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): en un estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir, 2 veces al día, de manera concurrente con 200 mcg de propionato de fluticasona intranasal (1 veces al día), durante 7 días en sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas de propionato de fluticasona aumentaron significativamente, mientras que las concentraciones del cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86%. Se esperan mayores riesgos de experimentar efectos sistémicos al administrar propionato de fluticasona por inhalación oral. Se han comunicado efectos sistémicos por corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing e insuficiencia suprarrenal, en pacientes que reciben tratamiento con ritonavir y propionato de fluticasona, administrado por inhalación o vía intranasal; también es de esperarse que se produzca esta interacción con otros corticoesteroides metabolizados a través del mecanismo de la subfamilia 3A del citocromo P450 (véase Advertencias y Precauciones). Por tanto, se debe evitar el uso concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente exceda el riesgo de experimentar efectos corticoesteroides sistémicos colaterales. Adicionalmente, en caso de suspensión del corticosteroide se debe efectuar una reducción progresiva de la dosis durante un período prolongado.
Definiciones médicas / Glosario
  1. DIABETES MELLITUS, Significa , e indica el exceso de glucosa que existe en la orina de los diabéticos no controlados.
  2. HEPATITIS, Es la inflamación del hígado producida por una infección, un agentequímico o un fármaco.
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