Premele

Forma farmacÉutica y formulaciÓn

: Cada GRAGEA contiene: Estrógenos conjugados equinos 0.625 mg
Medroxiprogesterona 2.5 mg
Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

DescripciÓn

: PREMELE* presentación con 28 grageas; es una combinación fija de 0.625 mg de estró­genos conjugados equinos y 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona en cada gragea.
Los estrógenos conjugados equinos presentes en las grageas de PREMELE* son una mezcla de sulfato sódico de estrona y sulfato sódico de equilina. Contienen como componentes concomitantes: Conjugados de sulfato sódico, 17 ß-estradiol, 17 ß-dihi­droe­qui­lina, 17 ß-dihi­droe­qui­lenina, 17 a -dihidroequilina, 17 a -estradiol, estrona, equilina, 17 a -dihidroequilenina, D 8,9-dihi­droestrona, y equilenina.
El acetato de medroxiprogesterona es un derivado de la progesterona. Desde un punto de vista químico el acetato de medroxiprogesterona es pregn-4-ene-3, 20 diona, 17-(acetiloxi)-6-metil (6a ). La fórmula estructural es:

Indicaciones terapÉuticas

: El tratamiento con PREMELE* está indicado en mujeres con útero para:

Premele

* está indicado en mujeres con útero, con el objeto de disminuir el riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial que se asocia cuando se utilizan sólo estrógenos conjugados equinos en estas pacientes.
En pacientes histerectomizadas, se recomienda el tratamiento con estrógenos conjugados equinos exclusivamente.

FarmacocinÉtica y farmacodinamia en humanos

: Farmacocinética: Absorción: Los estrógenos conjugados equinos son solubles en agua y se absorben bien desde el tracto gastrointestinal posterior a su liberación de la gragea. PREMELE* contiene AMP (acetato de medroxiprogesterona), que es liberada inme­dia­tamente, mientras que los estrógenos conjugados equinos son liberados lentamente a lo largo de varias horas. La concentración plasmática máxima de los estrógenos conjugados y no conjugados se alcanza entre las 4 a 10 horas pos­te­riores a la administración de la dosis.
La absorción del AMP es rápida desde el tracto gastrointestinal, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan alrededor de 2 a 4 horas posteriores a la administración.
Distribución: Los estrógenos conjugados equinos pueden unirse a la albúmina y aquellos no conjugados se unen a la albúmina y a la globulina fijadora de hormona sexual (GFHS; sexual hormone binding globuline, SHBG). La vida media de disposición de la fase terminal aparente de varios estrógenos es prolongada, debido a la lenta absorción, y fluctúa entre 10 a 24 horas. El acetato de medroxiprogesterona se une en 90% a proteínas plasmáticas, pero no se une a la GFHS. El acetato de medroxiprogesterona tiene una vida media de 24 a 36 horas.
Metabolismo: El metabolismo e inactivación de los estrógenos ocurre principalmente en el hígado. Algunos estrógenos son excretados en la bilis; sin embargo, son reabsorbidos desde el intestino y llevados de regreso al hígado a través del sistema venoso portal. El metabolismo y eliminación del acetato de medroxiprogesterona ocurre principalmente en el hígado vía hidroxilación, con subsecuente conjugación; la excreción es a través de la orina.
Excreción: Los estrógenos son solubles en agua, altamente acídicos e ionizados en los líquidos corporales, lo que favorece la excreción a través de los riñones; la reabsorción tubular es mínima. La mayoría de los metabolitos del AMP son excretados a través del riñón como conjugados glucurónidos, con sólo pequeñas cantidades excre­tadas como sulfatos.
Farmacología clínica: Los estrógenos endógenos son, en gran medida, responsables del desarrollo y mante­nimiento del aparato reproductor femenino y de las características sexuales secundarias. Aunque los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas, el estradiol es el principal estrógeno humano intracelular y al nivel del receptor, es sustancialmente más potente que sus metabolitos (estrona y estriol). La fuente primaria de estrógenos en las mujeres en etapa adulta con ciclos normales, es el folículo ovárico que secreta 70 a 500 µ g de estradiol diariamente, dependiendo de la fase del ciclo menstrual. Después de la menopausia, la mayor parte de los estrógenos endógenos, secretados por la corteza adrenal, se producen por la conversión de androstenediona a estro­na en los tejidos periféricos. Así, en las mujeres post-menopáu­sicas, la estrona y su forma conjugada (sulfato de estrona), son los estrógenos circulantes más abundantes.
En aquellos tejidos capaces de responder a los estrógenos, éstos actúan a través de la unión a receptores nucleares. Hasta la fecha se han identificado dos receptores de estrógenos. Éstos varían en proporción de tejido a tejido.
Los estrógenos circulantes modulan la secreción pituitaria de gonadotropinas, hormona luteini­zante (HL) y hormona estimulante de los folículos (HEF) a través de un mecanismo de retroalimentación negativa. La terapia de remplazo de estró­genos actúa para reducir los niveles elevados de estas gonadotropinas en mujeres pos-meno­páusicas.
Los efectos farmacológicos de los estrógenos conjugados administrados, son semejantes a los estrógenos endógenos. Aquellos tejidos que responden a los estrógenos (órganos genitales femeninos, mama, hipotálamo, hipófisis) entran a las células y son transportados al núcleo. Como ­resultado de la acción de los estrógenos, se produce síntesis de RNA específico y de proteínas.
El AMP proporciona su efecto benéfico sobre el endometrio, en parte al disminuir los receptores de estradiol nucleares y disminuir la síntesis de ADN epitelial en el tejido endometrial. Se han observado efectos androgénicos y anabólicos del acetato de medroxiprogesterona (AMP); aparentemente carece de actividad estrogénica ­significativa.
Eficacia clínica: Síntomas vasomotores: En aproximadamente 80% de las mujeres, la disminución en las hormonas ováricas dan como resultado la presencia de bochornos (percepción de calor intenso en la cara y el tronco superior, con eritema y sudoraciones). Estos síntomas vasomotores se observan en mujeres durante la menopausia, espontánea o inducida quirúrgicamente. Sin embargo, los bochornos pueden empezar antes de la desaparición de la menstruación. En un estudio doble ciego, paralelo, aleatoria, se confirmó una disminución significativa en los bochornos que experimentaban las mujeres post-menopáusicas y que recibieron PREMELE*.
Osteoporosis: Las medidas generales principales para la prevención de la osteoporosis, son el ejercicio de preferencia con peso, una ingesta de calcio adecuada, y cuando esté indicado, los estrógenos. Las mujeres post-menopáusicas absorben el calcio de la dieta en forma menos eficiente que las mujeres premenopáusicas, por lo tanto, requieren en promedio de 1,500 mg/día de calcio, para permanecer con un balance de calcio neutral. La ingesta promedio de calcio en la dieta es de 400-600 mg/día. Por lo tanto, cuando no esté contraindicada, la complementación con calcio puede ser útil para mujeres con una ingesta dietética subóptima.
Existen estudios que han demostrado una disminución de 60% en fracturas de cadera y muñeca en aquellas mujeres cuya TRH (terapia de rem­plazo hormonal) se inició a los pocos años después de la menopausia. Cuando el tratamiento hormonal es interrumpido, la masa ósea declina a una tasa comparable a la del periodo post-menopáusico inmediato. En las mujeres en general, la menopausia temprana es uno de los predictores más importantes en el desarrollo de osteoporosis. Otros elementos asociados incluyen: factores genéticos, estilo de vida y la dieta.
Efectos sobre los lípidos: Los resultados de un estudio clínico realizado en 97% de una población caucásica, con bajo riesgo de enfermedad cardio­vascular, mostraron que los aumentos en HDL-C y la subfracción HDL2 -C fueron significativamente menores con PREMELE* que con PREMA­RIN*. Sin embargo, la disminución en LDL-C fue comparable con las de PREMARIN*. Comparado con PREMARIN*, las concentraciones de coleste­rol total fueron significativamente más bajas después de un año de tratamiento con PREMELE* que en el estado basal. La siguiente tabla resume los cambios porcentuales promedios en los valores de los parámetros de lípidos, a partir del estado basal, después de un año de tratamiento con los esquemas combinados.
Para información con respecto a los efectos cardio­vasculares en mujeres con enfermedad cardiaca coronaria documentada, véase Precauciones generales: Riesgo cardiovascular.
Seguridad clínica: Adición de un progestágeno: En la terapia de remplazo estrogénico (TRE), la justificación clínica para la adición de un progestágeno en mujeres post-menopáusicas con útero consiste en reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, posiblemen­te una alteración precursora del cáncer endometrial. Los estudios clínicos han demostrado que la administración de PREMELE* se asocia con una disminución significativa en la incidencia de hiperplasia endometrial. Más aún, otros estudios han revelado un riesgo menor de cáncer endometrial cuando la terapia de remplazo estrogénico se asocia con un progestágeno.
La adición de un progestágeno a la terapia de remplazo estrogénico no afecta la eficacia de esta última.
Efectos sobre el endometrio: En un estudio clínico de un año de duración ?en 1,376 mujeres asignadas aleatoriamente a PREMELE* 0.625 mg/2.5 mg (Grupo A, n = 340), PREMELE* 0.625 mg/5 mg (Grupo B, n = 338) o PREMARIN* 0.625 mg (n = 347)?, los resultados de biopsias eva­luables, a 12 meses (n = 279 para el Grupo A, 274 para el Grupo B, y 283 para PREMARIN* mostraron un menor riesgo de hiperplasia endome­trial en los dos grupos de tratamiento con PREME­LE* (menos de 1%), comparados con el grupo de PREMARIN* (8%; 2% cuando se incluyó hiperplasia focal). Ver siguiente tabla.
Núm. (%) de pacientes
con biopsia
– Excluyendo hiper-
plasia focal quística
2 ( <1)*
0 (0)*
25 (8)
Control del sangrado: El tratamiento con PREMELE* puede asociarse con diversos tipos de patrones de sangrado. Con respecto a esto, el espectro va desde la ausencia de sangrado hasta el sangrado irregular. Los sangrados con frecuen­cia consisten en pérdidas ligeras a moderadas.
Estos sangrados pueden desaparecer con el uso de PREMELE*. En un estudio clínico con duración de un año, se midieron las pérdidas por sangrado y manchado durante los últimos siete ciclos de tra-tamiento con PREMELE*. Los resultados mostraron que un porcentaje considerablemente mayor de mujeres que tomaron el esquema con 5.0 mg en PREMELE* no sufrió sangrado o manchado, en comparación con el grupo de muje­res que recibió el esquema con 2.5 mg en PRE­MELE*.
* Considerablemente diferente (p < 0.05) en comparación con el esquema de 2.5 mg de PREMELE*.

Contraindicaciones

:

Precauciones generales

: Examen físico: Antes de iniciar o reiniciar la TRE/TRH debe recabarse una historia clínica personal y familiar completa, junto con un minucioso examen general y ginecológico guiado por las contraindicaciones y advertencias para su uso. Antes de iniciar el tratamiento se deberá descartar el embarazo.
Durante el tratamiento se recomienda reconocimientos periódicos de frecuencia y naturaleza adaptadas a cada mujer por individual. La evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios deberá realizarse a lo largo del tiempo en mujeres con TRE/TRH.
Retención de líquidos: Dado que los estrógenos/progestágenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos, en aquellas pacientes con condiciones que puedan verse influidas por este factor, como la insuficiencia cardiaca o renal, requieren de un seguimiento cuidadoso cuando se prescriban estrógenos.
Hipertrigliceridemia: Deberá tenerse cuidado en pacientes que reciben terapia de estrógenos con hipertrigliceridemia preexistente, ya que se han reportado en este tipo de población casos raros con grandes incrementos de los triglicéridos plasmáticos que derivan en pancreatitis. Deberá realizarse un estrecho seguimiento ­durante la terapia de remplazo estrogénico u hormonal en mujeres con hipertrigliceridemia ­preexistente.
Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática los estrógenos/progesterona se pueden metabolizar pobremente.
Antecedentes de ictericia colestática: Deberá tenerse cuidado en aquellos pacientes con historia de ictericia colestática asociada al uso previo de estrógenos o durante el embarazo, y en caso de recurrencia deberá descontinuarse el medicamento.
Adición de un progestágeno en mujeres sin histerectomía: Los estudios realizados, donde se adicionó un progestágeno por 10 días o más a un ciclo de administración de estrógenos o en forma diaria en un régimen y continuó con estrógenos, han reportado una incidencia menor de hiperplasia endometrial de la inducida por el tratamiento de estrógenos solos. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer endometrial.
Hay, sin embargo, posibles riesgos que pueden estar asociados con el uso de progestágenos en esquemas de remplazo de estrógenos comparados con los de estrógenos como único agente. Estos incluyen: La dosis, tipo y esquema de la progesterona pueden ser importantes para minimizar estos efectos adversos.
Hipertensión arterial: En un número menor de reporte de casos, el incremento sustancial de la presión arterial durante la TRE se le ha atribuido a una reacción idiosincrática a los estrógenos. En un estudio extenso, aleatorizado, placebo controlado, no se observó un efecto generalizado de la TRE en la presión arterial. Durante el tratamiento con estrógenos se deberá monitorear la presión arterial a intervalos regulares.
Riesgo cardiovascular: No ha sido estudiado adecuadamente el efecto de la terapia de remplazo estrogénico en el riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, los datos del Estudio de Remplazo de estrógenos/progesterona y el corazón (HERS), estudio clínico controlado para la prevención secundaria en 2,763 mujeres post­menopáusicas (promedio de edad 66.7 años) con enfermedad cardiaca previa, no demostró bene­ficio. Durante el seguimiento promedio de 4.1 años, el tratamiento oral de estrógenos conjugados equinos más acetato de medroxiprogesterona no disminuyó la tasa de eventos totales de enfermedad coronaria (EC) en mujeres post-meno­páusicas con enfermedad coronaria previa. Se presentaron más EC en el grupo de tratamiento con hormonas que en el grupo placebo durante el primer año, pero menores eventos del tercero al quinto año.
Las observaciones preliminares de los datos de un estudio aleatorizado placebo controlado aún realizándose, sugieren que en mujeres sin EC establecida y que reciben estrógenos o estrógenos más progesterona existe un mínimo incremento en el número de infarto de miocardio, apoplejía y tromboembolia venosa que en el grupo placebo.
Se recomienda a los médicos sopesar los potenciales beneficios y riesgos del tratamiento en cada paciente de manera individual.
Hipotiroidismo: Los pacientes dependientes de la terapia de remplazo tiroidea podrían requerir dosis más altas para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre y en un intervalo aceptable (véase Alteraciones de pruebas de laboratorio)
Exacerbación de otras condiciones: La terapia de remplazo estrogénico u hormonal puede causar exacerbación del asma, epilepsia, migraña o porfiria, y debe ser usada con precaución en mujeres con estas condiciones. La endometriosis puede exacerbarse por la administración de la TRE.
Hipocalcemia: Los estrógenos deben ser usados con precaución en individuos con hipocalcemia severa.
Suspensión de estrógenos previo a cirugía: Si es posible, los estrógenos deben interrumpirse cuando menos cuatro a seis semanas antes de una cirugía que pueda asociarse con un incremento en el riesgo de tromboembolia o durante periodos de inmovilización prolongada.
Sangrado uterino: Algunas pacientes pueden presentar sangrado uterino anormal (véase Advertencias especiales: Cáncer endometrial).

Advertencias especiales

: Inducción de neoplasias malignas
Cáncer endometrial: El riesgo de cáncer endo­metrial reportado entre usuarias de estrógenos sin oposición es alrededor de 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y parece dependiente de la duración del tratamiento y la dosis de estró­genos. La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo en el riesgo asociado con el uso de estrógenos por menos de un año.
El mayor riesgo parece asociado con el uso prolongado; con riesgos aumentados de 15 a 24 veces administrado por 5 a 10 años o más, y se ha de­-mos­­trado que este riesgo persiste durante cuando menos 8-15 años posteriores a que la terapia de remplazo estrogénico se suspendió.
Es muy importante la vigilancia clínica en aquellas mujeres que toman combinación de estrógenos/progesterona. Las medidas diagnósticas adecuadas, incluyendo las muestras de endometrio cuando estén indicadas, deberán realizarse para descartar malignidad en todos los casos de sangrado vaginal anormal recurrente o persistente.
No existen evidencias de que el uso de estrógenos equinos da como resultado un perfil de riesgo endometrial diferente que los estrógenos sintéticos a dosis equivalentes de estrógenos. Se ha demostrado que adicionar un progestágeno a la TRE reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que podría ser precursor del cáncer endometrial (véase Precauciones).
Cáncer de mama: El reanálisis de los datos originales de 51 estudios epidemiológicos, ­reportó un incremento mínimo o moderado en la probabilidad de presentar cáncer de mama diagnosticado en mujeres que habían tomado recientemente o estaban tomando TRE/TRH. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico más temprano, a un efecto real de la TRE/TRH, o a la combinación de ambos. La probabilidad de diagnosticar un cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento y regresa a valores normales en el curso de cinco años posterior a suspender la TRE/TRH. El diagnóstico de cáncer de mama en usuarias de la TRH, en curso o recientes, tienen me­nor probabilidad de metástasis fuera de la mama que las no usuarias.
Basados en estudios epidemiológicos han reportado que la adición de un progestágeno podría aumentar el riesgo de cáncer de mama. Por esto, se deberá esperar a las conclusiones definitivas de los estudios clínicos prospectivos controlados.
Alrededor de 45 mujeres de cada 1,000, entre 50 y 70 años de edad, que no usan TRE/TRH tendrán cáncer de mama diagnosticado, aumentando la tasa con la edad. Se estima que entre las usuarias de TRE/TRH por 5 a 15 años, dependiendo de la edad de inicio y la duración del tratamiento, el número adicional de casos será del orden de 2 a 12 casos por 1,000 mujeres.
Trastornos tromboembólicos: Los pacientes con factores de riesgo para trastornos trombóticos deberán mantenerse bajo estricta observación.
Tromboembolismo venoso: Los estudios han encontrado un incremento en el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en usuarias de la TRE/TRH que no tenían problemas médicos previos predisponentes para TEV. Los estudios encontraron que el riesgo de TEV es de alrededor de un caso por cada 10,000 mujeres sanas que no usan TRE/TRH, por año. El riesgo en usuarias de TRE/TRH aumenta 2-3 casos por 10,000 mujeres por año. El riesgo parece ser mayor durante el primer año de uso y disminuye posteriormente.
Enfermedad cerebrovascular: Se han reportado embolias cerebrovasculares en pacientes que reciben estrógenos.
Enfermedad cardiovascular: Se han reportado infartos del miocardio en pacientes que reciben estrógenos. Dosis elevadas de estrógenos (5 mg por día de estrógenos conjugados equinos) comparables con las utilizadas para el tratamiento de cáncer de próstata y mama han mostrado en un estudio clínico prospectivo de gran magnitud llevado a cabo en hombres aumentar los riesgos de infarto de miocardio, embolismo pulmonar y tromboflebitis
Enfermedad de vesícula biliar: Se ha reportado incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfer­-medad vesicular que requiere cirugía en mujeres que reciben TRE/TRH.
Anormalidades visuales: Si hay una pérdida repentina parcial o completa de la visión, o inicio repentino de proptosis, diplopía o migraña interrumpir el medicamento hasta que se realice un examen. Si el examen revela papiledema o lesión vascular retineana, el medicamento deberá suspenderse.
Hipercalcemia: En pacientes con cáncer de mama y metástasis a hueso, la administración de estrógenos puede llevar a una hipercalcemia severa. Si se presentara, se deberá descontinuar el medicamento y llevar a cabo las medidas adecuadas para reducir los niveles séricos de calcio.
Efectos durante el embarazo: Los estrógenos no deberán utilizarse durante el embarazo (véase Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo).

Precauciones o restricciones de uso durante el emb

: Embarazo: Los estrógenos no deberán administrarse durante el embarazo (véase Contraindicaciones).
Lactancia: Los estrógenos no deberán administrarse durante la lactancia.
Uso en pediatría: A pesar de que la terapia de remplazo estrogénico se ha utilizado para la inducción de la pubertad en adolescentes con alguna forma de retraso puberal, la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos no se ha establecido.
El tratamiento estrogénico en niñas prepúberes también induce al desarrollo prematuro de mamas y cornificación de la vagina, y puede inducir sangrado vaginal.
Se ha demostrado que las dosis elevadas y repetidas de estrógenos en un periodo largo, acelera el cierre de la epífisis, la terapia hor­monal no deberá iniciarse antes de que el cie­rre epifisiario haya ocurrido con el fin de no comprometer el crecimiento final.

Reacciones secundarias y adversas

: Reacciones adversas por aparato o sistema: Aparato reproductor y alteraciones en mama: Muy frecuente: Dolor en mamas.
Frecuente: Sangrados espontáneos/ disme­norrea; manchados; sensibilidad/agranda- miento en mamas; secre- ción.
Poco frecuentes: Cambios en el flujo mens- trual; secreción y ectro- pión cervical.
Raras: Galactorrea; aumento en el tamaño del leiomioma uterino.
Muy rara: Hiperplasia endometrial.
Trastornos gastrointestinales: Poco frecuentes: Náusea; flatulencia; do- lor abdominal.
Raras: Vómito; pancreatitis.
Trastornos del sistema nervioso: Poco frecuentes: Ansiedad; mareo; cefalea; (incluyendo migraña).
Raras: Exacerbación de epilep- sia.
Muy raras: Exacerbación de corea; apoplejía.
Trastornos del aparato musculoesquelético, tejido conec­tivo y hueso: Frecuentes: Artralgias; calambres en las piernas.
Alteraciones psiquiátricas: Frecuente Depresión.
Poco frecuentes: Cambios en la libido; al- teraciones del humor.
Rara: Irritabilidad.
Alteraciones vasculares: Raras: Tromboembolia venosa; embolia pulmonar.
Alteraciones generales y condiciones del sitio de administración: Poco frecuentes: Edema.
Alteraciones en piel y tejido celular subcutáneo: Poco frecuentes: Acné; alopecia; prurito.
Raras: Cloasma/melasma; hirsu- tismo; rash.
Muy raras: Eritema multiforme y eri- tema nodoso.
Alteraciones hepatobiliares: Raras: Alteraciones de vesícula biliar.
Muy rara: Ictericia colestática.
Infecciones e infestaciones: Frecuentes: Vaginitis
Poco frecuentes: Candidiasis vaginal.
Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos): Raras: Cáncer de mama; agrava- miento de enfermedad fibroquística de la mama.
Muy rara: Cáncer endometrial.
Alteraciones del sistema inmune: Raras: Reacción anafiláctica/ anafilactoide, incluyendo urticaria y angioedema.
Alteraciones del metabolismo y la nutrición: Raras: Intolerancia a la glucosa.
Muy raras: Exacerbación de la porfi- ria; hipocalcemia.
Alteraciones de los ojos: Poco frecuentes: Intolerancia a los lentes de contacto.
Muy rara: Alteraciones vasculares de la retina.
Alteraciones cardiacas: Muy rara: Infarto al miocardio.
Alteraciones respiratorias, torácicas y me­dias­ tinales: Rara: Exacerbación del asma.
Investigaciones: Frecuentes: Cambios en el peso (au- mento o disminución).
Muy rara: Hipertensión arterial.

Interacciones medicamentosas y de otro gÉnero

: Datos de un estudio de interacción entre fármacos, que involucró estrógenos conjugados equinos y acetato de medroxi­pro­ges­te­rona, indican que la disposición farmacocinética de ambos fármacos no se altera cuando los fármacos son coadministrados. No se han realizado otros estudios de interacción entre fármacos con estrógenos conjugados equinos.
Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que 17 ß-estradiol, uno de los componentes de los estrógenos conjugados equinos, se metaboliza parcialmente por el citocromo P-450 3A4 (CYP 3A4). Por lo tanto, inductores fuertes de CYP3A4 como fenobarbital, fenitoína, carbamacepina, rifampicina y dexametasona, pueden reducir las concentraciones plasmáticas de 17 ß-estradiol. Esto puede llevar a una disminución en el efecto y/o a cambios en el perfil de sangrado uterino. Los inhibidores del CYP3A4 como cimetidina, eritromicina y ketoconazol pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del 17 ß-estradiol y dar como resultado efectos colaterales. La administración concomitante de acetato de medroxipro­ges­terona y aminoglutetimida puede disminuir significativamente la biodisponibilidad de la primera.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labo

: Los estrógenos incrementan la globu­lina fijadora de tiroides (thyroid-binding globuli­ne, TBG), dando como resultado incremento de la hormona tiroidea total circulante; determinado por las mediciones del yodo unido a proteínas (protein-bound iodine, PBI), niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo, o niveles de T3 por radioinmunoensayo). La captación de resina de T3 está disminuida, reflejando TBG elevada. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no se alteran.
Otras proteínas fijadoras podrían estar elevadas en el suero, es decir, globulina fijadora de corticosteroides (corticosteroid binding globuline, CBG), globulina fijadora de hormonas sexuales (GCHS), dando como consecuencia elevación de corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones libres o biológicamente activas de las hormonas no cambian. Otras proteínas plasmáticas pueden estar aumentadas (sustrato de angiotensina/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina). La respuesta a la metirapona puede estar reducida.

Precauciones y relaciÓn con carcinogÉnesis

, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y EFECTOS SOBRE LA FERTILIDAD: La administración continua y a largo plazo de estró­genos equinos o sintéticos en algunas especies animales está asociada a un aumento en la frecuencia de cáncer de mama, cérvix uterino, vagina y hepático (véase Contraindicaciones).
En un estudio a dos años en el que ratas femeninas fueron expuestas a dosificaciones de acetato de medroxiprogesterona de hasta 5,000 µ g/kg/día en la dieta (50 veces más altas, de acuerdo a los valores ABC, que los niveles observados en mujeres que recibían 10 mg de acetato de medroxiprogesterona), se observó un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de tumores de islotes de células pancreáticos (adenomas y carcinomas). La incidencia de tumores pancreáticos aumentó a las dosis de 1,000 y 5,000 µ g/kg/día, pero no a la de 200 µ g/kg/día.
Se consideró que la actividad semejante del ace­tato de medroxiprogesterona a la del cortisol a esas dosis altas, determinó un aumento en los niveles plasmáticos de glucosa en las ratas, con el resultado de una estimulación reactiva sobre las células beta de los islotes pancreáticos para producir insulina. Se piensa que la estimulación repetida causaría el desarrollo de tumores pancreáticos en la rata. Es poco probable que lesiones similares puedan ser causadas en humanos dado que la dosis administrada es 50 veces más pequeña, de acuerdo a los valores de ABC, que la administrada a las ratas, y el sistema endocrino de la rata es más sensible a la estimu­lación hor­monal que el de la mujer. Cuando el acetato de medroxiprogesterona es combinado con estrógenos, el acetato de medroxiprogesterona se une a un número de receptores glucocorticoides más pequeño y, como resultado, no ejerce efecto sobre la glucosa plasmática. En el ser humano y a dosis terapéuticas, se observa una respuesta diabetó­gena leve al acetato de medroxiprogesterona. Aparte de esto, una revisión cuidadosa de la li­te­­-ra­tura no logró indicar que el acetato de me­dro­xi­progesterona induzca el desarrollo de tumores pancreáticos en el ser humano

Dosis y vÍa de administraciÓn

: El tratamiento con PREMELE*, está indicado en mujeres con útero. El objetivo es reducir el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio asociado a la terapia de remplazo de estrógenos.
En pacientes histerectomizadas es adecuada la administración exclusiva de estrógenos conjugados equinos, exclusivamente.
Con PREMELE*, la diferencia de administración es que el AMP es continua.

Premele

* consiste en 28 grageas que contienen estrógenos conjugados equinos 0.625 mg y medroxiprogesterona 2.5 mg.
La dosis inicial de PREMELE* está indicada para pacientes en quienes se desea obtener ciclos sin sangrado.
Otros factores adicionales que deben ser considerados al ajustar la dosificación de acetato de medroxiprogesterona incluyen la historia clínica de la paciente y su estado médico actual. Las pacientes deberán ser reevaluadas a intervalos regulares de 3 a 6 meses.

SobredosificaciÓn o ingestiÓn accidental

: SÍNTOMAS Y MANEJO (ANTÍDOTOS): No se han reportado efectos serios posteriores a la ingestión aguda de dosis elevadas de estrógenos y progestágenos en niños. La sobredosificación puede causar náusea y vómito, y en mujeres puede ocurrir sangrado por supresión. No existe un antídoto específico, de requerirse un tratamiento, éste deberá ser ­sintomático.

PresentaciÓn

: PREMELE* con 28 grageas con estrógenos conjugados equinos 0.625 mg y acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg cada una.

Recomendaciones para el almacenamiento

: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

Leyendas de protecciÓn

: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.