Remicade Solucion Inyectable

REMICADE

SOLUCION INYECTABLE
Tratamiento de los trastornos inflamatorios

SCHERING-PLOUGH, S.A. de C.V.

–

Denominacion generica:

Infliximab.

Forma farmaceutica y formulacion:

REMICADE^® contiene 100 mg de infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico IgG1, desarrollado de una línea celular recombinante cultivada por perfusión continua.

REMICADE^® está disponible como polvo liofilizado estéril para infusión intravenosa. Después de reconstituirlo con 10 ml de agua estéril para inyección, cada ml contiene 10 mg de infliximab para diluir en solución de cloruro de sodio al 0.9%. No agitar (ver Dosis y vía de administración).

Cada frasco ámpula contiene:

Infliximab ………… 100 mg

Excipiente, cs

Indicaciones terapeuticas:

REMICADE^® está indicado en:

Artritis reumatoide para:

Disminución de signos y síntomas; así como mejorar la función física en:

• Pacientes con enfermedad activa, cuando la respuesta a fármacos modificadores de la enfermedad, incluyendo metotrexato, ha sido inadecuada.
• Pacientes con enfermedad moderada o gravemente activa, no tratados previamente con metotrexato.
• Prevención del daño articular estructural (erosiones y disminución del espacio articular); la mejor respuesta obtenida en el estudio ASPIRE (por sus siglas en inglés Active-controlled Study of Patients Reciving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset) en pacientes con artritis reumatoide < 3 años de evolución (en promedio 6 meses) la eficacia fue de hasta 97%.
• Mejorar función física de pacientes con enfermedad activa a pesar de tratamiento con metotrexato.

Espondilitis anquilosante para:

• Reducción de signos y síntomas;
• Mejoría de la función física en pacientes con enfermedad activa.

Artritis psoriásica para:

• Disminución de signos y síntomas en pacientes con artritis psoriásica activa cuando la respuesta a fármacos modificadores de la enfermedad ha sido inadecuada.
• Mejorar la función física.
• Reducir la psoriasis evaluada por PASI (un índice que combina la evaluación del síntoma y el área de superficie corporal en pacientes con artritis psoriásica activa).

Psoriasis para:

• Disminución de signos y síntomas en pacientes con psoriasis y mejorar la calidad de vida en pacientes adultos, con placas psoriásicas moderadas y/o graves candidatos a tratamiento sistémico en quienes la fototerapia es inadecuada o inapropiada.
• Reducir la psoriasis evaluada por PASI (un índice que combina la evaluación del síntoma y el área de superficie corporal en pacientes con psoriasis activa).

Enfermedad de Crohn para:

• Tratamiento de enfermedad de Crohn activa moderada a severa, para reducción de signos y síntomas, inducción y mantenimiento de la remisión clínica, inducción de la curación de la mucosa y mejoría en la calidad de vida en pacientes con respuesta inadecuada a terapias convencionales. REMICADE^® permite a los pacientes reducir o eliminar el uso de corticoesteroides.

Enfermedad de Crohn fistulizante para:

• Reducción en el número de fístulas enterocutáneas y rectovaginales drenantes y mantenimiento del cierre de ellas.
• Reducción de signos y síntomas y mejoría de la calidad de vida.

Colitis ulcerativa para:

• Reducir signos y síntomas.
• Inducir y mantener la remisión clínica.
• Inducir cicatrización de la mucosa.
• Mejorar la calidad de vida.
• Suspender o reducir la administración de corticoesteroides.
• Reducir las hospitalizaciones relacionadas con la colitis ulcerativa.
• En pacientes con colitis ulcerativa activa que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.

Eficacia clinica:

Artritis reumatoide: La seguridad y eficacia de REMICADE^® fueron evaluadas en dos estudios pivote, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego: ATTRACT (por sus siglas en inglés Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) y ASPIRE (por sus siglas en inglés Active-controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset). Fue permitido el uso concurrente de dosis estables de ácido fólico, corticoesteroides orales (?10 mg/día) y/o antiinflamatorios no esteroideos.

Los puntos primarios de desenlace fueron: reducción de signos y síntomas a las 30 semanas, evaluados por criterios de mejoría del Colegio Americano de Reumatología (ACR) (ACR20 para ATTRACT, y ACR numérico a la semana 54 para ASPIRE), prevención del daño estructural y mejoría de función física. La reducción de signos y síntomas de AR fue definida al lograr 20% de mejoría (ACR20) en la cuenta de articulaciones dolorosas e inflamadas, y en 3 de los siguientes 5 criterios: evaluación global por el médico; evaluación global por el paciente; mediciones de incapacidad/funcionalidad; escala visual análoga para dolor y velocidad de sedimentación globular o proteína C reactiva (PCR). ACR numérico utiliza los mismos criterios que ACR20, se calcula tomando el menor porcentaje de mejoría en la cuenta de articulaciones inflamadas, cuenta de articulaciones dolorosas y la mediana del resto de los componentes de la respuesta de ACR. El daño estructural articular (erosiones y disminución del espacio articular) en manos y pies, fue evaluado por cambios radiológicos desde la evaluación basal con el índice de Sharp modificado (0 a 440). Los cambios en función física se midieron mediante el Cuestionario de Evaluación de Salud (HAQ; escala 0 a 3) al inicio y a las 102 semanas.

El estudio ATTRACT^® evaluó respuesta a las 30, 54 y 102 semanas en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 428 pacientes con artritis reumatoide (AR) activa a pesar de tratamiento con metotrexato. Aproximadamente 50% de los pacientes estaban en clase funcional III. Los pacientes recibieron placebo, 3 ó 10 mg/kg de REMICADE^® en las semanas 0, 2 y 6 y después cada 4 u 8 semanas. Todos los pacientes recibían dosis estables de metotrexato (promedio de 15 mg/semana) 6 meses antes de iniciar el estudio y durante el mismo.

En la semana 30, un porcentaje mayor de pacientes en todos los grupos que recibieron REMICADE^®, tuvieron reducción significativa de signos y síntomas de actividad comparados con el grupo que recibió sólo metotrexato (Tabla 1). Esta respuesta fue observada en las primeras dos semanas, y fue mantenida durante 102 semanas de tratamiento (p<0.001). en="" todos="" los="" pacientes="" que="" recibieron="" remicade® se observó mejoría significativa (p<0.05) en="" el="" número="" de="" articulaciones="" inflamadas="" y="" dolorosas,="" evaluación="" dolor="" por="" paciente,="" global="" la="" enfermedad="" médico="" rigidez="" matutina,="" fatiga="" pcr.="" grados="" más="" elevados="" respuesta="" clínica="" (acr50="" acr70)="" fueron="" observados="" con="" remicade® tanto en las semanas 30, 54 y 102 de seguimiento.

La prevención del daño estructural (erosiones y disminución del espacio articular) fue observada en la semana 54 en todos los grupos de tratamiento con REMICADE^® (Tabla 1), y esta prevención fue detectada desde la semana 30 y mantenida hasta la semana 102 (p <0.001). en="" la="" población="" de="" estudio,="" 53%="" los="" que="" recibieron="" remicade ® comparados con 20% de los controles se encontraron sin deterioro, es decir con un cambio ? 0 de la evaluación basal a la semana 54 según el índice de Sharp modificado. Resultados similares fueron obtenidos para los componentes individuales del índice (erosiones y disminución del espacio articular). También se observó mejoría en función física (HAQ) en la semana 102 en pacientes tratados con REMICADE^® comparados con controles (Tabla 1) y fue observada desde la semana 54 (p <0.001).< p="">

El estudio ASPIRE^® evaluó respuesta a las 54 semanas en 1,004 pacientes naïve a metotrexato con artritis reumatoide temprana (?3 años de evolución). Los pacientes aleatorizados tenían una mediana de 51 años de edad, con una mediana del tiempo de evolución de 0.6 años, mediana de articulaciones inflamadas y dolorosas de 19 y 31 respectivamente. Todos los pacientes recibieron metotrexato (optimizado a 20 mg semanales a la semana 8) y placebo ó 3 a 6 mg/kg de Infliximab en las semanas 0, 2 y 6 y después cada 8 semanas.

Después de 54 semanas de tratamiento, ambas dosis de infliximab + metotrexato, obtuvieron mayor mejoría estadísticamente significativa de signos y síntomas al compararse con metotrexato solo, midiendo esta mejoría con la proporción de pacientes que alcanzaron ACR 20, 50 y 70. En los grupos que utilizaron infliximab + metotrexato, 15% alcanzaron una respuesta clínica importante vs. 8% en los pacientes tratados con metotrexato solo (p= 0.003).

En el estudio ASPIRE, más de 90% de los pacientes tuvieron al menos dos radiografías evaluables. La inhibición de la progresión del daño estructural se observó en la semana 30 y 54 en los grupos tratados con infliximab + metotrexato comparados con el grupo de metotrexato solo. La combinación infliximab + metotrexato detuvo la progresión del daño articular en más pacientes al compararlos con el grupo de metotrexato solo, 97% vs. 86% respectivamente y mantuvo una mayor proporción, estadísticamente significativa de pacientes libres de erosiones 79% vs. 57%, respectivamente. Menos pacientes en los grupos de infliximab + metotrexato (48%) desarrollaron erosiones en articulaciones no previamente afectadas comparados con el grupo de metotrexato solo (59%).

Ambos grupos de tratamiento con infliximab mostraron una mejoría estadísticamente significativa en el HAQ de la semana 54 con respecto al inicial, al compararlos con metotrexato solo: 0.7 en los grupos infliximab + metotrexato vs. 0.6 para el grupo de metotrexato solo (p< 0.001). No se detectó empeoramiento de la evaluación mediante el índice resumido del componente mental del SF-36.

Tabla 1. Efecto del tratamiento con infliximab en ACR20, daño estructural y función física
Placeboa (n=88)	Infliximaba
	3 mg/kg c 8 semanas (n=86)	3 mg/kg c 4 semanas (n=86)	10 mg/kg c 8 semanas (n=87)	10 mg/kg c 4 semanas (n=81)	Todos infliximab (n=340)
ACR20 a la semana 30
Pacientes evaluado	88	86	86	87	81	340
Pacientes con respuesta (%)b	18 (20%)	43 (50%)	43 (50%)	45 (52%)	47 (58%)	178 (52%)
Puntuación del índice de Sharp modificado, cambio desde el inicio hasta la semana 54b
Pacientes evaluados	64	71	71	77	66	285
Promedio ± DE	7.0 ± 10.3	1.3 ± 6.0	1.6 ± 8.5	0.2 ± 3.6	-0.7 ± 3.8	0.6 ± 5.9
Mediana	4.0	0.5	0.1	0.5	-0.5	0.0
Rangos	(0.5, 9.9)	(-1.5, 3.0)	(-2.5, 3.0)	(-1.5, 2.0)	(-3.0, 1.5)	(-1.8, 2.0)
Pacientes sin deterioro (%)b	13 (20%)	34 (48%)	35 (49%)	37 (48%)	44 (67%)	150 (53%)
Magnitud del cambio del HAQ desde el inicio hasta la semana 102b,c
Pacientes evaluados	88	86	85	87	81	339
Promedio ± DE	0.3 ± 0.4	0.4 ± 0.3	0.5 ± 0.4	0.5 ± 0.5	0.4 ± 0.4	0.5 ± 0.4
Mediana	0.1	0.3	0.3	0.4	0.3	0.4
Rangos	(0.0, 0.4)	(0.1, 0.6)	(0.1, 0.7)	(0.2, 0.9)	(0.1, 0.5)	(0.1, 0.7)

^a Todos los pacientes (placebo e infliximab) recibieron metotrexato y folatos; algunos corticoesteroides y AINES.

^b p <0.001, para="" cada="" uno="" de="" los="" tratamientos="" con="" infliximab="" vs.="" control.<="" p="">

^c HAQ = Health Assessment Questionnaire, índice de discapacidad; valores mayores indican menor discapacidad.

Espondilitis anquilosante: El estudio pivote fue un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo que evaluó infliximab en 70 pacientes con espondilitis anquilosante activa severa. Durante la fase doble ciego de 3 meses, los pacientes recibieron 5 mg/kg de infliximab o placebo en las semanas 0, 2 y 6 (35 pacientes en cada grupo). A partir de la semana 12, los pacientes que recibieron placebo pasaron al grupo de infliximab y posteriormente todos los pacientes recibieron infliximab 5 mg/kg cada 6 semanas hasta la semana 54. Los resultados de este estudio fueron similares a los observados en 8 estudios iniciados por el investigador en 169 pacientes con espondilitis anquilosante activa.

El tratamiento con infliximab produjo mejoría en los signos y síntomas, evaluada por el índice de actividad de la espondilitis anquilosante de Bath (BASDAI), ya que 57% de los pacientes tratados con infliximab alcanzaron por lo menos 50% de reducción de la puntuación basal de BASDAI, en comparación con 9% de los pacientes tratados con placebo (p <0.01). se="" observó="" mejoría="" desde="" la="" semana="" 2,="" y="" fue="" mantenida="" hasta="" 54.<="" p="">

La función física fue evaluada utilizando el Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) y el SF-36 comparado con placebo. Los pacientes tratados con Infliximab mostraron mejoría significativamente mayor a la semana 12 en el BASFI y en la puntuación del componente físico del SF-36. Esta mejoría se mantuvo hasta la semana 54.

Artritis psoriásica:La eficacia y seguridad fueron evaluadas en un estudio multicéntrico doble ciego, controlado con placebo que evaluó infliximab en 104 pacientes con artritis psoriásica poliarticular activa. Durante las 16 semanas de la fase doble ciego, los pacientes recibieron 5 mg/kg o placebo, en las semanas 0, 2, 6 y 14 (52 pacientes en cada grupo). A la semana 16 se inició infliximab a los pacientes del grupo placebo, subsecuentemente todos los pacientes recibieron 5 mg/kg de infliximab cada 8 semanas hasta la semana 46.

El tratamiento con infliximab se asoció con mejoría de los signos y síntomas evaluados mediante criterios de ACR. El 65% de los pacientes alcanzaron ACR20 a la semana 16, comparados con 10% del grupo de pacientes tratados con placebo (p <0.01). 2="" 16="" 28="" 50="" la="" respuesta="" fue="" similar="" no="" obstante="" utilización="" concomitante="" de="" metotrexato.="" mejoría="" (acr20="" y="" 50)="" observada="" tan="" rápido="" como="" a="" semana="" se="" mantuvo="" hasta="" (acr20,="" 70).="" en="" 16,="" el="" grupo="" tratado="" con="" infliximab="" tenía="" un="" promedio="" das="" (disease="" activity="" score)="" 3.0="" (un="" <3.2="" es="" considerado="" indicativo="" baja="" actividad="" enfermedad),="" mientras="" que="" observó="" ningún="" cambio="" placebo="" (p<0.01).="" al="" final="" 50,="" ambas="" cohortes="" sujetos="" tenían="" puntaje="" das28="" indicando="" durante="" tiempo,="" presentó="" una="" disminución="" sólo="" después="" haber="" cambiado="" infliximab.="" 88.5%="" respondedores="" evaluados="" comparado="" 25%="" los="" criterios="" artritis="" psoriásica="" (psarc)="" mostraron="" rápida="" mejoría.="" 2,="" 56%="" mostró="" versus="" 17%="" pacientes="" resultados="" 75%="" tratados="" comparados="" 21%="" (p<0.01).<="" p="">

En pacientes tratados con infliximab, se observó disminución en los parámetros de actividad característicos de la artritis psoriásica (como el número de articulaciones inflamadas, dolorosas/hipersensibles, dactilitis y la presencia de entesopatía). En un subgrupo de pacientes con PASI (por sus siglas en inglés, Psoriasis Area and Severity Index) basal ? 2.5 se alcanzó una mejoría importante a la semana 16, con 68% de los pacientes tratados con infliximab que alcanzaron al menos 75% de mejoría respecto a su medición basal vs. 0% (0/16) de los pacientes del grupo placebo, la mejoría se mantuvo hasta la semana 50. Los pacientes tratados con infliximab mostraron mejoría en la capacidad funcional evaluada por HAQ (promedio de cambio de la evaluación a la semana 16 con respecto a la basal de 0.6 vs. 0 del grupo tratado con placebo). Esta mejoría se mantuvo hasta la semana 50.

Psoriasis:La eficacia y seguridad fueron evaluadas en 2 estudios multicéntricos doble ciego, controlados con placebo: SPIRIT y EXPRESS. Los pacientes en ambos estudios tenían placas de psoriasis (área de superficie corporal (SC) ? 10% y PASI ? 12. El desenlace primario en ambos estudios fue el porcentaje de pacientes que alcanzaron ? 75% de mejoría en el PASI obtenido en la semana 10 comparado con el basal. Se clasificaron como respondedores notables a aquellos que obtuvieron ? 90% de mejoría en el PASI comparado con el basal.

SPIRIT, evaluó la eficacia de infliximab como tratamiento de inducción a la remisión en 249 pacientes con placas de psoriasis que habían recibido previamente PUVA o tratamiento sistémico. Los pacientes recibieron infusiones de 3 ó 5 mg/kg de infliximab o placebo en las semanas 0, 2 y 6. Los pacientes con Valoración Global por el Médico (PGA, por sus siglas en inglés, Physician Global Asessment) con puntaje > 3 fueron elegidos para recibir una aplicación adicional del mismo tratamiento a la semana 26.

En SPIRIT, el promedio basal de SC afectada fue de 27%, de PASI fue de 18.9; 62.2% de los pacientes tuvieron un índice “moderado” en la PGA, y 24.9% de los pacientes lo tuvieron entre importante y severo. El 87.6% de los pacientes habían recibido tratamiento previo con PUVA, metotrexato, ciclosporina o acitretina. La proporción de pacientes con mejoría ? 75% en el PASI a la semana 10 respecto a su índice basal (PASI 75) fue de 79.8% en el grupo combinado de infliximab, 87.9% en el grupo de 5 mg/kg, 71.7% en el de 3 mg/kg, y 5.9% en el grupo de pacientes tratados con placebo (p <0.001 3="" 5="" 10="" 20="" para="" ambos="" grupos="" vs.="" placebo).="" a="" la="" semana="" una="" proporción="" significativamente="" mayor="" de="" pacientes="" tratados="" con="" infliximab,="" tanto="" en="" el="" grupo="" combinado="" (51.5%)="" como="" los="" individuales="" (5="" mg="" kg:="" 57.6%;="" 45.5%)="" alcanzaron="" respuesta="" importante="" (?="" 90%="" mejoría="" pasi="" inicial)="" al="" compararse="" tratado="" placebo="" (2.0%).="" kg,="" 75.3%="" mantuvo="" 18,="" y="" 60.6%="" kg="" 14.="" 26,="" semanas="" después="" última="" dosis="" inducción,="" 30%="" 13.8%="" fueron="" respondedores="" 75,="" lo="" cual="" sugirió="" necesidad="" terapia="" mantenimiento.<="" p="">

La calidad de vida relacionada con la salud, fue evaluada con Índice Dermatológico de Calidad de Vida (DLQI, por sus siglas en inglés). El promedio basal de DLQI fue de 12, la mediana del cambio respecto a la evaluación inicial, en la semana 10, fue de -8.0 y -10.0 para los grupos de 3 y 5 mg/kg respectivamente, comparado con 0.0 en el grupo de pacientes tratados con placebo (p <0.001 para="" ambos="" grupos="" vs.="" placebo),="" demostrando="" así="" una="" mejoría="" sustancial="" en="" la="" calidad="" de="" vida="" los="" pacientes="" tratados="" con="" infliximab.<="" p="">

EXPRESS, evaluó la eficacia de infliximab como tratamiento de inducción a la remisión y tratamiento de mantenimiento en 378 pacientes con placas de psoriasis que fueron candidatos a fototerapia o tratamiento sistémico. Los pacientes recibieron infusiones de 5 mg/kg de infliximab o placebo en las semanas 0, 2 y 6, seguidas de infusiones cada 8 semanas a lo largo de 22 semanas en el grupo placebo y de 46 semanas en el grupo con infliximab. En la semana 24 el grupo placebo inició esquema de inducción con infliximab (5 mg/kg) seguido de tratamiento de mantenimiento.

En EXPRESS la mediana de SC afectada basal fue de 29%, la mediana basal de PASI fue de 21.1 y la mayoría de los pacientes (89.9%) tenían un índice de PGA (Physician Global Assesment) de moderado, importante o severo. Antes de la terapia con infliximab, 71.4% de los pacientes habían recibido tratamiento previo con PUVA, metotexato, ciclosporina o acitretina. A la semana 10, 80.4% de los pacientes con infliximab alcanzaron respuesta PASI 75 vs. 2.6% en el grupo placebo (p <0.001). 2="" 6="" 24="" 50="" 75="" la="" mediana="" de="" tiempo="" en="" alcanzar="" pasi="" fue="" entre="" y="" semanas.="" mejoría="" del="" consistente="" los="" diferentes="" subgrupos="" definidos="" por="" características="" demográficas,="" enfermedad="" antecedentes="" tratamiento="" al="" inicio="" estudio.="" se="" alcanzó="" respuesta="" importante="" (pasi="" 90)="" 57.1%="" grupo="" con="" infliximab="" comparado="" 1.3%="" el="" placebo="" (p<0.001),="" a="" semana="" 10.="" mantuvo="" durante="" las="" semanas="" periodo="" controlado="" placebo.="" tasas="" presentan="" tabla="" 2.<="" p="">

Tabla 2. Resumen de respuesta en el PASI durante 50 semanas
Placebo-infliximab 5 mg/kg (a las semana 24) n(%)	Infliximab 5 mg/kg n(%)
Semana 2
298
Mejoría PASI ?90% ?75% ?50%	0 0 3 (3.9)	3 (1.0) 16 (5.4) 106 (35.6)
Semana 6
295
Mejoría PASI ?90% ?75% ?50%	1 (1.3) 4 (5.2) 6 (7.8)	94 (31.9) 184 (62.4) 264 (89.5)
Semana 10
301
Mejoría PASI ?90% ?75% ?50%	1 (1.3) 2 (2.6) 6 (7.8)	172 (57.1) 242 (80.4) 274 (91)
Semana 24
276
Mejoría PASI ?90% ?75% ?50%	1 (1.3) 3 (3.9) 5 (6.5)	161 (58.3) 227 (82.2) 248 (89.9)
Semana 50
281
Mejoría PASI ?90% ?75% ?50%	34 (50.0) 52 (76.5) 61 (89.7)	127 (45.2) 170 (60.5) 193 (68.7)

A la semana 10, 82.9% de los pacientes alcanzaron un PGA mínimo o nulo comparado con 3.9% del grupo placebo (p< 0.001). La calificación de PGA a las semanas 6, 10,24 y 50 se presentan en la tabla 2.

Tabla 3. Resumen de respuesta en el PGA durante 50 semanas
Placebo-infliximab 5 mg/kg (a las semana 24) n(%)	Infliximab 5 mg/kg n(%)
Semana 2
298
Mejoría PGA De 0 a mínimo1 De 0 a minimo1 o moderado2	3 (3.9) 9 (11.7)	59 (19.8) 208 (69.8)
Semana 6
295
Mejoría PGA De 0 a mínimo1 De 0 a minimo1 o moderado2	2 (2.6) 16 (20.8)	205 (69.5) 272 (92.2)
Semana 10
292
Mejoría PGA De 0 a mínimo1 De 0 a minimo1 o moderado2	3 (3.9) 14 (18.2)	242 (82.9) 275 (94.2)
Semana 24
276
Mejoría PGA De 0 a mínimo1 De 0 a minimo1 o moderado2	2 (2.6) 15 (19.5)	203 (73.6) 246 (89.1)
Semana 50
281
Mejoría PGA De 0 a mínimo1 De 0 a minimo1 o moderado2	46 (67.6) 59 (86.8)	141 (53.0) 189 (67.3)

La mediana basal en el DLQI fue de 12.5. El promedio basal en el SF36 fue de 45.6 en el componente físico y 45.7 en el componente mental. La calidad de vida mejoró significativamente al comparar con placebo a las semanas 10 y 24 cuando se evaluaron ambos índices.

La mediana basal del índice ungueal para psoriasis (NAPSI) fue de 4 y el promedio de uñas afectadas por psoriasis fue de 10. Los pacientes tratados con infliximab mostraron una clara mejoría de la afectación ungueal basal comparados con los pacientes del grupo placebo, medida por NAPSI y por disminución en el numero de uñas afectadas.

Enfermedad de Crohn: La seguridad y eficacia de dosis única y múltiples de REMICADE^® se evaluaron en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes con enfermedad de Crohn activa moderada a severa [Indice de actividad de enfermedad de Crohn (CDAI) ?220, ?400] y con respuesta inadecuada a terapias convencionales. Se permitió uso concurrente de tratamientos convencionales a dosis estables y 92% de pacientes continuaron recibiendo dichos tratamientos.

En el estudio de una sola dosis en 108 pacientes, 22/27 (81%) pacientes tratados con 5 mg/Kg de Infliximab lograron respuesta clínica (Disminución en el CDAI ?70 puntos), comparados con 4/25 (16%) pacientes con placebo (p <0.001). 1="" 13="" 25="" 27="" también="" en="" la="" semana="" 4,="" (48%)="" pacientes="" que="" recibieron="" tratamiento="" con="" infliximab="" lograron="" una="" remisión="" clínica="" (cdai="" <150),="" comparados="" (4%)="" placebo.<="" p="">

En el estudio multidosis, 573 pacientes recibieron 5 mg/kg en la semana 0 y luego fueron aleatorizados a tres grupos de tratamiento de mantenimiento: Un grupo recibió placebo en las semanas 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas, el segundo grupo 5 mg/kg de infliximab en las semanas 2 y 6 y luego cada 8 semanas y un tercer grupo 10 mg/kg de infliximab en las semanas 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas. Los pacientes considerados respondedores en la semana 2 fueron aleatorizados y analizados de manera separada de los no respondedores.

A la semana 2, 335 (58%) de los 573 pacientes presentaban respuesta clínica (disminución en el CDAI >25% y >70 puntos). Una proporción significativamente mayor de los pacientes en los grupos de mantenimiento con 5 y 10 mg/kg alcanzó remisión clínica en la semana 30, en comparación con los pacientes del grupo de mantenimiento con placebo. Los pacientes de los grupos de mantenimiento con infliximab tuvieron un tiempo significativamente mayor hasta la pérdida de respuesta que los pacientes del grupo de mantenimiento con placebo (p <0.001). 5="" 8="" 10="" 19="" 46="" la="" mediana="" del="" tiempo="" hasta="" pérdida="" de="" respuesta="" fue="" semanas="" para="" el="" grupo="" tratamiento="" mantenimiento="" con="" infliximab,="" contra="" placebo.="" a="" los="" pacientes="" que="" alcanzaron="" y="" posteriormente="" perdieron,="" se="" les="" permitió="" recibir="" episódico="" infliximab="" una="" dosis="" mg="" kg="" más="" había="" asignado="" manera="" aleatoria.="" 89%="" (50="" 56)="" perdió="" clínica="" cada="" semanas,="" respondió="" infusión="" infliximab.<="" p="">

Se observó mejoría significativa en la calidad de vida evaluada por SF-36 y el Cuestionario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal específico para la enfermedad (IBDQ) (p <0.001) en="" los="" pacientes="" tratados="" con="" infliximab="" a="" la="" semana="" 30.<="" p="">

Para los pacientes que recibían esteroides en la visita basal, la proporción de estos pacientes en remisión clínica y sin recibir corticoesteroides en la semana 30 fue de 31% para el grupo de mantenimiento con 5 mg/kg y de 37% para el grupo de mantenimiento con 10 mg/kg, en comparación con 11% de pacientes en el grupo de mantenimiento con placebo (p=0.001 para los grupos de infliximab 5 y 10 mg/kg). La mediana de la dosis de corticoesteroides en la visita basal (20 mg/día) se redujo a 10 mg/día en el grupo de mantenimiento con placebo y a 0 mg/día en los grupos de mantenimiento con infliximab en la semana 30, lo que demuestra que al menos 50% de los pacientes en mantenimiento con infliximab fueron capaces de suspender el uso de esteroides.

A la semana 10 una proporción significativamente mayor de pacientes de los grupos combinados de mantenimiento con infliximab (31%) presentó curación de la mucosa en comparación con los pacientes del grupo de placebo (0%, p=0.010). Los resultados fueron similares a la semana 54.

Enfermedad de Crohn fistulizante: Se evaluaron seguridad y eficacia de infliximab en un estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo de 94 pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante, que tuvieran fístulas de por lo menos 3 meses de evolución. En total, 31 pacientes recibieron tratamiento con infliximab (5 mg/kg). Aproximadamente 93% de los pacientes habían recibido previamente tratamiento con antibióticos o inmunosupresores.

Se permitió el uso concurrente de terapias convencionales a dosis estable y 83% de los pacientes continuaron recibiendo al menos uno de estos medicamentos. Los pacientes recibieron tres dosis de placebo o infliximab en la semana 0, 2 y 6. Se les dio seguimiento por 26 semanas. El desenlace primario fue la proporción de pacientes que tuvieron respuesta clínica, definida como >50% de reducción del número de fístulas que drenaban al comprimirse levemente, en por lo menos dos visitas consecutivas (intervalo de 4 semanas), sin incremento en medicamentos o necesidad de cirugía para enfermedad de Crohn.

El 68% (21/31) de los pacientes tratados con 5 mg/kg de infliximab tuvieron respuesta clínica versus 26% (8/31) de pacientes tratados con placebo (p=0.002). El inicio de respuesta en el grupo tratado con infliximab fue de una mediana de 2 semanas. La duración de la respuesta fue en promedio de 12 semanas. Adicionalmente el cierre de las fístulas fue observado en 55% de pacientes tratados con infliximab comparado con 13% de tratados con placebo (p=0.001).

La seguridad y eficacia de infusiones repetidas de infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante fue estudiada en un ensayo clínico de un año. Un total de 306 pacientes recibieron 3 dosis de infliximab de 5 mg/kg en las semanas 0.2 y 6. De los pacientes aleatorizados al inicio, 87% tenían fístula perianal, 14% fístula abdominal y 9% fístula rectovaginal. La mediana del puntaje de CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) fue de 180. Ciento noventa y cinco pacientes respondieron a la 3ra dosis (ver definición primaria de respuesta de enfermedad fistulizante arriba), a la semana 14 se aleatorizaron para recibir placebo ó 5 mg/kg de infliximab cada 8 semanas hasta la semana 46. En la semana 14, 65% (177/273) de los pacientes asignados alcanzaron respuesta al tratamiento. Los pacientes asignados al esquema de mantenimiento con infliximab mantuvieron significativamente mayor tiempo la respuesta comparado con los asignados a placebo (p=0.001). La mediana de tiempo de mantenimiento de la respuesta fue de 40 semanas en el grupo de infliximab comparado con 14 semanas en el grupo placebo. A la semana 54, 38% de los pacientes tratados con REMICADE^® no tenían fístulas drenando comparado con 22% (20/90) del grupo tratado con placebo (p=0.02). El grupo tratado con infliximab mostró mayor mejoría respecto al basal en el puntaje de CDAI comparado con el del grupo placebo, (p=0.04). Los pacientes que alcanzaron respuesta de la fístula y la perdieron subsecuentemente fueron elegibles para recibir REMICADE^® como terapia de mantenimiento a dosis 5 mg/kg mayor a la dosis a la que fueron aleatorizados. De los pacientes asignados al grupo placebo en terapia de mantenimiento 66% (25/38) respondieron a 5 mg/kg de REMICADE^®, y 57% (12/21) a dosis de 10 mg/kg como terapia de mantenimiento. Comparados con el grupo placebo, el grupo tratado con REMICADE^® tuvieron una tendencia a tener menos hospitalizaciones.

Enfermedad de Crohn pediátrica: Los datos preliminares de eficacia provienen de un estudio aleatorizado para evaluar farmacocinética, multicéntrico de dosis única cegado que incluyó 21 pacientes pediátricos (entre 11 a 17 años), con enfermedad de Crohn activa (media de CDAI 322 basal) demostró evidencia de una reducción en la actividad de la enfermedad a dosis de 1.5 a 10 mg/kg. La respuesta a una infusión única es evidente generalmente en la primera semana del tratamiento y resultó en una reducción de la mediana de CDAI de 112 puntos; la mejoría generalmente se mantuvo durante 8 semanas y el tratamiento fue bien tolerado.

Colitis ulcerativa:La seguridad y la eficacia de infliximab fueron evaluadas en dos estudios (ACT1 y ACT2) aleatorios, doble ciego, controlados con placebo en pacientes adultos con colitis ulcerativa activa moderada a severa (Indice de Mayo 6 a 12; subíndice de endoscopia ?2) con una respuesta inadecuada a terapias convencionales [corticoesteroides orales, aminosalicilatos y/o inmunomoduladores (6-mercaptopurina, azatioprina)]. Se permitieron dosis estables concomitantes de corticoesteroides orales, aminosalicilatos, y/o agentes inmunomoduladores. En ambos estudios, los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo, 5 mg/kg de infliximab, o 10 mg/kg de infliximab en semanas 0, 2, 6, 14 y 22. La disminución de corticoesteroides se permitió después de la semana 8.

En ambos estudios, un porcentaje significativamente mayor de pacientes en los grupos con infliximab tuvieron respuesta y remisión clínica en la semana 8 al compararse con placebo. Además, tanto en ACT1 como en ACT2, una proporción considerablemente mayor de pacientes tratados con 5 o 10 mg/kg de infliximab, experimentaron respuesta y remisión clínica en la semana 30 al compararse con placebo. Además, la proporción de pacientes con respuesta sostenida (por ejemplo, respuesta clínica tanto en la semana 8 como en la 30) en los grupos de infliximab fue al menos dos veces mayor comparado con el grupo de placebo. El resultado de las semanas 8 y 30 se muestran en la tabla 4.

De los pacientes tratados con corticoesteroides al inicio, una proporción significativamente mayor de los pacientes con infliximab alcanzó remisión clínica en la semana 30 y fueron capaces de suspender corticoesteroides al compararlos con los pacientes tratados con placebo (22.3% vs. 7.2% respectivamente). Ver tabla 4

Adicionalmente, en las semanas 8 y 30, una proporción significativamente mayor de pacientes con dosis de 5 y 10 mg/kg en el ACT1 y ACT2 alcanzó la cicatrización de la mucosa al compararse con pacientes del grupo placebo. La proporción de pacientes con curación de la mucosa fue similar en los 2 grupos de dosis de infliximab en los dos estudios. Ver tabla 4

Infliximab mejoró la Calidad de Vida, confirmado por mejoría significativa en ambas medidas específicas de la enfermedad, IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) y SF-36.

Desde el inicio hasta la semana 30 en los datos reunidos del ACT1 y ACT2, el número promedio de hospitalizaciones fue 50 % más bajo en el grupo de tratamiento con infliximab que en el grupo tratado con placebo (9 contra 18 hospitalizaciones/100 pacientes, p = 0.005). No se observaron diferencias notables entre los grupos de tratamiento con 5 y 10 mg/kg de infliximab.

Tabla 4. Efectos sobre respuesta clínica, remisión clínica y cicatrización de la mucosa en las semanas 8 y 30. Datos combinados de ACT1 y 2.
Placebo	Infliximab
	5 mg/kg	10 mg/kg	Combinado
Pacientes aleatorizados	244	242	242	484
El porcentaje de pacientes con respuesta clínica y respuesta clínica sostenida
Respuesta clínica a la semana 8	33.2%	66.9%	65.3%	66.1%
Respuesta clínica a la semana 30	27.9%	49.6%	55.4%	52.5%
Respuesta clínica sostenida (respuesta clínica tanto a la semana 8 como a la 30)a	19.3%	45.0%	49.6%	47.3%
Porcentaje de pacientes con remisión clínica, remisión clínica sostenida y en remisión clínica sin corticoesteroides
Remisión clínica a la semana 8	10.2%	36.4%	29.8%	33.1%
Remisión clínica a la semana 30	13.1%	29.8%	36.4%	33.1%
Remisión clínica sostenida (remisión clínica tanto a la semana 8 como a la 30)a	5.3%	19.0%	24.4%	21.7%
Pacientes aleatorizados con esteroide al inicio	139	130	139	269
Pacientes sin esteroide y en remisión clínica a la semana 30b	7.2%	21.5%	23.0%	22.3%
Porcentaje de pacientes con cicatrización de la mucosa
Cicatrización de la mucosa a la semana 8a	32.4%	61.2%	60.3%	60.7%
Cicatrización de la mucosa a la semana 30a	27.5%	48.3%	52.9%	50.6%

^a p < 0.001, para cada grupo tratado con Infliximab vs. placebo.

^b p ? 0.001, para cada grupo tratado con Infliximab vs. placebo.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

REMICADE^® (infliximab) es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino que se une con alta afinidad a las formas soluble y transmembranal del FNT?, pero no a la linfotoxina ? (FNT?). En bioensayos in vitro infliximab inhibe la actividad funcional del FNT?. Infliximab previene enfermedad en ratones transgénicos que desarrollan poliartritis como resultado de una expresión constitutiva del FNT? y cuando se administra una vez desarrollada, permite que las articulaciones erosionadas se reparen. In vivo Infliximab forma rápidamente complejos estables con el FNT?, proceso relacionado con una disminución en la bioactividad del FNT?.

Se ha detectado FNT? en concentraciones elevadas en articulaciones de pacientes con Artritis Reumatoide (AR) y correlacionan con actividad de la enfermedad. También se han encontrado concentraciones elevadas de FNT? en el líquido articular, tejidos y lesiones cutáneas en pacientes con artritis psoriásica. En AR el tratamiento con REMICADE^® reduce la infiltración de células inflamatorias dentro de articulaciones, así como expresión de moléculas mediadoras de adhesión celular, quimioatrayentes y degradación de tejidos. Después del tratamiento con REMICADE^®, los pacientes presentaron una disminución en los niveles de interleucina 6 (IL-6) y proteína C reactiva (PCR) comparados con determinaciones iniciales. Los linfocitos periféricos no presentaron disminución significativa en número ni en respuesta proliferativa a estimulación mitogénica in vitro comparados con células de pacientes no tratados con REMICADE^®. En los pacientes con psoriasis, el tratamiento con infliximab resulta en una disminución de la inflamación epidérmica y en la normalización de la diferenciación de queratinocitos en las placas psoriásicas.

La evaluación histológica de biopsias de colon obtenidas antes y 4 semanas después de la administración de REMICADE^® revelaron una disminución del FNT? detectable. El tratamiento con infliximab en la enfermedad de Crohn, se asoció con disminución de marcadores de inflamación como la PCR. El número de leucocitos en sangre periférica se afectó minimamente en pacientes con infliximab, aunque se detectaron desviaciones a la izquierda en linfocitos, monocitos y neutrófilos. Se ha observado una disminución en respuestas proliferativas por células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de pacientes tratados con infliximab, sin embargo no se han observado cambios sustanciales en producción de citocinas por parte de las CMSP estimuladas. El análisis de células mononucleares de lámina propia obtenidas por biopsia de mucosa intestinal, demuestra que el tratamiento con infliximab causa una reducción en el número de células capaces de expresar FNT? e interferón-?. Estudios histológicos adicionales, proveen evidencia de que el tratamiento con infliximab disminuye la infiltración de células inflamatorias a áreas afectadas del intestino y la presencia de marcadores de inflamación en estos sitios.

Farmacocinética: Los datos de un estudio con infusión intravenosa única de 1, 3, 5, 10 ó 20 mg/kg mostraron una relación lineal y directa con: dosis administrada, concentración sérica máxima (Cmáx.) y área bajo la curva. El volumen de distribución en estado estable (mediana de Vd de 3 a 4.1 lt.) no fue dependiente de la dosis administrada e indicó que infliximab es predominantemente distribuido en el compartimento vascular. Se observó una farmacocinética no dependiente del tiempo. La vía de eliminación del infliximab no ha sido caracterizada. No se encontraron diferencias en la depuración o en el volumen de distribución en subgrupos de pacientes definidos por edad o peso, función renal o hepática. No se observaron diferencias notables en los parámetros farmacocinéticos tras dosis única entre pacientes pediátricos y adultos con enfermedad de Crohn.

Con infusiones aisladas a las dosis de 3, 5, y 10 mg/kg; los valores farmacocinéticos medios para Cmáx., resultaron en 77, 118 y 277 µg/ml respectivamente. El promedio de vida media terminal para estas dosis fue de 8 a 9.5 días. En la mayoría de pacientes, infliximab pudo ser detectado en suero durante al menos 8 semanas después de una infusión única. Después del régimen recomendado de 3 dosis, se observó una ligera acumulación de infliximab en suero después de la segunda dosis y ninguna acumulación posterior clínicamente relevante a partir de entonces. En la mayoría de pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante, infliximab fue detectado en suero por 12 semanas (rango de 4 a 28 semanas) después de la administración del régimen.

Contraindicaciones:

• REMICADE^® no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida a infliximab, proteínas murinas o a cualquiera de sus excipientes.
• REMICADE^® está contraindicado en pacientes con infecciones severas, como tuberculosis, sepsis, abscesos o infecciones oportunistas.
• REMICADE^® está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca de moderada a severa (Clase III/IV de la New York Heart Association-NYHA- por sus siglas en inglés). (Ver Precauciones y Reacciones secundarias y adversas).

Precauciones generales:

Hipersensibilidad y reacciones a la infusión:Infliximab se asocia con reacciones agudas e hipersensibilidad tardía a la infusión. Estas, difieren en tiempo de inicio, por lo tanto, todo paciente que reciba REMICADE^® debe estar bajo observación durante una hora, después de la infusión.

Reacciones agudas durante la infusión, pueden presentarse inmediatamente o dentro de las primeras horas y es más probable que ocurran durante la primera o segunda administración. Si ocurre una reacción aguda a la infusión, la administración debe ser interrumpida inmediatamente. Algunos de estos efectos se han descrito como anafilaxia. Deberán estar disponibles para uso inmediato medicamentos (por ejemplo, antihistamínicos, corticoesteroides, adrenalina y/o paracetamol); equipo de reanimación cardiopulmonar y otros materiales apropiados para tratar estos efectos. Para evitar efectos leves o transitorios, los pacientes pueden ser premedicados con antihistamínicos, hidrocortisona o paracetamol.

Desarrollo de anticuerpos:Algunos pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra infliximab y han sido asociados con un incremento en la frecuencia de reacciones durante la infusión. Una baja proporción de reacciones a la infusión fueron reacciones alérgicas serias. En pacientes con enfermedad de Crohn se ha observado una asociación entre el desarrollo de anticuerpos a infliximab y disminución de la duración de la respuesta. La administración concomitante de inmunosupresores ha sido asociada a una menor incidencia de formación de anticuerpos antiinfliximab y una reducción en la frecuencia de reacciones durante la infusión. El efecto de la terapia inmunosopresora concomitante fue más evidente en pacientes tratados episódicamente que en pacientes en terapia de mantenimiento. Los pacientes que no reciben inmunosupresores durante el tratamiento con REMICADE^® presentan mayor riesgo para desarrollar estos anticuerpos. Si existiera una reacción grave, se debe iniciar tratamiento sintomático para la misma y no administrar más infusiones de REMICADE^®.

Hipersensibilidad tardía:Se han observado reacciones de hipersensibilidad tardía en un número significativo de pacientes (25%, en sólo un estudio clínico) con enfermedad de Crohn que recibieron tratamiento por segunda vez con REMICADE^® después de períodos de 2 a 4 años sin recibirlo. El cuadro clínico incluyó mialgias y/o artralgias acompañadas de fiebre y/o eritema dentro de los 12 días posteriores al re-tratamiento. Algunos pacientes también presentaron prurito, edema facial, edema de manos o labios, disfagia, urticaria, dolor de garganta y/o cefalea. Estos efectos han sido reportados como reacciones semejantes a la enfermedad del suero. Los pacientes deben ser orientados a informar al médico cualquier evento que ocurra en períodos tardíos. Si el paciente recibe tratamiento de nuevo después de un período prolongado, debe ser vigilado para detectar signos y síntomas de hipersensibilidad tardía. (Ver Reacciones secundarias y adversas “Hipersensibilidad tardía”)

Infecciones:El Factor de Necrosis Tumoral alfa (FNT?) es mediador de inflamación y modula la respuesta inmune celular. Datos experimentales muestran que el FNT? es esencial en el control de infecciones intracelulares. La experiencia clínica demuestra que las defensas del huésped contra la infecciones están comprometidas en algunos pacientes tratados con infliximab.

Se recomienda precaución cuando se considere el uso de REMICADE^® en pacientes con infección crónica o historia de infección recurrente.

Infecciones oportunistas incluyendo tuberculosis y otras infecciones como sepsis y neumonía han sido reportadas en pacientes tratados con infliximab (ver Reacciones secundarias y adversas).

Los pacientes deberán ser evaluados para identificar riesgo de tuberculosis, incluyendo tuberculosis latente, antes del inicio con REMICADE^®. Esta evaluación debe incluir una historia clínica detallada con énfasis en los antecedentes personales de tuberculosis o posibles contactos previos con tuberculosis o terapia previa o actual inmunosupresora. Los exámenes de escrutinio apropiados como la prueba de tuberculina en piel y la radiografía de tórax, deben ser realizadas en todos los pacientes (en apego a la Norma Oficial Mexicana de Prevención y Control de la Tuberculosis). Los médicos prescriptores deben estar conscientes de la posibilidad de resultados falsos negativos en la prueba de tuberculina en el caso de pacientes gravemente enfermos o inmunocomprometidos. Pacientes con manifestaciones clínicas de infección y/o abscesos deberán recibir tratamiento para estas condiciones antes de recibir infliximab. Si se diagnostica tuberculosis activa, no debe iniciarse tratamiento con REMICADE^® (ver Contraindicaciones).

Si se detecta tuberculosis latente el tratamiento deberá administrarse antes del tratamiento con REMICADE^® en apego a la Norma Oficial Mexicana de Prevención y Control de la Tuberculosis. Los pacientes deben ser vigilados estrechamente para infecciones, incluyendo tuberculosis miliar, durante y después del tratamiento con REMICADE^®.

La supresión de FNT? puede enmascarar síntomas de infección como la fiebre. Los pacientes que estén bajo tratamiento con REMICADE^® deben ser vigilados de manera cercana para detectar infección. Si el enfermo desarrolla infección grave o sepsis, el tratamiento con REMICADE^® debe suspenderse. Debido a que la eliminación de Infliximab puede tardar hasta 6 meses durante este período se recomienda una vigilancia cercana de los pacientes.

Los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante y fístulas drenantes activas n