Rasilez 150 Mg Comprimidos Recubiertos

Para qué sirve Rasilez 150 Mg Comprimidos Recubiertos, efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..
























ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rasilez 150 mg comprimidos recubiertos con película


2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de aliskiren (como hemifumarato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3.

Forma farmacÉutica



Comprimido recubierto con película

Comprimido redondo, rosa claro, biconvexo, marcado con ‘IL’ en una cara y ‘NVR’ en la otra.


4.

Datos clÍnicos



4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
La dosis recomendada de Rasilez es de 150 mg una vez al día. En pacientes en los que la presión
arterial no esté adecuadamente controlada, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg una vez al día.

El 85-90% del efecto antihipertensivo se alcanza dentro de las dos primeras semanas de tratamiento
con 150 mg una vez al día.

Rasilez puede usarse solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos excepto en
combinación con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los
receptores de la angiotensina (ARA II) en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (tasa
de filtración glomerular (TFG) < 60 ml min="" 1,73 m2) (ver secciones 4.3, 4.4="" y 5.1). 
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ver
secciones 4.4 y 5.2). Rasilez no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG
< 30 ml min="" 1,73 m2). el="" uso="" concomitante de rasilez con="" ara ii o iecas está="" contraindicado="" en  pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml min="" 1,73 m2) (ver sección 4.3). 
Insuficiencia hepática
No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve a grave (ver
sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada a partir de 65 años
La dosis de inicio recomendada de aliskiren en pacientes de edad avanzada es 150 mg. Al aumentar la
dosis hasta 300 mg no se observa una reducción adicional de la presión arterial clínicamente
significativa en la mayoría de pacientes de edad avanzada.

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Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rasilez en niños menores de 18 años. Los
datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8 y 5.2; sin embargo, no se puede
hacer una recomendación posológica.

Forma de administración
Vía oral. Los comprimidos deben tragarse enteros con un poco de agua. Rasilez debe tomarse con una
comida ligera una vez al día, preferiblemente a la misma hora cada día. Junto con Rasilez no se debe
tomar zumo de pomelo (ver sección 4.5).

4.3 Contraindicaciones


Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.


Antecedentes de angioedema con aliskiren.


Angioedema hereditario o idiopático.


Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.6).


El uso concomitante de aliskiren con ciclosporina e itraconazol, dos inhibidores muy potentes
de la gpP, y otros inhibidores potentes de la gpP (p.ej. quinidina) está contraindicado (ver
sección 4.5).


El uso concomitante de aliskiren con ARA II o IECAs está contraindicado en pacientes con
diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml min="" 1,73 m2) (ver secciones 4.2,="" 4.4,="" 4.5="" y  5.1).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

General
En el caso de diarrea grave y persistente, debe interrumpirse el tratamiento con Rasilez (ver sección
4.8).

Aliskiren debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave
(clase funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA]).

Aliskiren debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca tratados con
furosemida o torasemida (ver sección 4.5).

Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Hipotensión, síncope, ictus, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluyendo insuficiencia
renal aguda) se han notificado en individuos susceptibles, especialmente si se combinan
medicamentos que afectan a este sistema (ver sección 5.1). Por ello no se recomienda el doble
bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona mediante la combinación de aliskiren con un
inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un antagonista de los receptores de la
angiotensina (ARA II). Se debe monitorizar estrechamente la presión sanguínea, la función renal y los
electrolitos si la administración concomitante se considera absolutamente necesaria.

El uso de aliskiren en combinación con ARA II o IECAs está contraindicado en pacientes con
diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml min="" 1,73 m2) (ver sección 4.3). 
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Riesgo de hipotensión sintomática
Puede aparecer hipotensión sintomática después de iniciar el tratamiento con Rasilez en los siguientes
casos:

Pacientes con depleción marcada de volumen o pacientes con depleción de sodio (p.ej. aquellos
recibiendo altas dosis de diuréticos) o

Uso combinado de aliskiren con otros agentes que actúan sobre el SRAA.
La depleción de volumen o de sodio debe corregirse antes de administrar Rasilez, o se debe iniciar el
tratamiento bajo estrecha supervisión médica.

Insuficiencia renal
En los ensayos clínicos, Rasilez no se ha estudiado en pacientes hipertensos con insuficiencia renal
grave (creatinina sérica ? 150 micromol/l o 1,70 mg/dl en mujeres y ? 177 micromol/l o 2,00 mg/dl en
hombres y/o una TFG estimada < 30 ml min="" 1,73 m2), antecedentes de="" diálisis,="" síndrome="" nefrótico="" o  hipertensión renovascular. Rasilez no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave
(TFG < 30 ml min="" 1,73 m2). 
Como con otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, debe tenerse
precaución cuando se administra aliskiren en presencia de condiciones que predisponen a una
disfunción renal tales como hipovolemia (p. ej. debida a una pérdida de sangre, diarrea severa o
prolongada, vómitos prolongados, etc.), enfermedad cardiaca, hepática, diabetes mellitus o
enfermedad renal. El uso concomitante de aliskiren con ARA II o IECAs está contraindicado en
pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml min="" 1,73 m2). se="" ha="" notificado="" insuficiencia="" renal  aguda, reversible tras interrumpir el tratamiento, en pacientes de riesgo que recibieron aliskiren
durante la experiencia post-comercialización. En el caso que aparezca algún signo de insuficiencia
renal debe interrumpirse inmediatamente la administración de aliskiren.

Durante la experiencia post-comercialización con aliskiren se han observado aumentos de los niveles
séricos de potasio que pueden exacerbarse con el uso concomitante de otros agentes que actúan sobre
el SRAA o con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). De acuerdo con la práctica médica habitual,
se aconseja la determinación periódica de la función renal incluyendo los electrolitos séricos si se
considera necesaria la administración simultánea.

Estenosis de la arteria renal
No hay datos disponibles de ensayos clínicos controlados sobre el uso de Rasilez en pacientes con
estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con riñón único. Sin
embargo, como con otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, hay un
aumento del riesgo de insuficiencia renal, incluyendo fallo renal agudo, cuando estos pacientes con
estenosis de la arteria renal son tratados con aliskiren. Por tanto, se tendrá precaución con estos
pacientes. Si se produce insuficiencia renal, debe interrumpirse el tratamiento.

Reacciones anafilácticas y angioedema
Se han observado reacciones anafilácticas durante el tratamiento con aliskiren en la experiencia post-
comercialización (ver sección 4.8). Como con otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-
angiotensina, se han notificado casos de angioedema o síntomas sugestivos de angioedema (hinchazón
de la cara, labios, garganta y/o lengua) en pacientes tratados con aliskiren.

Algunos de estos pacientes tenían antecedentes de angioedema o síntomas sugestivos de angioedema,
que en algunos casos siguieron al uso de otros medicamentos que pueden causar angioedema,
incluyendo antagonistas del SRAA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o
antagonistas de los receptores de la angiotensina) (ver sección 4.8).

En la experiencia post-comercialización se ha notificado angioedema o reacciones similares a
angioedema al administrar concomitantemente aliskiren con IECAs y/o ARA II (ver sección 4.8).

Es necesaria una especial precaución en pacientes con predisposición a una hipersensibilidad.

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Los pacientes con antecedentes de angioedema puede presentar un aumento del riesgo de sufrir un
angioedema durante el tratamiento con aliskiren (ver secciones 4.3 y 4.8). Por ello se recomienda
precaución cuando se prescriba aliskiren a pacientes con antecedentes de angioedema y dichos
pacientes se monitorizarán estrechamente durante el tratamiento (ver sección 4.8), especialmente al
inicio del tratamiento.

Si aparecen reacciones anafilácticas o angioedema, debe interrumpirse de inmediato el tratamiento
con Rasilez e instaurar una monitorización y tratamiento adecuados hasta obtener la resolución
completa y sostenida de los signos y síntomas. Se debe informar a los pacientes que deben notificar al
médico cualquier signo sugestivo de reacciones anafilácticas, en particular dificultad al respirar o
tragar, hinchazón de la cara, extremidades, ojos, labios o lengua. Cuando haya una afectación de la
lengua, glotis o laringe debe administrarse adrenalina. Además, deben proporcionarse las medidas
oportunas para mantener la permeabilidad de las vías aéreas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Contraindicado (ver sección 4.3)
Doble bloqueo del SRAA
La combinación de aliskiren con ARA II o IECAs está contraindicada en pacientes con diabetes
mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml min="" 1,73 m2) y no="" se recomienda en="" otros pacientes (ver  secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Inhibidores potentes de la glicoproteína P (gpP)
Un ensayo de interacción de fármacos a dosis única en voluntarios sanos, mostró que ciclosporina
(200 y 600 mg) aumenta la Cmax de 75 mg de aliskiren 2,5 veces, aproximadamente, y el AUC 5 veces,
aproximadamente. El aumento puede ser mayor con dosis más altas de aliskiren. En sujetos sanos,
itraconazol (100 mg) aumentó el AUC y Cmax de aliskiren (150 mg) 6,5 veces y 5,8 veces,
respectivamente. Por ello, está contraindicado el uso concomitante de aliskiren e inhibidores potentes
de la gpP (ver sección 4.3).

No recomendado (ver sección 4.2)
Zumo de pomelo
La administración de zumo de pomelo con aliskiren dio lugar a una disminución en el AUC y la Cmax
de aliskiren. La administración concomitante con 150 mg de aliskiren dio lugar a una disminución del
61% en el AUC de aliskiren y la administración concomitante con 300 mg de aliskiren dio lugar a una
disminución del 38% en el AUC de aliskiren. Esta disminución probablemente se deba a una
inhibición de la recaptación de aliskiren mediada por el polipéptido transportador de aniones
orgánicos en el tracto intestinal por parte del zumo de pomelo. Por ello, debido al riesgo de un fallo
terapéutico, el zumo de pomelo no debe tomarse junto con Rasilez.

Se requiere precaución con el uso concomitante
Interacciones con la gpP
En estudios preclínicos se ha observado que el MDR1/Mdr1a/1b (gpP) es el mayor sistema de eflujo
relacionado con la absorción intestinal y la excreción biliar de aliskiren. Rifampicina, un inductor de
la gpP, en un ensayo clínico redujo la biodisponibilidad de aliskiren en aproximadamente un 50%.
Otros inductores de la gpP (hierba de San Juan o Hipérico) podrían disminuir la biodisponibilidad de
Rasilez. Si bien esto no ha sido investigado con respecto a aliskiren, es conocido que la gpP también
controla la recaptación tisular de una variedad de sustratos y que los inhibidores de la gpP pueden
aumentar los cocientes entre las concentraciones tisulares y plasmáticas. Por ello, los inhibidores de la
gpP pueden aumentar más los niveles tisulares que los niveles plasmáticos. El potencial de
interacciones farmacológicas en el lugar de unión a la gpP probablemente dependerá del grado de
inhibición de este transportador.

Inhibidores moderados de la gpP
La administración concomitante de ketoconazol (200 mg) o verapamilo (240 mg) con aliskiren
(300 mg) provocó un aumento del 76% o 97%, respectivamente, del AUC de aliskiren. Es de esperar
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que el cambio en los niveles plasmáticos de aliskiren en presencia de ketoconazol o verapamilo esté
dentro del rango que se alcanzaría si se doblara la dosis de aliskiren. En ensayos clínicos controlados
se demostró que dosis de aliskiren de hasta 600 mg, lo que corresponde al doble de la dosis máxima
recomendada en terapéutica, son bien toleradas. Estudios preclínicos indican que la administración
concomitante de aliskiren y ketoconazol potencia la absorción gastrointestinal de aliskiren y
disminuye su excreción biliar. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando aliskiren se administre
con ketoconazol, verapamilo u otros inhibidores moderados de la gpP (claritromicina, telitromicina,
eritromicina, amiodarona).

Medicamentos que afectan a los niveles séricos de potasio
El uso concomitante de otros agentes que afectan al SRAA, de AINEs o de agentes que aumentas los
niveles séricos de potasio (p. ej. diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos
de la sal que contengan potasio, heparina) pueden provocar un aumento de los niveles séricos de
potasio. Se debe tener precaución si se considera necesaria la medicación concomitante con un agente
que afecte a los niveles séricos de potasio. La combinación de aliskiren con ARA II o IECAs está
contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml min="" 1,73 m2) y  no se recomienda en otros pacientes (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)
Como otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina los AINEs pueden reducir el
efecto antihipertensivo de aliskiren. En algunos pacientes con la función renal comprometida
(pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada) aliskiren administrado concomitantemente
con AINEs puede aumentar el deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia
renal aguda, que normalmente es reversible. Por ello, se requiere precaución al combinar aliskiren con
AINEs, especialmente en pacientes de edad avanzada.

Furosemida y torasemida
La administración concomitante de aliskiren y furosemida no tuvo efecto alguno sobre la
farmacocinética de aliskiren pero redujo la exposición a furosemida en un 20-30% (no se ha
investigado el efecto de aliskiren sobre furosemida administrada por vía intramuscular o intravenosa).
Tras dosis múltiples de furosemida (60 mg/día) la administración concomitante con aliskiren
(300 mg/día) en pacientes con insuficiencia cardiaca redujo la excreción urinaria de sodio y el
volumen de orina durante las primeras 4 horas en un 31% y 24%, respectivamente, en comparación
con furosemida sola. El peso medio de los pacientes tratados de forma concomitante con furosemida y
300 mg de aliskiren (84,6 kg) fue mayor que el peso de pacientes tratados con furosemida sola
(83,4 kg). Con 150 mg/día de aliskiren se observaron cambios menores en la farmacocinética y
eficacia de furosemida.

Los datos clínicos disponibles no indicaron que se usaran dosis más altas de torasemida tras la
administración concomitante con aliskiren. Se conoce que la excreción renal de torasemida está
mediada por transportadores de aniones orgánicos (OAT). Aliskiren se excreta mínimamente por vía
renal y sólo un 0,6% de la dosis de aliskiren se recupera en orina tras la administración oral (ver
sección 5.2). Sin embargo, dado que aliskiren ha demostrado ser un sustrato para el polipéptido
transportador de aniones orgánicos 1A2 (OATP1A2) (ver interacción con inhibidores del polipéptido
transportador de aniones orgánicos (OATP)), aliskiren tiene el potencial de reducir la exposición a la
torasemida plasmática mediante una interferencia con el proceso de absorción.

En pacientes tratados con aliskiren y furosemida o torasemida por vía oral, se recomienda por ello que
se monitoricen los efectos de furosemida o torasemida cuando se inicia o se modifica el tratamiento
con furosemida, torasemida o aliskiren para evitar cambios en el volumen de fluido extracelular y
posibles situaciones de hipervolemia (ver sección 4.4).

Warfarina
No se han evaluado los efectos de Rasilez sobre la farmacocinética de warfarina.

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Interacciones con los alimentos
Se ha demostrado que las comidas (bajo o alto contenido en grasa) reducen la absorción de Rasilez de
forma significativa (ver sección 4.2).

Sin interacción

En ensayos clínicos de farmacocinética se han estudiado los siguientes compuestos:
acenocumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazona, alopurinol, isosorbida-5-mononitrato e
hidroclorotiazida. No se han identificado interacciones.


La administración concomitante de aliskiren con metformina (?28%), amlodipino (?29%) o
cimetidina (?19%) provocó un cambio entre el 20% y el 30% en la Cmax o el AUC de Rasilez.
Cuando se administró con atorvastatina, el AUC y la Cmax en estado estacionario de Rasilez
aumentaron en un 50%. La administración concomitante de Rasilez no tuvo un impacto
significativo sobre la farmacocinética de atorvastatina, metformina o amlodipino. Por tanto, no
es necesario un ajuste de dosis ni de Rasilez ni de estos medicamentos cuando se administran
conjuntamente.


La biodisponibilidad de digoxina y verapamilo puede reducirse ligeramente con Rasilez.


Interacciones con CYP450
Aliskiren no inhibe los isoenzimas CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A). Aliskiren
no induce el CYP3A4. Por tanto no cabe esperar que aliskiren afecte la exposición sistémica de
sustancias que inhiban, induzcan o se metabolicen por estos enzimas. Aliskiren se metaboliza
marginalmente por los enzimas del citocromo P450. Por ello, no son de esperar interacciones debidas
a la inhibición o inducción de los isoenzimas CYP450. Sin embargo, los inhibidores del CYP3A4 a
menudo también afectan a la gpP. Por tanto, puede esperarse que el aumento de la exposición a
aliskiren durante la administración concomitante con inhibidores del CYP3A4 también inhiba la gpP
(ver otras referencias sobre la gpP en la sección 4.5).


Sustratos de la gpP o inhibidores débiles
No se han observado interacciones importantes con atenolol, digoxina, amlodipino o cimetidina.
Cuando se administró con atorvastatina (80 mg), el AUC de aliskiren (300 mg) en estado estacionario
y la Cmax aumentaron en un 50%. En experimentos con animales, se ha demostrado que la gpP es un
factor determinante de la biodisponibilidad de Rasilez. Los inductores de la gpP (hierba de San Juan,
rifampicina) pueden, por tanto, disminuir la biodisponibilidad de Rasilez.


Inhibidores de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP)
Estudios preclínicos indican que aliskiren podría ser un sustrato de los polipéptidos transportadores de
aniones orgánicos. Por ello, existe un potencial de interacciones entre los inhibidores de los OATP y
aliskiren cuando se administran concomitantemente (ver interacción con el zumo de pomelo).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No existen datos suficientes sobre la utilización de aliskiren en mujeres embarazadas. Rasilez no fue
teratogénico en ratas o conejos (ver sección 5.3). Sin embargo, otras sustancias que actúan
directamente sobre el SRAA se han asociado con graves malformaciones fetales y letalidad neonatal.
Como cualquier medicamento que actúe directamente sobre el SRAA, Rasilez no debe utilizarse
durante el primer trimestre del embarazo o en mujeres que planeen quedarse embarazadas y está
contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.3). Los médicos que
prescriban medicamentos que actúen sobre el SRAA deben advertir a las mujeres que puedan
quedarse embarazadas de los potenciales riesgos de estos medicamentos durante el embarazo. Por
consiguiente, si se detecta un embarazo durante el tratamiento, debe interrumpirse el tratamiento con
Rasilez.

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Lactancia
Se desconoce si aliskiren se excreta en la leche materna. Rasilez se excretó en la leche de ratas en
periodo de lactancia. Por tanto, no se recomienda su uso en mujeres que estén dando el pecho.

Fertilidad
No hay datos clínicos sobre fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Rasilez sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante. Sin
embargo, debe tenerse en cuenta cuando se conduzca o se maneje maquinaria que ocasionalmente
pueden producirse mareo o fatiga asociados a Rasilez.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad
Se ha evaluado la seguridad de Rasilez en más de 7.800 pacientes, entre los que se incluyen más de
2.300 tratados durante más de 6 meses, y más de 1.200 tratados durante más de 1 año. La incidencia
de reacciones adversas no se asoció con el sexo, edad, índice de masa corporal, raza u origen étnico.
Las reacciones adversas graves incluyen reacción anafiláctica y angioedema, las cuales han sido
notificadas durante la experiencia post-comercialización y pueden ocurrir de forma rara (menos de
1 caso por 1.000 pacientes). La reacción adversa más frecuente es la diarrea.

Lista tabulada de reacciones adversas:
Las reacciones adversas (Tabla 1) se enumeran bajo cada epígrafe de frecuencia en orden decreciente
de frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (?1/10); frecuentes (?1/100 a
<1 10); poco="" frecuentes (?1="" 1.000 a <1="" 100); raras (?1="" 10.000 a <1="" 1.000); muy raras (<1="" 10.000), y  frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas
se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

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Tabla 1

Trastornos del sistema inmunológico

Raras:
Reacciones anafilácticas, reacciones de hipersensibilidad
Trastornos cardiacos

Frecuentes:
Mareo

Poco frecuentes:
Palpitaciones, edema periférico
Trastornos vasculares

Poco frecuentes:
Hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes:
Tos
Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:
Diarrea
Trastornos hepatobiliares

Frecuencia no
Trastorno hepático*, ictericia, hepatitis, fallo hepático**
conocida:
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes:
Reacciones adversas cutáneas graves (SCARs) que incluyen síndrome
de Stevens Johnson, necrolisis epidérmica tóxica (NET) y reacciones
en la mucosa bucal, erupción, prurito, urticaria

Raras:
Angioedema, eritema
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes:
Artralgia
Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes:
Insuficiencia renal aguda, deterioro de la función renal
Exploraciones complementarias

Frecuentes:
Hiperpotasemia

Poco frecuentes:
Enzimas hepáticas aumentadas

Raras:
Disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito,
aumento de la creatinina en sangre
*Casos aislados de trastorno hepático con síntomas clínicos y evidencia de laboratorio de disfunción
hepática más marcada.
**Incluyendo un caso de ‘fallo hepático fulminante’ notificado en la experiencia post-
comercialización, para el cual no se puede excluir una relación causal con aliskiren.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas y
angioedema durante el tratamiento con aliskiren.

En ensayos clínicos controlados, raramente se notificaron casos de angioedema y reacciones de
hipersensibilidad durante el tratamiento con aliskiren, con una incidencia comparable a la registrada
con el tratamiento con placebo o comparadores.

También se han notificado casos de angioedema o síntomas sugestivos de angioedema (hinchazón de
la cara, labios, garganta y/o lengua) durante la experiencia post-comercialización. Algunos de estos
pacientes tenían antecedentes de angioedema o síntomas sugestivos de angioedema, que en algunos
casos estuvieron asociados con la administración de otros medicamentos conocidos por causar
angioedema, incluyendo los antagonistas del SRAA (IECAs o ARA II).

En la experiencia post-comercialización se han notificado casos de angioedema o reacciones similares
a angioedema al administrar concomitantemente aliskiren con IECAs y/o ARA II.

También se han notificado reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas
durante la experiencia post-comercialización (ver sección 4.4).

Si aparecen signos que sugieran una reacción de hipersensibilidad/angioedema (en particular
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dificultades en la respiración o al tragar, erupción, picor, urticaria o hinchazón de la cara,
extremidades, ojos, labios y/o lengua, mareo), los pacientes deben interrumpir el tratamiento y
contactar con el médico (ver sección 4.4).

Se ha notificado artralgia durante la experiencia post-comercialización. En algunos casos esto ha
ocurrido como parte de una reacción de hipersensibilidad.

En la experiencia post-comercialización, se ha notificado disfunción renal y casos de insuficiencia
renal aguda en pacientes de riesgo (ver sección 4.4).

Datos de laboratorio
En ensayos clínicos controlados, la administración de Rasilez raramente se asoció con cambios
clínicamente relevantes en los parámetros estándar de laboratorio. En ensayos clínicos en pacientes
hipertensos, Rasilez no provocó efectos clínicamente importantes sobre el colesterol total, el
colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), los triglicéridos en ayunas, la glucosa
en ayunas o el ácido úrico.

Hemoglobina y hematocrito: Se han observado pequeños descensos en los valores de hemoglobina y
hematocrito (descensos medios de aproximadamente 0,05 mmol/l y 0,16 en el porcentaje de volumen,
respectivamente). Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a una anemia. Este efecto
también se observa con otros agentes que actúan sobre el sistema renina angiotensina, como IECAs y
ARA II.

Niveles séricos de potasio: Con aliskiren se ha observado aumentos de los niveles séricos de potasio
que pueden ser exacerbados por el uso concomitante de otros agentes que actúen sobre el SRAA o por
los AINEs. De acuerdo con la práctica médica habitual, se aconseja la determinación periódica de la
función renal incluyendo los electrolitos séricos si se considera necesaria la administración
simultánea. La combinación de aliskiren con ARA II o IECAs está contraindicada en pacientes con
diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml min="" 1,73 m2) y no="" se recomienda en="" otros  pacientes (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Población pediátrica
En base a la cantidad limitada de datos de seguridad disponibles a partir de un estudio
farmacocinético de tratamiento con aliskiren en 39 niños hipertensos de 6-17 años de edad, se espera
que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños sean similares a lo
observado en adultos hipertensos. En cuanto a otros bloqueantes del SRAA, la cefalea es un
acontecimiento adverso común en niños tratados con aliskiren.

4.9 Sobredosis

Síntomas
Se dispone de datos limitados acerca de la sobredosis en humanos. La manifestación más probable de
una sobredosis sería hipotensión, relacionada con el efecto antihipertensivo de aliskiren.

Tratamiento
Si se produce hipotensión sintomática, se debe iniciar un tratamiento de soporte.

En un ensayo realizado en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ESRD) que recibían
hemodiálisis, el aclaramiento de aliskiren por diálisis fue bajo ( < 2% del aclaramiento oral).="" por="" ello  la diálisis no es adecuada para tratar una sobreexposición a aliskiren.


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5.

Propiedades farmacolÓgicas



5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina; inhibidor de la
renina, código ATC: C09XA02

Aliskiren es un inhibidor directo, selectivo y potente de la renina humana, de naturaleza no peptídica
y activo por vía oral.

Mediante la inhibición del enzima renina, aliskiren inhibe el SRAA en el punto de activación,
bloqueando la conversión de angiotensinógeno a angiotensina I, y disminuyendo, por consiguiente, los
niveles de angiotensina I y angiotensina II. A diferencia de otros inhibidores del SRAA (IECA y
antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II)) que causan un aumento compensatorio
en la actividad de la renina plasmática (ARP), el tratamiento con aliskiren disminuye la ARP en
pacientes hipertensos en aproximadamente un 50-80%. Se observaron reducciones similares con
aliskiren en combinación con otros agentes antihipertensivos. Actualmente se desconocen las
implicaciones clínicas de las diferencias en el efecto sobre ARP.

Hipertensión
En pacientes hipertensos, la administración una vez al día de Rasilez a dosis de 150 mg y 300 mg
produjo una reducción dosis-dependiente en la presión arterial sistólica y diastólica, que se mantenía
durante todo el intervalo de administración de 24 horas (manteniendo el beneficio hasta la mañana
siguiente) con un índice T/P medio (peak to trough ratio) para la respuesta diastólica de hasta el 98%
para la dosis de 300 mg. Tras 2 semanas de tratamiento se alcanzó el 85-90% del máximo efecto
hipotensor. El efecto hipotensor se mantuvo durante el tratamiento de larga duración y fue
independiente de la edad, sexo, índice de masa corporal y origen étnico. Rasilez se ha estudiado en
1.864 pacientes de 65 años o mayores y en 426 pacientes de 75 años o mayores.

Los ensayos clínicos de Rasilez en monoterapia han mostrado un efecto hipotensor comparable al de
otras clases de agentes antihipertensivos, incluyendo los IECA y los ARA II. Comparado con un
diurético (hidroclorotiazida – HCTZ), Rasilez 300 mg disminuyó la presión sistólica/diastólica en
17,0/12,3 mmHg, en comparación con una disminución de 14,4/10,5 mmHg con HCTZ 25 mg tras
12 semanas de tratamiento.

Se han realizado ensayos clínicos de las combinaciones terapéuticas de Rasilez con el diurético
hidroclorotiazida, el antagonista de los canales del calcio amlodipino y el betabloqueante atenolol.
Estas combinaciones fueron bien toleradas. Rasilez indujo un efecto hipotensor aditivo cuando se
combinó con hidroclorotiazida. En pacientes que no respondieron adecuadamente a 5 mg del
antagonista de los canales del calcio amlodipino, la coadministración de Rasilez 150 mg tuvo un
efecto hipotensor similar al obtenido al aumentar la dosis de amlodipino a 10 mg, pero con una menor
incidencia de edema (2,1% con aliskiren 150 mg/amlodipino 5 mg frente a 11,2% con amlodipino
10 mg).

La eficacia y seguridad del tratamiento basado en aliskiren se compararon con el tratamiento basado
en ramipril en un ensayo clínico de no inferioridad de 9 meses en 901 pacientes de edad avanzada
(? 65 años) con hipertensión esencial sistólica. Aliskiren a dosis de 150 mg o 300 mg al día o ramipril
a dosis de 5 mg o 10 mg al día fueron administrados durante 36 semanas con la adición opcional de
hidroclorotiazida (12,5 mg o 25 mg) en la semana 12, y amlodipino (5 mg o 10 mg) en la semana 22.
Durante el periodo de 12 semanas, la monoterapia con aliskiren disminuyó la presión arterial
sistólica/diastólica en 14,0/5,1 mmHg, en comparación con 11,6/3,6 mmHg con ramipril, coherente
con la no inferioridad de aliskiren respecto a ramipril en las dosis seleccionadas, y las diferencias en
la presión arterial sistólica y diastólica fueron estadísticamente significativas. La tolerabilidad fue
comparable en los dos brazos de tratamiento, sin embargo en el régimen con ramipril se notificó tos
más a menudo que en el régimen con aliskiren (14,2% vs. 4,4%), mientras que la diarrea fue más
frecuente en el régimen con aliskiren que en el régimen con ramipril (6,6% vs. 5,0%).
11

En un ensayo clínico de 8 semanas en 754 pacientes hipertensos de edad avanzada (? 65 años) y de
edad muy avanzada (30% ? 75 años) aliskiren a dosis de 75 mg, 150 mg y 300 mg produjo una
reducción superior estadísticamente significativa en la presión arterial (sistólica y diastólica) cuando
se comparó con placebo. No se detectó un efecto reductor adicional sobre la presión arterial con
300 mg de aliskiren en comparación con 150 mg de aliskiren. Las tres dosis fueron bien toleradas en
pacientes de edad avanzada y en pacientes de edad muy avanzada.

En pacientes hipertensos obesos que no respondieron adecuadamente a HCTZ 25 mg, la adición de
Rasilez 300 mg indujo una reducción adicional de la presión arterial comparable a la obtenida con la
adición de irbesartán 300 mg o amlodipino 10 mg.

No se han registrado casos de hipotensión tras la primera dosis ni tampoco efectos sobre la frecuencia
cardiaca en los pacientes tratados en ensayos clínicos controlados. Se ha observado poco
frecuentemente un efecto hipotensor excesivo (0,1%) en pacientes con hipertensión no complicada
tratados con Rasilez en monoterapia. La hipotensión también fue poco frecuente ( < 1%) durante el  tratamiento de combinación con otros agentes antihipertensivos. Tras la interrupción del tratamiento,
las cifras de presión arterial revirtieron gradualmente al valor inicial al cabo de varias semanas, sin
evidencia de efecto rebote en la presión arterial ni en la ARP.

En un ensayo clínico de 36 semanas que involucró a 820 pacientes con disfunción ventricular
izquierda isquémica, no se detectaron cambios en el remodelado ventricular evaluado mediante el
volumen telesistólico del ventrículo izquierdo con aliskiren en comparación con placebo añadido al
tratamiento de base.

Las tasas combinadas de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardiaca, ataque
cardiaco recurrente, ictus y muerte súbita resucitada fueron similares en el grupo con aliskiren y en el
grupo con placebo. Sin embargo, en los pacientes que recibían aliskiren hubo una tasa
significativamente mayor de hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal en comparación con el
grupo con placebo.

Aliskiren ha sido evaluado respecto al beneficio cardiovascular y/o renal en un ensayo clínico
randomizado, controlado con placebo, doble ciego en 8.606 pacientes con diabetes tipo 2 y
enfermedad renal crónica (evidenciada por una proteinuria y/o TFG < 60 ml min="" 1,73 m2) con="" o="" sin  enfermedad cardiovascular. En la mayoría de pacientes la presión arterial estaba bien controlada a
nivel basal. La variable principal fue una combinación de complicaciones cardiovasculares y renales.

En este ensayo, 300 mg de aliskiren se compararon con placebo cuando se añadieron al tratamiento
estándar que incluía un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los
receptores de la angiotensina. El ensayo clínico fue interrumpido prematuramente porqué era poco
probable que los participantes se beneficiaran de la administración de aliskiren. Los resultados del
ensayo indicaron una tasa de riesgo para la variable principal de 1,11 a favor del grupo con placebo
(Intervalo de confianza al 95%: 1,00; 1,23; valor de p de 2-colas p=0,05). Además, se observó un
aumento de la incidencia de acontecimientos adversos con aliskiren en comparación con placebo
(37,9% frente al 30,2%). En particular hubo un aumento de la incidencia de disfunción renal (14,0%
frente al 12,1%), hiperpotasemia (38,9% frente al 28,8%), acontecimientos relacionados con
hipotensión (19,7% frente al 16,2%) y variables finales adjudicadas a ictus (3,4% frente al 2,6%). El
aumento de la incidencia de ictus fue mayor en pacientes con insuficiencia renal.

No se conoce aún si Rasilez tiene efectos sobre la mortalidad y morbilidad cardiovascular.

Electrofisiología cardiaca
No se han registrado efectos sobre el intervalo QT en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado
con placebo y comparador activo, utilizando electrocardiografía estándar y Holter.

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Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los
resultados de los ensayos realizados con Rasilez en uno o más grupos de la población pediátrica en
hipertensión (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Tras la absorción oral, las concentraciones plasmáticas máximas de aliskiren se alcanzan después de
1-3 horas. La biodisponibilidad absoluta de aliskiren es aproximadamente del 2-3%. Las comidas con
un alto contenido en grasa reducen la Cmax en un 85% y el AUC en un 70%. En estado estacionario las
comidas con un bajo contenido en grasas reducen la Cmax en un 76% y el AUC0-tau en un 67% en los
pacientes hipertensos. Tras la administración de una dosis única diaria, las concentraciones
plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan en un plazo de 5-7 días; dichas concentraciones son
aproximadamente el doble de la concentración obtenida con la dosis inicial.

Distribución
Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución medio en el estado estacionario es de
aproximadamente 135 litros, lo que indica que aliskiren se distribuye ampliamente en el espacio
extravascular. La unión de aliskiren a las proteínas plasmáticas es moderada (47-51%) e
independiente de la concentración.

Biotransformación y eliminación
La semivida de eliminación es de aproximadamente 40 horas (rango 34-41 horas). Aliskiren se
elimina principalmente inalterado con las heces (78%). Se metaboliza aproximadamente el 1,4% de la
dosis oral total. El enzima responsable de este metabolismo es el CYP3A4. Aproximadamente el 0,6%
de la dosis se recupera en orina tras la administración oral. Tras la administración intravenosa, el
aclaramiento plasmático medio es de aproximadamente 9 l/h.

Linealidad
La exposición a aliskiren aumentó más que proporcionalmente respecto al incremento en la dosis.
Tras la administración de una dosis única en el intervalo de dosis de 75 a 600 mg, la administración
subsiguiente de una dosis doble dio como resultado un incremento de ~2,3 y 2,6 veces en el AUC y la
Cmax, respectivamente. La no-linealidad puede ser más pronunciada en el estado estacionario. No se
han identificado los mecanismos responsables de la desviación de la linealidad. Un posible
mecanismo es la saturación de los transportadores en el lugar de la absorción o en la vía del
aclaramiento hepatobiliar.

Características en pacientes
Aliskiren es un tratamiento antihipertensivo eficaz que se administra una vez al día en pacientes
adultos, independientemente del sexo, edad, índice de masa corporal y origen étnico.

Insuficiencia renal
Se evaluó la farmacocinética de aliskiren en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal. La
Cmax y el AUC relativos de aliskiren en individuos con insuficiencia renal oscilaron entre 0,8 y 2 veces
los valores en el estado estacionario en individuos sanos tras la administración de dosis únicas. Sin
embargo, la variabilidad observada no se correlaciona con la gravedad de la insuficiencia renal. No se
requiere un ajuste de la dosis inicial de Rasilez en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada
(ver secciones 4.2 y 4.4). Rasilez no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa
de filtración glomerular (TFG) < 30 ml min="" 1,73 m2).="" el="" uso="" concomitante="" de rasilez con="" ara ii o  IECAs está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml min="" 1,73 m2) (ver  sección 4.3).

La farmacocinética de aliskiren se evaluó en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal que
recibían hemodiálisis. La administración de una dosis única de 300 mg de aliskiren se asoció a
cambios muy pequeños en la farmacocinética de aliskiren (cambio en la Cmax de menos de 1,2 veces;
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aumento del AUC de hasta 1,6 veces) en comparación con individuos sanos como control. El periodo
de hemodiálisis no alteró de forma significativa la farmacocinética de aliskiren en pacientes con
ESRD. Por ello, si se considera necesaria la administración de aliskiren en pacientes con ESRD que
reciben hemodiálisis, en estos pacientes no está justificado ningún ajuste de la dosis. Sin embargo, el
uso de aliskiren no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática
La farmacocinética de aliskiren no se vio afectada significativamente en pacientes con enfermedad
hepática leve a grave. Por lo tanto, no se requiere un ajuste de la dosis inicial de aliskiren en pacientes
con insuficiencia hepática leve a grave.

Pacientes de edad avanzada a partir de 65 años
El AUC es un 50% más elevado en pacientes de edad avanzada (> 65 años) que en pacientes jóvenes.
El sexo, peso y origen étnico no tienen influencia clínicamente relevante sobre la farmacocinética de
aliskiren.

Población pediátrica
En un estudio farmacocinético de tratamiento con aliskiren en 39 pacientes pediátricos hipertensos
(entre 6-17 años de edad) a los que se administraron dosis diarias de 2 mg/kg o 6 mg/kg de aliskiren
en forma de gránulos (3,125 mg/comprimido), los parámetros farmacocinéticos fueron similares a los
de los adultos. Los datos disponibles no sugirieron que la edad, peso corporal o sexo tengan un efecto
significativo en la exposición sistémica a aliskiren (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El potencial carcinógeno se evaluó en un estudio de 2 años en ratas y en un estudio de 6 meses en
ratones transgénicos. No se observó potencial carcinógeno. Se registraron un caso de adenoma de
colon y otro de adenocarcinoma de ciego en ratas a dosis de 1.500 mg/kg/día, pero no fueron
estadísticamente significativos. Aunque aliskiren tiene potencial irritativo conocido, los márgenes de
seguridad en humanos se consideraron apropiados, obtenidos durante un ensayo en voluntarios sanos
con la dosis de 300 mg, estableciéndose
Definiciones médicas / Glosario
  1. EDEMA, Es la tumefacción de los tejidos debido a un aumento del líquido existente en ellos y suele aparecer tras una lesión.
  2. HEMOGLOBINA, Es la sustancia química de la sangre contenida en los glóbulos rojos yencargada del transporte del oxígeno desde los pulmones a todos lostejidos del organismo.
  3. LARINGE, Es la porción de las vías aéreas. Se encuentra situada entre la parte posterior de la boca y el extremo superior de la tráquea, y posee una firme armadura de cartílago que la mantiene rígida.
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