Rivotril Comprimidos

RIVOTRIL

COMPRIMIDOS
Tratamiento de la epilepsia

ROCHE, S.A. de C.V., PRODUCTOS

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Denominacion generica:

Clonazepam.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada comprimido contiene:

Clonazepam …………. 0.5 y 2 mg

Excipiente, cbp …….. 1 comprimido

Indicaciones terapeuticas:

• RIVOTRIL^® está indicado para el tratamiento del trastorno de pánico con y sin agorafobia.
• RIVOTRIL^® está indicado como medicamento de primera línea en ausencias típicas (petit mal), ausencias atípicas (síndrome de Lennox-Gastaut), convulsiones mioclónicas y convulsiones atónicas (síndrome de caída).
• RIVOTRIL^® está indicado como agente de segunda línea en espasmos infantiles (síndrome de West).
• RIVOTRIL^® está indicado como medicamento de tercera línea en convulsiones tónico-clónicas (gran mal), convulsiones parciales simples y complejas y convulsiones tónico-clónicas generalizadas secundarias.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: El clonazepam exhibe propiedades farmacológicas que son comunes a las benzodiacepinas y que incluyen efectos anticonvulsivantes, sedativos, miorrelajantes y ansiolíticos. Como con otras benzodiacepinas, se cree sus efectos se deben fundamentalmente a la inhibición post-sináptica mediada por el GABA, aunque algunos estudios en animales ponen de manifiesto además un efecto sobre la serotonina. Los datos de modelos animales y algunos estudios electroencefalográficos realizados en el hombre han mostrado que el clonazepam rápidamente suprime muchos tipos de actividad paroxismal incluyendo la descarga de pico y onda en ataques de ausencia (petit mal), ondas de pico lenta, ondas de pico generalizadas, picos con localizaciones temporales u otras distintas, así como ondas y picos irregulares.

Las anormalidades generalizadas de EEG se suprimen con mayor regularidad que las anormalidades focales. De acuerdo a esto, el clonazepam tiene efectos beneficiosos en epilepsias generalizadas y focales.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: El clonazepam se absorbe rápidamente y casi completamente tras la administración oral de RIVOTRIL^® Tabletas. Las concentraciones plasmáticas máximas de clonazepam se alcanzan de 1 a 4 horas. La vida media de absorción es alrededor de 25 minutos. La biodisponibilidad absoluta es de 90%. RIVOTRIL^® Tabletas es equivalente a una solución oral.

Las concentraciones plasmáticas de clonazepam en estado estacionario son 3 veces más altas con un régimen de dosificación una vez al día que después de una dosis oral simple; la tasa de acumulación predicha para los regímenes de 2 y 3 veces al día son 5 y 7 respectivamente. Posterior a múltiples dosis orales de 2 mg 3 veces al día las concentraciones plasmáticas predosis estables de clonazepam promediaron 55 ng/ml. La relación concentración plasmática-dosis de clonazepam es lineal. La concentración plasmática deseada de clonazepam como anticonvulsivante varía desde 20 a 70 ng/ml. El umbral de concentración plasmática en pacientes con trastorno de pánico es alrededor de 17 ng/ml.

Distribución: El clonazepam se distribuye rápidamente en varios órganos y tejidos del cuerpo con recaptura preferencial por estructuras cerebrales.

La vida media de distribución es aproximadamente de 0.5 a 1 hora. El volumen de distribución es 3 lt./kg. La unión a proteínas es de 82 a 86%.

Metabolismo: Clonazepam es extensivamente metabolizado por reducción a 7-amino-clonazepam y por N-acetilación a 7-acetamino-clonazepam. También ocurre hidroxilación en la posición C-3. El citocromo P450 3A4 hepático está implicado en la nitroreducción de clonazepam a metabolitos inactivos farmacológicamente.

El 50 a 70% de una dosis se excreta en la orina y de 10 a 30% en las heces como metabolitos. La excreción urinaria de clonazepam sin cambio es usualmente menos de 2% de la dosis administrada, Los metabolitos se presentan en la orina como compuestos libres y conjugados (glucurónido y sulfato).

Eliminación: La vida media promedio de eliminación es de 30 a 40 horas. La depuración es 55 ml/min.

La eliminación cinética en niños es similar a la observada en adultos.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales:

Insuficiencia renal: La enfermedad renal no afecta la farmacocinética de clonazepam. Basados en criterios farmacocinéticos, no se requiere de un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: La influencia farmacocinética de la enfermedad hepática en clonazepam no ha sido investigada.

Ancianos: No se ha establecido la farmacocinética de clonazepam en ancianos.

Recién nacidos: La vida media de eliminación y valores de depuración en recién nacidos están en el mismo orden de magnitud que los reportados en adultos.

Contraindicaciones:

RIVOTRIL^® no deberá utilizarse en pacientes con hipersensibilidad conocida al clonazepam o a cualquiera de los componentes de la fórmula, o en aquéllos con insuficiencia respiratoria grave.

Precauciones generales:

Deberá tenerse mucho cuidado al utilizar RIVOTRIL^® en pacientes con ataxia espinal o cerebral, en caso de intoxicación aguda con alcohol o drogas y en pacientes con daño hepático grave (por ejemplo, cirrosis hepática).

Las benzodiacepinas deberán utilizarse con extremo cuidado en pacientes con una historia previa de abuso de alcohol o drogas.

RIVOTRIL^® puede causar un aumento en la producción de saliva y secreciones bronquiales en lactantes y niños pequeños. Por tanto, deberá ponerse especial atención al mantenimiento de la potencia de las vías respiratorias.

La dosis de RIVOTRIL^® deberá ajustarse cuidadosamente a los requerimientos individuales en pacientes con una enfermedad preexistente del sistema respiratorio (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o del hígado y en pacientes bajo tratamiento con otros medicamentos de acción central o agentes anticonvulsivantes (antiepilépticos) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Como todos los fármacos de su tipo, RIVOTRIL^® puede modificar las reacciones del paciente (por ejemplo, habilidad para conducir, comportamiento en el tráfico) dependiendo de la dosis, administración y susceptibilidad individual.

Los fármacos anticonvulsivantes como RIVOTRIL^® no deberán ser suspendidos de manera abrupta en pacientes epilépticos, ya que esto puede precipitar el status epilepticus. Cuando, a juicio del médico, deba reducirse la dosis o suspenderse el tratamiento, deberá hacerse de manera gradual.

Deberá mantenerse bajo estricta supervisión a los pacientes con una historia de depresión y/o intentos de suicidio.

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa (deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción glucosa-galactosa) no deben tomar este medicamento.

Dependencia:El uso de las benzodiacepinas puede llevar al desarrollo de una dependencia física y psicológica de estos productos. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento y es particularmente pronunciada en pacientes predispuestos con una historia de alcoholismo o abuso de drogas.

Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la terminación abrupta del tratamiento estará acompañada de síntomas de abstinencia. Durante el tratamiento a largo plazo, los síntomas de abstinencia pueden desarrollarse tras un largo período de uso, especialmente con dosis altas o si la dosis diaria se reduce rápidamente o se suspende de manera abrupta. Los síntomas incluyen temblores, sudoración, agitación, alteraciones del sueño y ansiedad, dolor de cabeza, dolor muscular, ansiedad extrema, tensión, inquietud, confusión, irritabilidad y convulsiones epilépticas que pueden ir asociadas a la enfermedad subyacente. En casos graves pueden ocurrir los siguientes síntomas: desrealización, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo en las extremidades, hipersensibilidad a la luz, el ruido y el contacto físico o alucinaciones. Como el riesgo de aparición de síntomas de abstinencia es mayor tras la suspensión abrupta del tratamiento -aún si es de corta duración- deberá terminarse reduciendo gradualmente la dosis diaria.

Efectos en la habilidad de conducir y utilizar maquinaria:Aún al tomarlo de acuerdo con las indicaciones, el clonazepam puede enlentecer las reacciones hasta el grado de alterar la habilidad de conducir un vehículo o de operar maquinaria. Este efecto se agrava con el consumo de alcohol.

Deberá evitarse conducir, operar maquinaria y otras actividades peligrosas totalmente o al menos durante los primeros días del tratamiento. La decisión a este respecto deberá tomarla el médico que atiende al paciente y deberá estar basada en la respuesta del paciente al tratamiento y en la dosis involucrada.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

De los estudios pre-clínicos no puede excluirse que el clonazepam posea la posibilidad de producir malformaciones congénitas. A partir de evaluaciones epidemiológicas existe evidencia de que los fármacos anticonvulsivantes actúan como teratógenos. Sin embargo, es difícil determinar a partir de los reportes epidemiológicos publicados qué fármaco o combinación de fármacos es responsable por la aparición de defectos en los recién nacidos. También existe la posibilidad de que otros factores, ya sean genéticos o la misma condición de epilepsia, puedan ser más importantes que la terapia con fármacos en la generación de los defectos congénitos. Bajo estas circunstancias, sólo se deberá administrar este fármaco a mujeres embarazadas si los beneficios potenciales son mayores que el riesgo para el feto.

Durante el embarazo, sólo se podrá administrar RIVOTRIL^® si es absolutamente necesario. la administración de dosis altas de RIVOTRIL^® en el último trimestre del embarazo o durante el parto puede provocar irregularidades en los latidos del corazón del feto e hipotermia, hipotonía, depresión respiratoria leve y mala alimentación en el neonato. Deberá tenerse en mente que tanto el embarazo por sí mismo como la suspensión abrupta del medicamento pueden provocar la exacerbación de la epilepsia.

A pesar de que se ha encontrado que el ingrediente activo de RIVOTRIL^® pasa a la leche materna únicamente en pequeñas cantidades, las madres bajo tratamiento con este fármaco no deberán amamantar a sus hijos. Si existe una indicación absoluta para RIVOTRIL^®, deberán dejar de amamantar.

Reacciones secundarias y adversas:

Trastorno de pánico: La información de 3 estudios clínicos placebo-control incluyendo 477 pacientes en total con tratamiento activo se presentan en la siguiente tabla. Se incluyen los eventos adversos ocurridos en > 5% de pacientes en al menos uno de los Grupos de Tratamiento Activo.

Tabla 1. Eventos adversos ocurridos en > 5% de pacientes en al menos uno de los Grupos de Tratamiento Activo
Evento adverso	Placebo (%) (n=294)	1 a < 2 mg/día (%) (n=129)	2 a < 3 mg/día (%) (n=113)	> 3 mg/día (%) (n=235)
Somnolencia	15.6	42.6	58.4	54.9
Dolor de cabeza	24.8	13.2	15.9	21.3
Infección en vías respiratorias altas	9.5	11.6	12.4	11.9
Fatiga	5.8	10.1	8.8	9.8
Influenza	7.1	4.7	7.1	9.4
Depresión	2.7	10.1	8.8	9.4
Vértigo	5.4	5.4	12.4	8.9
Irritabilidad	2.7	7.8	5.3	8.5
Insomnia	5.1	3.9	8.8	8.1
Ataxia	0.3	0.8	4.4	8.1
Pérdida de equilibrio	0.7	0.8	4.4	7.2
Náusea	5.8	10.1	9.7	6.8
Coordinación anormal	0.3	3.1	4.4	6.0
Sensación de mareo	1.0	1.6	6.2	4.7
Sinusitis	3.7	3.1	8.0	4.3
Falta de concentración	0.3	2.3	5.3	3.8

Epilepsia y trastorno de pánico:Los siguientes efectos no deseados ocurren con relativa frecuencia: cansancio, sueño, lasitud, hipotonía muscular, debilidad muscular, mareo, obnubilación, reacciones retardadas. Estos efectos son usualmente transitorios y desaparecen generalmente de manera espontánea durante el curso del tratamiento o con una reducción de la dosis. Pueden ser parcialmente prevenidos aumentando la dosis lentamente al principio del tratamiento.

Se ha observado baja concentración, inquietud, confusión y desorientación. Puede ocurrir amnesia anterógrada al utilizar benzodiacepinas a dosis terapéuticas, y el riesgo aumenta con dosis mayores. Los efectos amnésicos pueden ir asociados de comportamiento inapropiado.

Puede presentarse depresión en los pacientes tratados con RIVOTRIL^®, pero también podría estar asociada a la enfermedad subyacente.

Se han observado las siguientes reacciones paradójicas: excitabilidad, irritabilidad, comportamiento agresivo, agitación, nerviosismo, hostilidad, ansiedad, alteraciones del sueño, pesadillas y sueños vívidos.

En casos raros puede ocurrir urticaria, prurito, erupción, pérdida de cabello transitoria, cambios en la pigmentación, náuseas, síntomas epigástricos, dolor de cabeza, reducción en las plaquetas sanguíneas (trombocitopenia), disminución del deseo sexual (pérdida de líbido), impotencia e incontinencia urinaria. Se han reportado casos aislados de desarrollo reversible de características sexuales secundarias prematuras en niños (pubertad precoz incompleta). Se han reportado también reacciones alérgicas y muy pocos casos de anafilaxis con el uso de benzodiacepinas.

Particularmente en tratamientos a largo plazo o dosis altas pueden ocurrir trastornos reversibles como habla lenta o confusa (disartria), coordinación reducida de movimientos y pasos (ataxia) y problemas de la visión (visión doble, nistagmus).

Puede presentarse depresión respiratoria. Este efecto puede agravarse por una obstrucción preexistente de las vías respiratorias o daño cerebral o si se han administrado otros medicamentos que depriman la respiración. Como regla, este efecto puede ser evitado ajustando cuidadosamente la dosis a los requerimientos individuales de cada paciente.

En lactantes y niños pequeños, RIVOTRIL^® puede provocar una producción aumentada de saliva o secreciones bronquiales. Deberá tenerse entonces especial atención para mantener despejadas las vías respiratorias.

En ancianos se ha reportado incremento en el riesgo de caídas y fracturas.

Epilepsia:Con ciertas formas de epilepsia, es posible un aumento en la frecuencia de las convulsiones durante el tratamiento a largo plazo.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

RIVOTRIL^® puede administrarse de manera concomitante con uno o más agentes antiepilépticos. Pero agregar un fármaco extra al régimen del paciente deberá involucrar una cuidadosa evaluación de la respuesta al tratamiento, ya que los efectos no deseados, como sedación y apatía, tienen mayores probabilidades de ocurrir. En tales casos, deberá ajustarse la dosis de cada fármaco para lograr el efecto óptimo deseado.

Interacciones farmacocinéticas:Los medicamentos antiepilépticos fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y valproato pueden inducir el metabolismo de clonazepam causando alta depuración y concentraciones plasmáticas bajas de éste durante la combinación del tratamiento.

Los inhibidores selectivos de recaptura de serotonina, sertralina y fluoxetina no afectan la farmacocinética de clonazepam cuando se administran concomitantemente.

Interacciones farmacodinámicas:La combinación de clonazepam con ácido valproico puede causar ocasionalmente petit mal status epilepticus.

El uso concurrente de RIVOTRIL^® y otros medicamentos de acción central, como otros agentes anticonvulsivantes (antiepilépticos), anestésicos, hipnóticos, fármacos psicoactivos y algunos analgésicos así como relajantes musculares, puede resultar en una potenciación mutua de los efectos farmacológicos. Esto ocurre particularmente en presencia de alcohol. En terapia de combinación con medicamentos de acción central, se deberá ajustar la dosis de cada fármaco para alcanzar el efecto óptimo.

Los pacientes epilépticos en tratamiento con RIVOTRIL^® no deberán consumir alcohol bajo ninguna circunstancia ya que puede alterar el efecto del fármaco, reducir la eficacia del tratamiento o producir efectos no deseados inesperados.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

No se conocen hasta el momento.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

No se han realizado estudios de carcinogenicidad por 2 años con clonazepam. Sin embargo, en un estudio crónico de 18 meses en ratas no se observaron cambios hispatológicos relacionados con el tratamiento arriba de la dosis estudiada de 300 mg/kg/día.

Los estudios de genotoxicidad donde se utilizó un sistema bacterial in vitro o activación metabólica mediada por el huésped, no indicaron responsabilidad genotóxica por clonazepam.

Estudios para determinación de fertilidad y funcionamiento reproductivo general en ratas, mostraron una reducción de la tasa de embarazos y deteriorada sobrevivencia de crías a dosis de 10 y 100 mg/kg/día.

No se observaron efectos adversos maternales o embrio-fetales en ratones ni en ratas después de la administración de clonazepam oral durante la organogénesis a dosis arriba de 20 ó 40 mg/kg/día, respectivamente.

En varios estudios de conejos se observó incidencia de patrones similares de malformaciones (paladar hendido, párpados abiertos, esternón fusionado y defectos de extremidades) después de una dosis arriba de 20 mg/kg/día de clonazepam, una baja no-dosis-relacionada.

Dosis y via de administracion:

Dosis estándar en epilepsia:La dosis de RIVOTRIL^® debe ajustarse individualmente de acuerdo con la respuesta clínica del paciente, tolerancia al medicamento y la edad del paciente. Las tabletas de 0.5 mg facilitan la administración de las dosis bajas diaria a los adultos en el estado inicial del tratamiento.

Como regla general, RIVOTRIL^® se administra como una terapia de fármaco único, en dosis bajas, para casos nuevos y no resistentes a la terapia.

Una dosis oral única de RIVOTRIL^® comienza a tener efecto dentro de los primeros 30 a 60 minutos y se mantiene efectiva durante 6 a 8 horas en niños y 8 a 12 horas en adultos.

Tratamiento oral:Para evitar reacciones adversas al principio de la terapia, es esencial comenzar el tratamiento con RIVOTRIL^® a dosis bajas y aumentar la dosis diaria progresivamente hasta que se alcance la dosis de mantenimiento adecuada para cada paciente individual.

En lactantes y niños hasta los 10 años de edad (o hasta 30 kg de peso), la dosis inicial es de 0.01 a 0.03 mg/kg diarios, administrados en 2 a 3 dosis divididas. La dosis se deberá incrementar a no más de 0.25 a 0.5 mg cada tercer día hasta que se alcance una dosis diaria de mantenimiento de aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal diario se ha alcanzado o las convulsiones esten controladas o los efectos indeseados no aumenten. La dosis diaria máxima para niños es de 0.2 mg/kg de peso corporal y no deberá excederse.

Basados en dosis establecidas para niños hasta de 10 años y para adultos, se puede hacer la siguiente recomendación para niños entre 10 y 16 años: La dosis inicial es de 1 a 1.5 mg/día administrados en 2 a 3 dosis divididas. La dosis puede aumentarse en 0.25 a 0.5 mg cada tercer día hasta que se alcance la dosis individual de mantenimiento (usualmente de 3 a 6 mg/día).

La dosis inicial para adultos no deberá exceder los 1.5 mg/día, dividida en 3 dosis. La dosis podrá incrementarse en 0.5 mg cada tres días hasta que se controlen adecuadamente las convulsiones o bien los efectos secundarios impidan otro aumento. La dosis de mantenimiento deberá individualizarse para cada paciente dependiendo de la respuesta. Generalmente es suficiente una dosis de mantenimiento de 3 a 6 mg/día. La dosis terapéutica máxima para adultos es de 20 mg al día y no deberá excederse.

La dosis diaria deberá dividirse en 3 dosis iguales. Si las dosis divididas no son iguales, la dosis mayor deberá administrarse antes de retirarse a dormir. El nivel de dosis de mantenimiento se alcanza con mayor facilidad tras 1 a 3 semanas de tratamiento. Una vez que se ha alcanzado el nivel de dosis de mantenimiento, la cantidad diaria puede administrarse como una dosis única en la noche.

Antes de agregar RIVOTRIL^® a un régimen anticonvulsivante preexistente, deberá tomarse en cuenta que el uso de anticonvulsivantes múltiples puede resultar en un aumento de efectos adversos.

Instrucciones especiales de administración:

Epilepsia y desorden del pánico:

Ancianos: Se debe tomar particular cuidado durante el aumento de dosis en pacientes ancianos.

Insuficiencia renal: La seguridad y eficacia de clonazepam en pacientes con insuficiencia renal no han sido estudiados, sin embargo basado en consideraciones farmacocinéticas no se requiere ajuste de dosis en estos pacientes.

Insuficiencia hepática: La seguridad y eficacia de clonazepam en pacientes con insuficiencia hepática no ha sido estudiada. No se tiene información disponible sobre la influencia de la enfermedad hepática en la farmacocinética de clonazepam.

Epilepsia: RIVOTRIL^® puede administrarse de manera concomitante con uno o varios agentes antiepilépticos, en cuyo caso deberá ajustarse la posología de cada fármaco para lograr el efecto óptimo.

Como con todos los agentes antiepilépticos, el tratamiento con RIVOTRIL^® no podrá detenerse abruptamente, pero deberá reducirse por etapas (ver Efectos secundarios).

RIVOTRIL^® Tabletas de 0.5 y 2 mg se pueden dividir en mitades iguales para facilitar la dosificación.

Trastorno de pánico:

Pacientes pediátricos: La seguridad y eficacia de clonazepam para el tratamiento del Trastorno de Pánico en niños no ha sido estudiado.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas:Las benzodiacepinas comúnmente producen somnolencia, ataxia, disartria y nistagmus.

Si estos fármacos se toman solos, ocasionalmente ocurre coma, hipotensión y depresión respiratoria, pero son raramente serios. Si ocurre coma, usualmente éste dura por pocas horas pero puede ser más prolongado y cíclico, particularmente en pacientes ancianos. Los efectos depresores respiratorios de las benzodiacepinas son más serios en pacientes con enfermedades respiratorias.

Las benzodiacepinas incrementan los efectos de otros depresores del SNC, incluyendo el alcohol.

Tratamiento:Monitorear los signos vitales del paciente e implementar medidas de soporte de acuerdo con el estado clínico del paciente. En particular, los pacientes que necesiten tratamiento sintomático por efectos cardiorrespiratorios o efectos del SNC.

La absorción posterior debe ser prevenida usando un método adecuado por ejemplo, tratamiento dentro de 1 a 2 horas con carbón activado. Para pacientes soñolientos es obligatoria la protección de vías aéreas si se utiliza carbón activado. En el caso de una ingestión mezclada se debe considerar el lavado gástrico, sin embargo no como una medida rutinaria.

Si la depresión del SNC es severa, considerar el uso de flumazenil (Lanexat^®), un antagonista de la benzodiacepina. Solo debe ser administrado bajo condiciones de monitoreo cercano. Tiene una vida media corta (como una hora), por lo tanto a los pacientes que se les administró flumazenil (Lanexat^®) requerirán monitoreo después de que los efectos desaparezcan. Flumazenil (Lanexat^®) está contraindicado con fármacos que reducen el umbral de convulsiones (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos). Para mayor información sobre el correcto uso de este medicamento, referirse a la información para prescribir de flumazenil (Lanexat^®).

Advertencia:El antagonista de benzodiacepinas Lanexat^® (flumazenil) no está indicado en pacientes con epilepsia que han sido tratados con benzodiazepinas. El antagonismo del efecto benzodiacepínico en dichos pacientes puede provocar convulsiones.

Presentaciones:

Caja con 30 ó 100 comprimidos de 2 mg en envase de burbuja e instructivo para venta al público.

Caja con 30 comprimidos de 0.5 mg en envase de burbuja e instructivo para venta al público.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

Leyendas de proteccion:

Léase instructivo anexo. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá en la farmacia. Su uso prolongado aun a dosis terapéuticas puede causar dependencia. No se deje al alcance de los niños.

Para información adicional sobre este medicamento comuníquese a nuestro Centro de Información Médica, Tel. (01)(55) 52585099 y 01-800-0076243, ó [email protected]

Laboratorio y direccion:

Hecho en México por: Syntex, S.A. de C.V.
Vía I. Fabela Nte. No. 1536-A
50030 Toluca, México
Para:
PRODUCTOS ROCHE, S.A. de C.V.
Vía I. Fabela Nte. No. 1536-B
50030 Toluca, México
Según fórmula de:
F. Hoffmann – La Roche, S.A.
Basilea, Suiza
^® Marca registrada

:

Reg. Núm. 81988, SSA II
CEAR-07350122070104/RM2008/IPPA